Silosin

選択的アルファ-1-アドレナリン受容体 ⁇ 抗薬であるシロシンは、良性前立腺肥大(BPH)の兆候と症状の治療に使用されます。. シロシンは高血圧の治療には適応されません。.

投与量情報。

推奨用量は、食事とともに1日1回経口投与されます。.

錠剤やカプセルを飲み込むのが困難な患者は、サイロシンカプセルを注意深く開け、アップルソースの大さじに粉末を振りかけることができます。. りんごソースは、噛まずにすぐに(5分以内に)飲み込み、その後8オンスの冷水と一緒に粉末を完全に飲み込みます。. 使用するアップルソースは、噛まずに飲み込むのに十分なほど熱くて柔らかくてはいけません。. 粉末/リンゴのブレンドはすぐに(5分以内に)使用し、将来の使用のために保管しないでください。. サイロカプセルの内容物を分けることはお勧めしません。.

特別な集団での線量調整。

腎障害。

シロシンは重度の腎機能障害のある患者にあります(CCr <30 mL /分)。. 中等度の腎機能障害(CCr 30-50 mL / min)の患者では、食事とともに1日1回4 mgに減量する必要があります。. 軽度の腎機能障害(CCr 50-80 mL / min)の患者では、用量調整は必要ありません。.

肝機能障害。

シロシンは重度の肝機能障害(Child-Pughスコア≥10)の患者では研究されていないため、これらの患者では禁 ⁇ です。. 軽度または中等度の肝機能障害のある患者では、用量調整は必要ありません。.

• 重度の腎機能障害(CCr <30 mL /分)。
• 重度の肝機能障害(Child-Pughスコア≥10)。
• 強力なチトクロームP450 3A4(CYP3A4)との同時使用-阻害剤(例:. ケトコナゾール、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、リトナビル)。
• シロドシンまたはシロシンの成分のいずれかに対する過敏症の病歴がある患者。

警告。

の一部として含まれています。 注意。 セクション。.

注意。

起立効果。

症状の有無にかかわらず姿勢性低血圧(例:. めまい)は、サイロシン治療の開始時に発症することがあります。. 他のアルファブロッカーと同様に、失神する可能性があります。. 患者は、治療の開始時に運転、機械の操作、または危険な作業を行うことについて警告されるべきです。.

腎障害。

臨床薬理学的研究では、シロドシンの血漿濃度(AUCおよびCmax)は、腎機能が正常な患者よりも中等度の腎機能障害のある患者の約3倍高かったが、シロドシンの半減期は持続時間が2倍になった。. 中等度の腎機能障害のある患者では、シロシンの用量を4 mgに減らす必要があります。. 有害事象がないか注意深く監視してください。.

シロシンは、重度の腎機能障害のある患者には禁 ⁇ です。.

肝障害。

シロシンは重度の肝機能障害のある患者ではテストされていないため、そのような患者に処方すべきではありません。.

薬物と薬物の相互作用。

薬物相互作用研究では、強力なCYP3A4阻害剤である400 mgケトコナゾールと8 mgの単回投与のシロシンの併用投与により、最大血漿バシロドシン濃度が3.8倍に増加し、シロドシン曝露が3.2倍に増加しました(DH AUC)。. ケトコナゾールまたは他の強力なCYP3A4阻害剤の併用(例:. したがって、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、リトナビル)は禁 ⁇ です。.

薬物と薬物の間の薬力学的相互作用。

シロドシンと他のアルファブロッカーの間の薬力学的相互作用は決定されていません。. ただし、相互作用が予想されるため、サイロシンを他のアルファブロッカーと組み合わせて使用 しないでください。.

シロドシンと降圧剤の間の特定の薬力学的相互作用研究は行われていません。. しかし、サイロシンと同時に血圧低下薬を投与された第3相臨床試験の患者は、失神、めまい、または起立の発生率が有意に増加することは見られませんでした。. ただし、降圧薬を使用している間は注意し、起こり得る有害事象がないか患者を監視してください。.

シロシンを含むアルファアドレナリン遮断薬がPDE5阻害剤と同時投与される場合にも注意が必要です。. アルファアドレナリン遮断薬とPDE5阻害剤はどちらも血圧を下げることができる血管拡張薬です。. これら2つのクラスの薬の同時投与は、症候性低血圧につながる可能性があります。.

前立腺がん。

前立腺癌とBPH癌は同じ症状の多くを引き起こします。. これら2つの病気はしばしば共存します。. したがって、BPHを持っていると思われる患者は、前立腺癌の存在を除外するために、シロシン療法を開始する前に検査する必要があります。.

