コンポーネント:
治療オプション:
Kovalenko Svetlana Olegovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:17.03.2022
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ソルヴェトラ。® 勃起不全の治療に使用されます。.
一般的な線量情報。
ほとんどの患者のソルベトラの推奨開始用量は10 mgで、性行為の約60分前に必要に応じて経口摂取します。. 有効性と副作用に基づいて、用量を最大推奨用量20 mgまで増やすか、5 mgまで減らすことができます。. 最大推奨投与頻度は1日1回です。. 治療への反応には性的刺激が必要です。.
食品と一緒に使用。
ソルベトラは、食事の有無にかかわらず服用できます。.
特定の集団で使用します。
老年医学。
65歳以上の患者では、5 mgのソルベトラの開始用量を検討する必要があります。.
肝障害。
中等度の肝機能障害(Child-Pugh B)の患者の場合、5 mgのソルベトラの開始用量が推奨されます。. 中等度の肝機能障害のある患者の最大用量は10 mgを超えてはなりません。.
重度の肝機能障害(Child-Pugh C)の患者にはSolvetraを使用しないでください。.
腎障害。
腎透析中の患者にはソルベトラを使用しないでください。.
併用薬。
硝酸塩。
硝酸塩および一酸化窒素ドナーとの併用は禁 ⁇ です。.
リオシグアトなどのグアニル酸シクラーゼ(GC)刺激装置:併用は禁 ⁇ です。.
CYP3A4阻害剤。
ソルベトラの投与量は、ケトコナゾール、イトラコナゾール、リトナビル、インディナビル、サキナビル、アタザナビル、クラリスロマイシンなどの強力なCYP3A4阻害剤を投与されている患者、およびエリスロマイシンなどの中程度のCYP3A4阻害剤を投与されている他の患者の調整が必要になる場合があります。. リトナビルの場合、72時間で2.5 mgのソルベトラの単回投与量を超えてはなりません。. インディナビル、サキナビル、アタザナビル、ケトコナゾール400 mg毎日、イトラコナゾール400 mg毎日、およびクラリスロマイシンの場合、24時間で2.5 mgのソルベトラの単回投与を超えてはなりません。. ケトコナゾール200 mgを毎日、イトラコナゾール200 mgを毎日、エリスロマイシンの場合、24時間で5 mgのソルベトラの単回投与を超えてはなりません。.
アルファブロッカー。
アルファ遮断薬療法で安定している患者では、ホスホジエステラーゼ5型(PDE5)阻害剤を最低推奨開始用量で開始する必要があります。. 併用治療は、患者がアルファブロッカー療法で安定している場合にのみ開始する必要があります。. アルファ遮断薬の用量の段階的な増加は、バルデナフィルを含むホスホジエステラーゼ(PDE5)阻害剤を服用している患者の血圧のさらなる低下に関連している可能性があります。. アルファ遮断薬療法が安定している患者では、ソルベトラを5 mgの用量で開始する必要があります(特定のCYP3A4阻害剤と併用する場合は2.5 mg)。.
Solvetraがアルファ遮断薬療法と同時に処方される場合は、投与間隔を考慮する必要があります。.
硝酸塩。
硝酸塩(定期的および/または断続的に)と一酸化窒素ドナーによるソルベトラの投与は禁 ⁇ です。. 一酸化窒素/環状グアノシン一リン酸経路に対するPDE5阻害の影響と一致して、ソルベトラを含むPDE5阻害剤は、硝酸塩の降圧効果を増強する可能性があります。. 硝酸塩または一酸化窒素ドナーの安全な投与のためのソルベトラの投与後の適切な時間間隔は決定されていません。.
グアニル酸シクラーゼ(GC)刺激装置。
リオシグアトなどのGC刺激装置を使用している患者には、Solvetraを使用しないでください。. Solvetraを含むPDE5阻害剤は、GC刺激装置の降圧効果を増強する可能性があります。.
WARNINGS
Included as part of the "PRECAUTIONS" Section
PRECAUTIONS
The evaluation of erectile dysfunction should include a medical assessment, a determination of potential underlying causes and the identification of appropriate treatment.
Before prescribing Solvetra, it is important to note the following:
Cardiovascular Effects
General
Physicians should consider the cardiovascular status of their patients, since there is a degree of cardiac risk associated with sexual activity. Therefore, treatment for erectile dysfunction, including Solvetra, should not be used in men for whom sexual activity is not recommended because of their underlying cardiovascular status.
There are no controlled clinical data on the safety or efficacy of vardenafil in the following patients; and therefore its use is not recommended until further information is available: unstable angina; hypotension (resting systolic blood pressure of <90 mmHg); uncontrolled hypertension (>170/110 mmHg); recent history of stroke, life-threatening arrhythmia, or myocardial infarction (within the last 6 months); severe cardiac failure.
Left Ventricular Outflow Obstruction
Patients with left ventricular outflow obstruction, (for example, aortic stenosis and idiopathic hypertrophic subaortic stenosis) can be sensitive to the action of vasodilators including PDE5 inhibitors.
Blood Pressure Effects
Solvetra has systemic vasodilatory properties that resulted in transient decreases in supine blood pressure in healthy volunteers (mean maximum decrease of 7 mmHg systolic and 8 mmHg diastolic). While this normally would be expected to be of little consequence in most patients, prior to prescribing Solvetra, physicians should carefully consider whether their patients with underlying cardiovascular disease could be affected adversely by such vasodilatory effects.
Potential For Drug Interactions With Potent Or Moderate CYP3A4 Inhibitors
Concomitant administration with potent CYP3A4 inhibitors (such as ritonavir, indinavir, ketoconazole) or moderate CYP3A4 inhibitors (such as erythromycin) increases plasma concentrations of vardenafil. Dosage adjustment is necessary when Solvetra is administered with certain CYP3A4 inhibitors.
Long-term safety information is not available on the concomitant administration of vardenafil with HIV protease inhibitors.
Risk Of Priapism
There have been rare reports of prolonged erections greater than 4 hours and priapism (painful erections greater than 6 hours in duration) for this class of compounds, including vardenafil. In the event that an erection persists longer than 4 hours, the patient should seek immediate medical assistance. If priapism is not treated immediately, penile tissue damage and permanent loss of potency may result.