術中フロッピーアイリス症候群。

術中フロッピーアイリス症候群は、α-1ブロッカーを投与された、または以前にα-1ブロッカーで治療された一部の患者の白内障手術中に観察されています。. 小 ⁇ 孔症候群のこのバリアントは、術中 ⁇ 電流に反応して膨張する ⁇ 緩薬の組み合わせによって特徴付けられます。標準的な散 ⁇ 薬による術前拡張にもかかわらず、進行性の術中縮 ⁇ ;そして、ファコエマルス化の切断の方向における ⁇ 彩の潜在的なプロラップ。. 白内障手術を計画している患者は、あなたがサイロシンを服用していることを眼科医に通知する必要があります。.

臨床検査との相互作用。

臨床評価中に臨床検査との相互作用は観察されなかった。. 52週間までのシロシンによる治療は、前立腺特異抗原(PSA)に大きな影響を与えませんでした。.

非臨床毒物学。

発がん、変異誘発、生殖能力障害。

ラットを用いた2年間の経口発がん性試験では、150 mg / kg /日までの用量を投与しました。 [最大推奨ヒト用量の暴露の約8倍。 (MRHE。) シロドシンのオークに基づいています。] 雄ラットの用量は150 mg / kg /日でした。, 甲状腺の増加。. シロドシンは甲状腺刺激ホルモン(TSH)の刺激を誘発しました-代謝の増加と甲状腺の循環レベルの低下の結果としての雄ラットの分 ⁇ (T4)。. これらの変化は、肥大、過形成、および腫瘍を含む、ラットの甲状腺に特定の形態学的および機能的変化を引き起こすと考えられています。. シロドシンは臨床試験でTSHまたはT4レベルを変更せず、甲状腺検査への影響は見られませんでした。. ラットにおけるこれらの甲状腺腫瘍のヒトリスクとの関連性は不明です。.

マウスの2年間の経口発がん性試験。, 男性では100 mg / kg /日までの用量。 (シロドシンのオークに基づくMRHEの約9倍。) 女性では400 mg / kg /日。 (AUCに基づくMRHEの約72倍。) 雄マウスでは有意な腫瘍所見はなかった。. 150 mg / kg /日の用量で2年間(AUCに基づくMRHEの約29倍)以上処理された雌マウスは、乳房腺癌および腺癌の発生率が統計的に有意に増加した。. 雌マウスにおける乳房腫瘍の発生率の増加は、治療されたマウスで測定されたシロドシン誘発高プロラクチン血症に続発すると考えられた。. プロラクチンレベルの上昇は臨床試験で観察されていません。. マウスにおけるプロラクチン媒介内分 ⁇ 腫瘍のヒトリスクとの関連性は不明です。. ネズミとマウスは、ヒト血清中の循環シロドシンレベルの約4倍であり、シロドシンと同様の薬理活性を持つグルクロン酸抱合シロドシンを生成しません。.

シロドシンは、変異原性または遺伝毒性の可能性の証拠を示さなかった。 in vitro。 Ames-assay、マウスリンパ腫アッセイ、予定外のDNA合成テスト、およびin vivoマウス小核アッセイ。. 弱い肯定的な反応は2つありました。 in vitro。 高細胞毒性濃度での染色体異常試験のチャイニーズハムスター肺(CHL)試験。.

雄ラットをシロドシンで15日間治療すると、20 mg / kg /日の高用量(MRHEの約2倍)での受胎能が低下し、2週間の回復期間後に可逆的でした。. 6 mg / kg /日で影響は観察されなかった。. この発見の臨床的関連性は知られていない。.

雌ラットの生殖能力研究では、20 mg / kg /日の高用量(MRHEの約1〜4倍)が発情周期の変化をもたらしましたが、生殖能力には影響しませんでした。. 発情周期への影響は6 mg / kg /日で観察されなかった。.

オスのラットを用いた生殖能力研究では、600 mg / kg /日の投与後の精子の生存率と数(MRHEの約65倍)が1か月間有意に低かった。. 滅菌男性の組織病理学的検査では、 ⁇ 丸と精巣上体の変化が200 mg / kg /日(MRHEの約30倍)で示されました。.

特定の集団で使用します。

妊娠。

妊娠カテゴリーB シロシンは女性での使用は示されていません。.

ウサギの胚/胎児の研究では、母親の体重が200 mg / kg /日で減少した(推奨される最大曝露量の約13〜25倍、またはAUCを介したシロドシンのMRHE)。. この用量では統計的に有意な催奇形性は観察されなかった。.

臓器形成中に1000 mg / kg /日の妊娠中のラットに投与した場合、シロドシンは催奇形性ではありませんでした(MRHEの推定20倍)。. この用量では、母体または胎児への影響は観察されなかった。. ネズミとウサギは、ヒト血清中の循環シロドシンレベルの約4倍であり、シロドシンと同様の薬理活性を持つグルクロン酸抱合シロドシンを生成しません。.