Solvetra should be used with caution by patients with anatomical deformation of the penis (such as angulation, cavernosal fibrosis, or Peyronie’s disease) or by patients who have conditions that may predispose them to priapism (such as sickle cell anemia, multiple myeloma, or leukemia).
Effects On The Eye
Physicians should advise patients to stop use of all phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors, including Solvetra, and seek medical attention in the event of sudden loss of vision in one or both eyes. Such an event may be a sign of nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION), a rare condition and a cause of decreased vision, including permanent loss of vision, that has been reported rarely postmarketing in temporal association with the use of all PDE5 inhibitors. Based on published literature, the annual incidence of NAION is 2.5–11.8 cases per 100,000 in males aged ≥50.
An observational case-crossover study evaluated the risk of NAION when PDE5 inhibitor use, as a class, occurred immediately before NAION onset (within 5 half-lives), compared to PDE5 inhibitor use in a prior time period. The results suggest an approximate 2-fold increase in the risk of NAION, with a risk estimate of 2.15 (95% CI 1.06, 4.34). A similar study reported a consistent result, with a risk estimate of 2.27 (95% CI 0.99, 5.20). Other risk factors for NAION, such as the presence of “crowded” optic disc, may have contributed to the occurrence of NAION in these studies.
Neither the rare postmarketing reports, nor the association of PDE5 inhibitor use and NAION in the observational studies, substantiate a causal relationship between PDE5 inhibitor use and NAION.
Physicians should consider whether their patients with underlying NAION risk factors could be adversely affected by use of PDE5 inhibitors. Individuals who have already experienced NAION are at increased risk of NAION recurrence. Therefore, PDE5 inhibitors, including Solvetra, should be used with caution in these patients and only when the anticipated benefits outweigh the risks. Individuals with “crowded” optic disc are also considered at greater risk for NAION compared to the general population, however, evidence is insufficient to support screening of prospective users of PDE5 inhibitors, including Solvetra, for this uncommon condition.
Solvetra has not been evaluated in patients with known hereditary degenerative retinal disorders, including retinitis pigmentosa, therefore its use is not recommended until further information is available in those patients.
Sudden Hearing Loss
Physicians should advise patients to stop taking all PDE5 inhibitors, including Solvetra, and seek prompt medical attention in the event of sudden decrease or loss of hearing. These events, which may be accompanied by tinnitus and dizziness, have been reported in temporal association to the intake of PDE5 inhibitors, including vardenafil. It is not possible to determine whether these events are related directly to the use of PDE5 inhibitors or to other factors.
Alpha-Blockers
Caution is advised when PDE5 inhibitors are co-administered with alpha-blockers. PDE5 inhibitors, including Solvetra, and alpha-adrenergic blocking agents are both vasodilators with blood-pressure lowering effects. When vasodilators are used in combination, an additive effect on blood pressure may be anticipated. In some patients, concomitant use of these two drug classes can lower blood pressure significantly leading to symptomatic hypotension (for example, fainting). Consideration should be given to the following:
- Patients should be stable on alpha-blocker therapy prior to initiating a PDE5 inhibitor. Patients who demonstrate hemodynamic instability on alpha-blocker therapy alone are at increased risk of symptomatic hypotension with concomitant use of PDE5 inhibitors.
- In those patients who are stable on alpha-blocker therapy, PDE5 inhibitors should be initiated at the lowest recommended starting dose.
- In those patients already taking an optimized dose of PDE5 inhibitor, alpha-blocker therapy should be initiated at the lowest dose. Stepwise increase in alpha-blocker dose may be associated with further lowering of blood pressure in patients taking a PDE5 inhibitor.
- Safety of combined use of PDE5 inhibitors and alpha-blockers may be affected by other variables, including intravascular volume depletion and other anti-hypertensive drugs.
Congenital Or Acquired QT Prolongation
In a study of the effect of Solvetra on QT interval in 59 healthy males , therapeutic (10 mg) and supratherapeutic (80 mg) doses of vardenafil and the active control moxifloxacin (400 mg) produced similar increases in QTc interval. A postmarketing study evaluating the effect of combining Solvetra with another drug of comparable QT effect showed an additive QT effect when compared with either drug alone. These observations should be considered in clinical decisions when prescribing Solvetra to patients with known history of QT prolongation or patients who are taking medications known to prolong the QT interval.
Patients taking Class 1A (for example. quinidine, procainamide) or Class III (for example, amiodarone, sotalol) antiarrhythmic medications or those with congenital QT prolongation, should avoid using Solvetra.
Hepatic Impairment
Dosage adjustment is necessary in patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B). Do not use Solvetra in patients with severe (Child-Pugh C) hepatic impairment.
Renal Impairment
Do not use Solvetra in patients on renal dialysis, as vardenafil has not been evaluated in this population.
Combination With Other Erectile Dysfunction Therapies
The safety and efficacy of Solvetra used in combination with other treatments for erectile dysfunction have not been studied. Therefore, the use of such combinations is not recommended.
Effects On Bleeding
In humans, vardenafil alone in doses up to 20 mg does not prolong the bleeding time. There is no clinical evidence of any additive prolongation of the bleeding time when vardenafil is administered with aspirin. Solvetra has not been administered to patients with bleeding disorders or significant active peptic ulceration. Therefore Solvetra should be administered to these patients after careful benefit-risk assessment.
Sexually Transmitted Disease
The use of Solvetra offers no protection against sexually transmitted diseases. Counseling of patients about protective measures necessary to guard against sexually transmitted diseases, including the Human Immunodeficiency Virus (HIV), should be considered.
Patient Counseling Information
“See FDA-approved patient labeling (PATIENT INFORMATION)”
Nitrates
Inform patients that Solvetra is contraindicated with regular and/or intermittent use of organic nitrates. Patients should be counseled that concomitant use of Solvetra with nitrates could cause blood pressure to suddenly drop to an unsafe level, resulting in dizziness, syncope, or even heart attack or stroke.
Guanylate Cyclase (GC) Stimulators
Inform patients that Solvetra is contraindicated in patients who use guanylate cyclase stimulators, such as riociguat.
Cardiovascular
Discuss with patients the potential cardiac risk of sexual activity for patients with preexisting cardiovascular risk factors.
Concomitant Use With Drugs Which Lower Blood Pressure
Inform patients that in some patients concomitant use of PDE5 inhibitors, including Solvetra, with alpha-blockers can lower blood pressure significantly leading to symptomatic hypotension (for example, fainting).
Patients prescribed Solvetra who are taking alpha-blockers should be started on the lowest recommended starting dose of Solvetra. Patients should be advised of the possible occurrence of symptoms related to postural hypotension and appropriate countermeasures. Patients should be advised to contact the prescribing physician if other anti-hypertensive drugs or new medications that may interact with Solvetra are prescribed by another healthcare provider.
Recommended Administration
Discuss with patients the appropriate use of Solvetra and its anticipated benefits. It should be explained that sexual stimulation is required for an erection to occur after taking Solvetra. Solvetra should be taken approximately 60 minutes before sexual activity. Patients should be counseled regarding the dosing of Solvetra especially regarding the maximum daily dose. Patients should be advised to contact their healthcare provider for dose modification if they are not satisfied with the quality of their sexual performance with Solvetra or in the case of an unwanted effect.
Priapism
Inform patients that there have been rare reports of prolonged erections greater than 4 hours and priapism (painful erections greater than 6 hours in duration) for Solvetra and this class of compounds. In the event that an erection persists longer than 4 hours, the patient should seek immediate medical assistance. If priapism is not treated immediately, penile tissue damage and permanent loss of potency may result.
Drug Interactions
Advise patients to contact the prescribing physician if new medications that may interact with Solvetra are prescribed by another healthcare provider.
Sudden Loss Of Vision
Inform patients to stop use of all PDE5 inhibitors, including Solvetra, and seek medical attention in the event of sudden loss of vision in one or both eyes. Such an event may be a sign of non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION), a cause of decreased vision, including permanent loss of vision, that has been reported rarely post-marketing in temporal association with the use of all PDE5 inhibitors. Physicians should also discuss with patients the increased risk of NAION in individuals who have already experienced NAION in one eye. Physicians should also discuss with patients the increased risk of NAION among the general population in patients with a “crowded” optic disc, although evidence is insufficient to support screening of prospective users of PDE5 inhibitor, including Solvetra, for this uncommon condition.
Sudden Hearing Loss
Advise patients to stop taking PDE5 inhibitors, including Solvetra, and seek prompt medical attention in the event of sudden decrease or loss of hearing. These events, which may be accompanied by tinnitus and dizziness, have been reported in temporal association to the intake of PDE5 inhibitors, including Solvetra. It is not possible to determine whether these events are related directly to the use of PDE5 inhibitors or to other factors.
Sexually Transmitted Disease
Inform patients that Solvetra offers no protection against sexually transmitted diseases. Counsel patients that protective measures necessary to guard against sexually transmitted diseases, including the Human Immunodeficiency Virus (HIV), should be considered.
Dose Adjustment
Inform patients that the recommended starting dose of Solvetra is 10 mg. The dose may be increased to a maximum recommended dose of 20 mg or decreased to 5 mg based on efficacy and tolerability. The maximum recommended dosing frequency is one tablet per day.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Carcinogenesis
Vardenafil was not carcinogenic in rats and mice when administered daily for 24 months. In these studies systemic drug exposures (AUCs) for unbound (free) vardenafil and its major metabolite were approximately 400-and 170-fold for male and female rats, respectively, and 21-and 37-fold for male and female mice, respectively, the exposures observed in human males given the Maximum Recommended Human Dose (MRHD) of 20 mg.
Mutagenesis
Vardenafil was not mutagenic as assessed in either the in vitro bacterial Ames assay or the forward mutation assay in Chinese hamster V79 cells. Vardenafil was not clastogenic as assessed in either the in vitro chromosomal aberration test or the in vivo mouse micronucleus test.
Impairment Of Fertility
Vardenafil did not impair fertility in male and female rats administered doses up to 100 mg/kg/day for 28 days prior to mating in male, and for 14 days prior to mating and through day 7 of gestation in females. In a corresponding 1-month rat toxicity study, this dose produced an AUC value for unbound vardenafil 200 fold greater than AUC in humans at the MRHD of 20 mg.
Use In Specific Populations
Pregnancy
Pregnancy Category B Solvetra is not indicated for use in women. There are no studies of Solvetra use in pregnant women.
No evidence of specific potential for teratogenicity, embryotoxicity or fetotoxicity was observed in rats and rabbits that received vardenafil at up to 18 mg/kg/day during organogenesis. This dose is approximately 100 fold (rat) and 29 fold (rabbit) greater than the AUC values for unbound vardenafil and its major metabolite in humans given the maximum recommended human dose (MRHD) of 20 mg.
In the rat pre-and postnatal development study, the NOAEL (no observed adverse effect level) for maternal toxicity was 8 mg/kg/day. Retarded physical development of pups in the absence of maternal effects was observed following maternal exposure to 1 and 8 mg/kg possibly due to vasodilatation and/or secretion of the drug into milk. The number of living pups born to rats exposed pre-and postnatally was reduced at 60 mg/kg/day. Based on the results of the pre-and postnatal study, the developmental NOAEL is less than 1 mg/kg/day. Based on plasma exposures in the rat developmental toxicity study, 1 mg/kg/day in the pregnant rat is estimated to produce total AUC values for unbound vardenafil and its major metabolite comparable to the human AUC at the MRHD of 20 mg.
Nursing Mothers
Solvetra is not indicated for use in women. It is not known if vardenafil is excreted in human breast milk.
Vardenafil was secreted into the milk of lactating rats at concentrations approximately 10-fold greater than found in the plasma. Following a single oral dose of 3 mg/kg, 3.3% of the administered dose was excreted into the milk within 24 hours.
Pediatric Use
Solvetra is not indicated for use in pediatric patients. Safety and efficacy have not been established in this population.
Geriatric Use
Elderly males 65 years of age and older have higher vardenafil plasma concentrations than younger males (18 – 45 years), mean Cmax and AUC were 34% and 52% higher, respectively. Phase 3 clinical trials included more than 834 elderly patients, and no differences in safety or effectiveness of Solvetra 5, 10, or 20 mg were noted when these elderly patients were compared to younger patients. However, due to increased vardenafil concentrations in the elderly, a starting dose of 5 mg Solvetra should be considered in patients ≥65 years of age.
Hepatic Impairment
Dosage adjustment is necessary in patients with moderate hepatic impairment.
Do not use Solvetra in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C). Vardenafil has not been evaluated in this patient population.
A starting dose of 5 mg is recommended in patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B) and the maximum dose should not exceed 10 mg. In volunteers with moderate hepatic impairment, the Cmax and AUC following a 10 mg vardenafil dose were increased by 130% and 160%, respectively, compared to healthy control subjects.
In volunteers with mild hepatic impairment (Child-Pugh A), the Cmax and AUC following a 10 mg vardenafil dose were increased by 22% and 17%, respectively, compared to healthy control subjects. No dosage adjustment is necessary in patients with mild hepatic impairment.
Renal Impairment
Do not use Solvetra in patients on renal dialysis as vardenafil has not been evaluated in such patients.
No dosage adjustment is necessary in patients with creatinine clearance (CLcr) of 30–80 mL/min. In male volunteers with CLcr = 50-80 ml/min, the pharmacokinetics of vardenafil were similar to those observed in a control group with CLcr >80 mL/min. In male volunteers with CLcr = 30-50 mL/min or CLcr<30 mL/min, the AUC of vardenafil was 20.30% higher compared to that observed in a control group with CLcr>80 mL/min.
Solvetra(バルデナフィル)の使用に伴う以下の深刻な副作用については、ラベルの他の場所で説明します。
- 心血管への影響。
- 持続勃起症。
- 目への影響。
- 突然の難聴。
- QT延長。
臨床研究の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.
Solvetraは、世界中の対照および非対照臨床試験中に4430人以上の男性(平均56歳、18〜89歳、81%白人、6%黒人、2%アジア人、2%ヒスパニック系および9%その他)に投与されました。. 2200人以上の患者が6か月以上治療され、880人の患者が少なくとも1年間治療されました。.
プラセボ対照臨床試験では、有害事象による中止率は、プラセボの1.1%と比較して、ソルベトラの3.4%でした。.
Solvetraがプラセボ対照臨床試験で推奨されたとおりに服用された場合、以下の副作用が報告されました(表1を参照)。.
表1:Solvetraで治療された患者の2%以上が報告した副作用と固定および柔軟なプラセボよりも薬物でより頻繁。a 5 mg、10 mg、または20 mgのバルデナフィルの無作為化対照試験。
副作用。 | 反応を報告している患者の割合。 | |
プラセボ。 N = 1199。 | ソルヴェトラ。 N = 2203。 | |
頭痛。 | 4% | 15%。 |
フラッシング。 | 1% | 11%。 |
鼻炎。 | 3% | 9% |
消化不良。 | 1% | 4% |
偶発的な傷害。b | 2% | 3% |
副鼻腔炎。 | 1% | 3% |
インフルエンザ症候群。 | 2% | 3% |
めまい。 | 1% | 2% |
クレアチンキナーゼの増加。 | 1% | 2% |
吐き気。 | 1% | 2% |
a) 柔軟な用量研究により、すべての患者がソルベトラ10 mgで開始され、副作用と有効性に基づいて、用量を5 mgに減らすか、用量を20 mgに増やすことができました。. b) 上記の表に記載されているすべてのイベントは、偶発的な傷害を除いて、薬物副作用であると見なされました。. |
腰痛は、ソルベトラで治療された患者の2.0%とプラセボを投与された患者の1.7%で報告されました。
プラセボ対照試験では、5 mg、10 mg、および20 mgの用量のソルベトラに対するいくつかの副作用(頭痛、紅潮、消化不良、吐き気、および鼻炎)の発生率に用量効果が示唆されました。.
すべてのバルデナフィル研究。
Solvetraフィルムコーティング錠とバルデナフィル経口崩壊錠は、17,000人以上の男性(平均年齢54.5、範囲18.89歳、70%白人、5%黒人、13%アジア人、4%ヒスパニック系、8%その他)に、世界中の対照臨床試験。. 6か月以上治療された患者の数は3357人で、1350人の患者が少なくとも1年間治療されました。.
Solvetraフィルムコーティング錠とバルデナフィル経口崩壊錠のプラセボ対照臨床試験では、有害事象による中止率は、バルデナフィルの0.8%と比較して1.9%でした。.
次のセクションでは、Solvetraフィルムコーティング錠とバルデナフィル経口崩壊錠の臨床開発中に報告された、それほど頻繁ではない追加の副作用(<2%)を特定します。. このリストから除外されているのは、まれで軽微な副作用、薬物療法がない場合に一般的に観察される可能性のあるイベント、および薬物に合理的に関連しないイベントです。
体全体:。 アレルギー性浮腫と血管性浮腫、気分が悪い、アレルギー反応、胸痛。
聴覚:。 耳鳴り、めまい。
心血管:。 動 ⁇ 、頻脈、狭心症、心筋 ⁇ 塞、心室頻脈性不整脈、低血圧。
消化器:。 吐き気、胃腸および腹痛、口渇、下 ⁇ 、胃食道逆流症、胃炎、 ⁇ 吐、トランスアミナーゼの増加。
筋骨格:。 クレアチンホスホキナーゼ(CPK)の増加、筋肉の緊張とけいれんの増加、筋肉痛。
神経質:。 感覚異常および感覚異常、傾眠、睡眠障害、失神、健忘症、発作。
呼吸器:。 呼吸困難、副鼻腔のうっ血。
皮膚と付属物:。 紅斑、発疹。
眼科:。 視覚障害、眼の充血、視覚的な色の歪み、目の痛みと目の不快感、恐怖症、眼圧の上昇、結膜炎。
⁇ 尿生殖器:。 勃起の増加、持続勃起症。
市販後の経験。
Solvetraの承認後の使用中に、以下の副作用が確認されました。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.
眼科。
永久的な視力喪失を含む視力低下の原因である非動脈炎性前部虚血性視神経症(NAION)は、バルデナフィルを含むPDE5阻害剤の使用と時間的に関連して市販後することはめったにありません。. これらの患者のすべてではありませんが、NAIONの発症の根本的な解剖学的または血管の危険因子がありました。これには、必ずしも限定されません:低いカップ対ディスク比(「混雑したディスク」)、50歳以上、糖尿病、高血圧、冠動脈疾患、高脂血症および喫煙。.
視野欠損、網膜静脈閉塞、視力の低下などの視力喪失(一時的または永続的)を含む視覚障害も、市販後の経験ではほとんど報告されていません。. これらのイベントがバルデナフィルの使用に直接関連しているかどうかを判断することはできません。.
神経学。
発作、発作の再発、一過性の世界健忘症は、バルデナフィルとの時間的関連で市販後報告されています。.
耳鼻 ⁇ 喉科。
突然の聴力低下または喪失の症例は、バルデナフィルを含むPDE5阻害剤の使用と時間的に関連して市販後に報告されています。. 場合によっては、病的有害事象にも関与した可能性のある病状やその他の要因が報告されました。. 多くの場合、医療フォローアップ情報は限られていました。. これらの報告されたイベントがバルデナフィルの使用、難聴の患者の根本的な危険因子、これらの要因の組み合わせ、または他の要因に直接関連しているかどうかを判断することはできません。.
ヒトデータが利用可能なソルベトラの最大用量は、健康な男性ボランティアに120 mg単回投与されます。. これらの被験者の大多数は、可逆的な腰痛/筋肉痛および/または「異常な視力を経験しました。."80 mgまでのバルデナフィルまでの単回投与と4週間にわたって1日1回投与される40 mgまでのバルデナフィルの複数回投与は、深刻な副作用を引き起こすことなく許容されました。.
40 mgのバルデナフィルを1日2回投与すると、激しい腰痛の症例が観察されました。. 筋肉または神経毒性は確認されなかった。.
過剰摂取の場合、必要に応じて標準的な支援策を講じる必要があります。. バルデナフィルは血漿タンパク質に強く結合しており、尿中に有意に排出されないため、腎透析はクリアランスを加速するとは予想されていません。.
血圧への影響。
勃起不全患者の臨床薬理学研究。, バルデナフィル20 mgの単回投与により、仰 ⁇ 位血圧が平均最大で7 mmHg収縮期および8 mmHg拡張期が減少しました。 (プラセボと比較。) 毎分4ビートの心拍数の平均最大増加を伴います。. 血圧の最大低下は、投与後1〜4時間で発生しました。. 31日間の複数回投与後、31日目と1日目と同様の血圧反応が観察されました。. バルデナフィルは、降圧剤の血圧低下効果を増す可能性があります。.
Solvetraが硝酸塩と組み合わせた場合、血圧と心拍数への影響。
NTG投与前のさまざまな時間にSolvetra 20 mgを前処理した後、18人の健康な被験者で0.4 mgのニトログリセリン(NTG)に対する血圧と心拍数の反応を舌下で評価した研究が行われました。. Solvetra 20 mgは、NTG投与に関連して、時間に関連した血圧の低下と心拍数の増加を引き起こしました。. 血圧の影響は、NTGの1時間または4時間前にSolvetra 20 mgを投与したときに観察され、20 mgを投与したときに心拍数の影響が観察されました1。, 4。, またはNTGの8時間前。 NTGの24時間前にSolvetra 20 mgを投与した場合、追加の血圧と心拍数の変化は検出されませんでした。 (図1を参照してください。.)。
図1:0.4 mg NTGを舌下投与する前に24、8、4、および1時間でバルデナフィル20 mgを前投与した場合の平均最大血圧および心拍数効果のプラセボ減算点推定値(90%CI)。
硝酸塩療法を必要とする患者の病状は低血圧の可能性を高めると予想されるため、硝酸塩療法または一酸化窒素ドナーでの患者によるバルデナフィルの使用は禁 ⁇ です。.
安定したアルファブロッカー治療中の患者の血圧効果。
アルフゾシン、タムスロシンまたはテラゾシンからなる安定用量のアルファブロッカー治療で、良性前立腺肥大(BPH)の患者を対象に3つの臨床薬理学研究が行われました。.
研究1。
この研究は、BPH患者に2つの別々のコホートで慢性アルファ遮断薬療法を投与した場合、プラセボと比較して5 mgのバルデナフィルの効果を評価するために設計されました:タムスロシン0.4 mg毎日(コホート1、n = 21)とテラゾシン5または10 mg毎日(コホート2、n = 21)。. 設計は、4つの治療法を含む無作為化二重盲検クロスオーバー研究でした:バルデナフィル5 mgまたはプラセボをアルファブロッカーと同時に投与し、バルデナフィル5 mgまたはプラセボをアルファブロッカーの6時間後に投与しました。. 血圧と脈拍は、バルデナフィル投与後6時間間隔で評価されました。. 血圧(BP)の結果。 表2を参照してください。 5 mgのバルデナフィルと10 mgのテラゾシンによる同時治療後の1人の患者は、投与後1時間で80/60 mmHgの立血圧が発生し、その後6時間続く軽度のめまいと中程度の立ちくらみを伴う症候性低血圧を示しました。. バルデナフィルとプラセボでは、テラゾシンの同時投与後に、それぞれ5人と2人の患者が立腺収縮期血圧(SBP)が30 mmHg以上低下しました。. バルデナフィル5 mgとテラゾシンを6時間間隔で投与した場合、低血圧は観察されませんでした。. バルデナフィル5 mgとタムスロシンの同時投与後、2人の患者のSBPは85 mmHg未満でした。. 同時にバルデナフィルを投与されたタムスロシンの2人の患者と同時プラセボ治療を受けた1人の患者で、30 mmHgを超える立っているSBPの減少が観察されました。. タムスロシンとバルデナフィル5 mgを6時間離した場合、2人の患者のSBPは85 mmHg未満で、1人の患者のSBPは30 mmHg以上減少しました。. 研究中に報告された低血圧に関連する重 ⁇ な有害事象はありませんでした。. 失神の症例はありませんでした。.
表2:安定したアルファ遮断薬療法を受けているBPH患者のバルデナフィル5 mg後の収縮期血圧(mmHg)のベースラインからの平均(95%C.I.)最大変化(研究1)。
アルファブロッカー。 | バルデナフィル5 mgとアルファブロッカー、プラセボ減算の同時投与。 | バルデナフィル5 mgとアルファブロッカーの投与量を6時間で分離し、プラセボを減算。 | |
テラゾシン。 | スタンディングSBP。 | -3(-6.7、0.1)。 | -4(-7.4、-0.5)。 |
毎日5または10 mg。 | 仰 ⁇ 位SBP。 | -4(-6.7、-0.5)。 | -4(-7.1、-0.7)。 |
タムスロシン。 | スタンディングSBP。 | -6(-9.9、-2.1)。 | -4(-8.3、-0.5)。 |
毎日0.4 mg。 | 仰 ⁇ 位SBP。 | -4(-7、-0.8)。 | -5(-7.9、-1.7)。 |
バルデナフィル5 mgまたはプラセボの同時投与後、またはバルデナフィル5 mgまたはプラセボの6時間間隔での投与後の、タムスロシン0.4 mgの安定した用量に対する正常血圧の男性の血圧効果(SBPの持続)を図2に示します。. バルデナフィル5 mgまたはプラセボの同時投与後、またはバルデナフィル5 mgまたはプラセボの6時間間隔での投与後の安定用量テラゾシン(5または10 mg)の正常血圧男性の血圧効果(SBPの立位)を図3に示します。.
図2:標準血圧のBPH患者における安定した用量のタムスロシン0.4 mgを使用したバルデナフィル5 mgまたはプラセボの同時または6時間の分離投与後の6時間間隔での立腺血圧(mmHg)のベースラインからの平均変化(研究1)。
図3:正常血圧性BPH患者におけるバルデナフィル5 mgまたはプラセボと安定用量テラゾシン(5または10 mg)の同時または6時間の分離投与後の6時間間隔での立腺血圧(mmHg)のベースラインからの平均変化(研究1 )。
研究2。
この研究は、タムスロシン0.4 mgまたは0.4 mgの安定した治療でBPH患者の単一のコホート(n = 23)に投与した場合、プラセボと比較して10 mgバルデナフィル(ステージ1)および20 mgバルデナフィル(ステージ2)の効果を評価するために設計されました少なくとも4週間毎日0.8 mg。. 設計は、無作為化二重盲検2期クロスオーバー研究でした。. バルデナフィルまたはプラセボはタムスロシンと同時に投与されました。. 血圧と脈拍は、バルデナフィル投与後6時間間隔で評価されました。. BPの結果について。 表3を参照してください。 1人の患者は、バルデナフィル10 mgに続いて、立っているSBPのベースラインから> 30 mmHgの減少を経験しました。. 外れ値の血圧値の他の例はありませんでした(SBP <85 mmHgのスタンディング、またはSBPが30 mmHgを超えるベースラインからの減少)。. 3人の患者がバルデナフィル20 mgに続いてめまいを報告しました。. 失神の症例はありませんでした。.
表3:タムスロシン0.4または0.8 mgを毎日投与した安定したアルファブロッカー療法を受けているBPH患者のバルデナフィル10および20 mgに続く収縮期血圧(mmHg)のベースラインからの平均(95%C.I.)の最大変化(研究2)。
バルデナフィル10 mgプラセボ減算。 | バルデナフィル20 mgプラセボ減算。 | |
スタンディングSBP。 | -4(-6.8、-0.3)。 | -4(-6.8、-1.4)。 |
仰 ⁇ 位SBP。 | -5(-8.2、-0.8)。 | -4(-6.3、-1.8)。 |
バルデナフィル10 mg、バルデナフィル20 mg、またはプラセボの同時投与後のタムスロシン0.4 mgの安定した用量に対する正常血圧の男性の血圧効果(スタンディングSBP)を図4に示します。.
図4:バルデナフィル10 mg(ステージ1)、バルデナフィル20 mg(ステージ2)、または安定した用量のタムスロシン0.4 mgのプラセボの同時投与後の6時間間隔での立腺血圧(mmHg)のベースラインからの平均変化正常血圧のBPH患者(研究2)。
研究3。
この研究は、アルフゾシンによる安定した治療でBPH患者の単一コホート(n = 24)に投与した場合、プラセボと比較して5 mgバルデナフィル(ステージ1)および10 mgバルデナフィル(ステージ2)の単回投与の影響を評価するために設計されました少なくとも4週間毎日10 mg。. 設計は、無作為化二重盲検3期クロスオーバー研究でした。. バルデナフィルまたはプラセボは、アルフゾシンの投与の4時間後に投与されました。. 血圧と脈拍は、バルデナフィルまたはプラセボの投与後、10時間間隔で評価されました。. BPの結果については、表4を参照してください。.
表4:バルデナフィル5およびBPH患者の10 mgに続く収縮期血圧(mmHg)のベースラインからの平均(95%C.I.)最大変化、アルフゾシン10 mgを毎日使用している安定したアルファブロッカー療法(研究3)。
バルデナフィル5 mgプラセボ減算。 | バルデナフィル10 mgプラセボ減算。 | |
スタンディングSBP。 | -2(-5.8、1.2)。 | -5(-8.8、-1.6)。 |
仰 ⁇ 位SBP。 | -1(-4.1、2.1)。 | -6(-9.4、-2.8)。 |
1人の患者は、バルデナフィル5 mgフィルムコーティング錠とバルデナフィル10 mgフィルムコーティング錠の投与後、立腺収縮期血圧> 30 mm Hgのベースラインからの減少を経験しました。. この研究では、収縮期血圧<85 mm Hgの立位例は観察されませんでした。. 4人の患者、1人はプラセボを投与、2人はバルデナフィル5 mgフィルムコーティング錠を投与、1人はバルデナフィル10 mgフィルムコーティング錠を投与し、めまいが報告されました。. バルデナフィル5 mg、バルデナフィル10 mg、またはプラセボを4時間離した投与後のアルフゾシン10 mgの安定した用量に対する正常血圧の男性の血圧効果(SBPの持続)を図5に示します。.
図5:バルデナフィル5 mg(ステージ1)、バルデナフィル10 mg(ステージ2)、または安定した用量のプラセボを4時間分離投与した後、6時間間隔で立っている収縮期血圧(mmHg)のベースラインからの平均変化。
アルファブロッカーによる強制滴定後の正常血圧の男性における血圧の影響。
健康な正常血圧ボランティア(年齢範囲、45〜74歳)を対象とした2つの無作為化二重盲検プラセボ対照臨床薬理学研究が、アルファ遮断薬テラゾシンを14日間毎日10 mgに強制的に滴定した後(n = 29)、およびタムスロシン0.4 mgを毎日5日間開始した後(n = 24)。. どちらの研究でも、低血圧に関連する重 ⁇ な有害事象はありませんでした。. 低血圧の症状は、テラゾシンを投与された2人の被験者とタムスロシンを投与された4人の被験者の離脱の原因でした。. 外側の血圧値のインスタンス(立っているSBP <85 mmHgおよび/または立っているSBP> 30 mmHgのベースラインからの減少として定義)は、タムスロシンを投与された9/24被験者とテラゾシンを投与された19/29被験者で観察されました。. 同時にTmaxを達成するためにバルデナフィルとテラゾシンが投与されたSBPが85 mmHg未満の立位被験者の発生率は、研究部門の早期終了につながりました。. これらの被験者のほとんど(7/8)では、SBP <85 mmHgが立っている例は症状と関連していませんでした。. テラゾシンで治療された被験者の間では、バルデナフィルとテラゾシンが同時Tmaxを達成するように投与された場合、投与を6時間別々にTmaxに投与した場合よりも、外れ値がより頻繁に観察されました。. テラゾシンとバルデナフィルの併用投与で3例のめまいが観察されました。. 7人の被験者は、主にタムスロシンの同時Tmax投与で発症するめまいを経験しました。. 失神の症例はありませんでした。.
表5:毎日のアルファブロッカー療法を受けている健康なボランティアのバルデナフィル10および20 mgに続く収縮期血圧(mmHg)のベースラインの平均(95%C.I.)最大変化。
アルファブロッカー。 | バルデナフィルとアルファブロッカーの投与量を6時間で分けます。 | バルデナフィルとアルファブロッカーの同時投与。 | |||
バルデナフィル10 mgプラセボ-減算。 | バルデナフィル20 mgプラセボ-減算。 | バルデナフィル10 mgプラセボ-減算。 | バルデナフィル20 mgプラセボ-減算。 | ||
テラゾシン10 mg毎日。 | スタンディングSBP。 | -7(-10、-3)。 | -11(-14、-7)。 | -23(-31、16)。a | -14(-33、11)。a |
仰 ⁇ 位SBP。 | -5(-8、-2)。 | -7(-11、-4)。 | -7(-25、19)。a | -7(-31、22)。a | |
タムスロシン0.4 mg毎日。 | スタンディングSBP。 | -4(-8、-1)。 | -8(-11、-4)。 | -8(-14、-2)。 | -8(-14、-1)。 |
仰 ⁇ 位SBP。 | -4(-8、0)。 | -7(-11、-3)。 | -5(-9、-2)。 | -3(-7、0)。 | |
a) サンプルサイズのため、信頼区間はこれらのデータの正確な測定ではない場合があります。. これらの値は、差の範囲を表します。. |
図6:健康なボランティアでバルデナフィル10 mg、バルデナフィル20 mg、またはプラセボとテラゾシン(10 mg)を同時にまたは6時間分離投与した後、6時間間隔で立っている収縮期血圧(mmHg)のベースラインからの平均変化。
図7:バルデナフィル10 mg、バルデナフィル20 mg、またはプラセボとタムスロシンの同時または6時間の分離投与後の6時間間隔での立腺収縮期血圧(mmHg)のベースラインからの平均変化。
心臓電気生理学への影響。
QT間隔に対する10 mgおよび80 mgのバルデナフィルの効果は、59人の健康な男性(81%白人、12%)を対象とした単回投与、二重盲検、無作為化、プラセボおよびアクティブコントロール(モキシフロキサシン400 mg)クロスオーバー研究で評価されました黒、7%ヒスパニック)、45〜60歳。. QT間隔は、この時点がピークバルデナフィル濃度の平均時間に近いため、投与後1時間で測定されました。. 80 mgの用量のソルベトラ(推奨される最高用量の4倍)が選択されました。これは、低用量のソルベトラ(5 mg)とリトナビルの600 mg BIDの同時投与で観察されたものをカバーする血漿濃度が得られるためです。. 研究されたCYP3A4阻害剤のうち、リトナビルはバルデナフィルとの薬物間相互作用を最も重要にします。. 表6は、平均未補正QTおよび平均補正QT間隔(QT。c)投与後1時間で異なる矯正方法(フリデリシアと線形個別矯正法)を使用。. 単一の修正方法が他よりも有効であることがわかっていません。. この研究では、プラセボと比較して10 mgのSolvetra投与に関連する心拍数の平均増加は5ビート/分であり、80 mgのSolvetra投与では平均増加は6ビート/分でした。.
表6。. 平均QTおよびQT。c 心拍数の影響を修正するためのさまざまな方法論による投与後1時間のプラセボに対するベースラインからのミリ秒(90%CI)の変化。.
薬物/用量。 | QT未修正。 (ミリ秒)。 | フリデリシアQT修正。 (ミリ秒)。 | 個々のQT修正。 (ミリ秒)。 |
バルデナフィル10 mg。 | -2(-4、0)。 | 8(6、9)。 | 4(3、6)。 |
バルデナフィル80 mg。 | -2(-4、0)。 | 10(8、11)。 | 6(4、7)。 |
モキシフロキサシン。a 400 mg。 | 3(1、5)。 | 8(6、9)。 | 7(5、8)。 |
a) アクティブコントロール(QTを延長することが知られている薬物)。 |
バルデナフィルとアクティブコントロールモキシフロキサシンの治療用および超治療用量は、QTで同様の増加をもたらしました。c 間隔。. ただし、この研究は、薬物または用量レベルを直接統計的に比較するように設計されていません。. これらのQTの臨床的影響。c 変更は不明です。.
44人の健康なボランティアを対象とした別の市販後研究では、10 mgのソルベトラを1回投与すると、QTのベースラインからプラセボを差し引いた平均変化が得られました。cF(フリデリシア補正)5ミリ秒(90%CI:2,8)。. ガチフロキサシン400mgの単回投与により、ベースラインQTcFからのプラセボ減算平均変化が4ミリ秒(90%CI:1,7)になりました。. Solvetra 10mgとガチフロキサシン400 mgを同時投与した場合、ベースラインからの平均QTcF変化は、いずれかの薬物単独と比較した場合に追加的であり、ベースラインから9ミリ秒の平均QTcF変化をもたらしました(90%CI:6,11)。. これらのQT変化の臨床的影響は不明です。.
冠動脈疾患(CAD)の患者における運動トレッドミル検査への影響。
10 mg(n = 41)と20 mg(n = 39)のバルデナフィルをそれぞれ評価した2つの独立した試験では、バルデナフィルはプラセボと比較してトレッドミルの総運動時間を変更しませんでした。. 患者の人口には、40〜80歳の男性が含まれ、運動誘発性狭心症が少なくとも次のいずれかで記録されています。) 心筋 ⁇ 塞の以前の歴史。 (MI。) 冠動脈バイパス移植。 (CABG。) 経皮的冠動脈形成術。 (PTCA。) またはステント。 (6か月以内ではありません。) 2。) 少なくとも1つの主要な冠動脈の直径の少なくとも60%の狭 ⁇ を示す陽性冠動脈造影。; または3。) 陽性ストレス心エコー検査またはストレス核 ⁇ 流研究。.
これらの研究の結果は、ソルベトラがプラセボと比較してトレッドミルの総運動時間を変更しなかったことを示しました(10 mgソルベトラvs. プラセボ:それぞれ433±109および426±105秒。 20 mgソルベトラ対. プラセボ:それぞれ414±114および411±124秒)。. 狭心症への合計時間は、プラセボと比較した場合、ソルベトラによって変更されませんでした(10 mgソルベトラvs. プラセボ:291±123および292±110秒。 20 mgソルベトラ対. プラセボ:それぞれ354±137および347±143秒)。. 1 mm以上のSTセグメントうつ病までの合計時間は、10 mgと20 mgの両方のソルベトラ群でプラセボと同様でした(10 mgソルベトラvs. プラセボ:380±108および334±108秒。 20 mgソルベトラ対. プラセボ:それぞれ364±101および366±105秒)。.
目への影響。
ホスホジエステラーゼ阻害剤の単回経口投与は、ファーンズワースマンセル100色相試験および電網造影(ERG)b波振幅の減少を使用して、色差別(青/緑)の一時的な用量関連の障害を示し、ピーク時期のピーク効果プラズマレベル。. これらの発見は、網膜での光伝達に関与するロッドおよびコーンにおけるPDE6の阻害と一致しています。. 調査結果は、投与後1時間で最も明白でしたが、投与後6時間で減少しましたが、まだ存在しています。. 25人の正常な男性を対象とした単回投与試験では、1日の最大推奨用量の2倍であるSolvetra 40 mgは、視力、眼圧、眼底視およびスリットランプの所見を変化させませんでした。.
別の二重盲検プラセボ対照臨床試験では、20 mgのバルデナフィルを少なくとも15回投与し、プラセボを52人の男性に投与しました。. 患者の32人の男性(62%)が試験を完了しました。. 網膜機能は、投与後2、6、24時間でERGおよびFM-100テストによって測定されました。. この試験は、患者の10%以上で発生する可能性のある網膜機能の変化を検出するために設計されました。. バルデナフィルは、プラセボと比較して健康な男性に臨床的に有意なERGまたはFM-100効果を生み出しませんでした。. 試験でバルデナフィルを服用している2人の患者は、一過性チアノプシアのエピソードを報告しました(オブジェクトは青く見えます)。.
精子運動性/形態学への影響。
健康なボランティアでバルデナフィルを20 mg単回経口投与した後、精子の運動性や形態に影響はありませんでした。.
バルデナフィルの薬物動態は、推奨される用量範囲にほぼ比例します。..
吸収。
健康な男性ボランティアに20 mgの単回経口投与後に測定された平均バルデナフィル血漿濃度を図8に示します。.
図8:単一の20 mgのソルベトラ用量の血漿バルデナフィル濃度(平均±SD)曲線。
バルデナフィルは急速に吸収され、約15%の絶対バイオアベイラビリティがあります。. 健康なボランティアで20 mgを1回投与した後に観察された最大血漿濃度は、通常、空腹時の経口投与後30分から2時間(中央値60分)の間です。. 高脂肪食がCmaxを18%-50%減少させたことを示す2つの食品効果研究が行われました。.
分布。
バルデナフィルの平均定常状態分布量(Vss)は208 Lで、広範な組織分布を示しています。. バルデナフィルとその主要な循環代謝物であるM1は、血漿タンパク質に強く結合しています(親薬物とM1では約95%)。. このタンパク質結合は可逆的であり、総薬物濃度とは無関係です。.
健康なボランティアで20 mgのバルデナフィルを単回経口投与した後、投与後1.5時間で精液中に投与量の平均0.00018%が得られました。.
代謝。
バルデナフィルは、主に肝酵素CYP3A4によって代謝され、CYP3A5およびCYP2Cアイソフォームからの寄与があります。. 主要な循環代謝物M1は、バルデナフィルのピペラジン部分での脱エチル化から生じます。. M1はさらに代謝されます。. M1の血漿濃度は、親化合物の約26%です。. この代謝産物は、バルデナフィルおよびと同様のホスホジエステラーゼ選択性プロファイルを示します。 in vitro。 PDE5の阻害力バルデナフィルの28%。. したがって、M1は薬理活性全体の約7%を占めます。.
排 ⁇ 。
バルデナフィルの全身クリアランスは56 L / hで、バルデナフィルとその主要代謝産物(M1)の最終半減期は約4〜5時間です。. 経口投与後、バルデナフィルは主に ⁇ 便中の代謝物として排 ⁇ され(投与された経口投与量の約91-95%)、尿中の程度は低い(投与された経口投与量の約2-6%)。.
However, we will provide data for each active ingredient