妊娠中および授乳中にラットが最大300 mg / kg /日で治療された場合、子孫の身体的または行動的発達への影響は観察されませんでした。.

小児用。

シロシンは小児患者での使用は示されていません。. 小児患者の安全性と有効性は確立されていません。.

老人病アプリケーション。

二重盲検プラセボ対照12週間のシロシン臨床試験では、259(55、6%)が65歳未満、207(44、4%)が65歳以上、60(12、 9%)患者は75歳以上でした。. 起立性低血圧は、65歳未満のシロシン患者の2.3%(プラセボの1.2%)、65歳以上のシロシン患者の2.9%(プラセボの1.9%)、75歳以上の患者の5.0%(プラセボの0%)で報告されました。. それ以外の場合、高齢者と若い患者の間の安全性や有効性に有意差はありませんでした。.

腎障害。

シロドシンの薬物動態に対する腎障害の影響は、中等度の腎機能障害のある男性患者6人と腎機能が正常な男性被験者7人を対象とした単回投与試験で調査されました。. シロドシンの血漿濃度は、腎機能が正常な被験者よりも、腎障害が中程度の被験者で約3倍高かった。.

中等度の腎機能障害のある患者では、シロシンを1日あたり4 mgに減らす必要があります。. 有害事象がないか注意深く監視してください。.

シロシンは、重度の腎機能障害のある患者では研究されていません。. シロシンは、重度の腎機能障害のある患者には禁 ⁇ です。.

肝障害。

中等度の肝機能障害(Child-Pughスコア7〜9)の男性患者9人を健康な男性被験者と比較した研究では、肝機能障害のある患者におけるシロドシンの単回投与の薬物動態は有意に変化しませんでした。. 軽度または中等度の肝機能障害のある患者では、用量調整は必要ありません。.

シロシンは重度の肝機能障害のある患者では研究されていません。. シロシンは重度の肝機能障害のある患者には禁 ⁇ です。.

臨床研究の経験。

臨床試験は非常に異なる条件下で行われるため、ある薬物の臨床試験で観察された副作用率は、別の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、臨床診療で観察された率を反映しない場合があります。.

米国の臨床試験では、BPHの患者897人が毎日8 mgのシロシンに曝露されました。. これらには、6か月間暴露された486人の患者と1年間暴露された168人の患者が含まれます。. 人口は44〜87歳で、ほとんどが白人でした。. これらの患者のうち、42、8%は65歳以上、10、7%は75歳以上でした。.

二重盲検プラセボ対照12週間の臨床試験では、466人の患者にシロシン、457人の患者にプラセボを投与しました。. 少なくとも1つの治療に伴う副作用が、シロシンで治療された患者の55.2%で報告されました(36.8%がプラセボで治療されました)。. シロシンで治療された患者の副作用の大部分(72.1%)(プラセボで治療された59.8%)は、研究者によって軽度として分類されました。. シロシンで治療された患者の合計6.4%(プラセボで治療された2.2%)は、副作用(治療緊急)のために治療を中止しました。最も一般的な反応は、シロシンで治療された患者の逆行性射精(2.8%)です。. 再増殖性射精は、治療を中止すると可逆的です。.

患者の少なくとも2%で観察された副作用:。

次の表にリストされている治療関連の副作用は、BPH患者を毎日8 mgのシロシンを用いた2つの12週間の多施設二重盲検プラセボ対照臨床試験から導き出されました。. シロシンで治療された患者の少なくとも2%で、プラセボよりも頻繁に発生した副作用を表1に示します。.

表1:12週間のプラセボ対照臨床試験で患者の2%以上で発生する副作用。

2つの12週間のプラセボ対照臨床試験では、シロシンを投与された患者の1%から2%で以下の有害事象が報告され、プラセボよりも一般的でした:不眠症、PSAの増加、副鼻腔炎、腹痛、無力症および鼻漏。. 同時にプラゾシンを服用している患者の失神症例と持続勃起症の症例がサイロシン治療群で報告されています。.

術中フロッピーアイリス症候群(IFIS)の症例は、シロシンを使用した9か月の非盲検安全性試験で報告されました。.

ポストマーケティングの経験。

承認後にシロドシンを使用する場合、次の副作用が確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。

皮膚および皮下組織障害:。 有毒な発疹、紫斑、発疹、そう ⁇ およびじんま疹。

肝胆道系障害:。 黄 ⁇ 、トランスアミナーゼ値の増加に関連する肝機能障害。

免疫系障害:。 アレルギー反応は、舌の腫れや喉の浮腫などの皮膚反応に限定されず、深刻な結果をもたらします。.

シロシンは、48 mg /日までの用量で健康な男性被験者で研究されました。. 用量制限有害事象は姿勢性低血圧でした。.

シロシンの過剰摂取が低血圧につながる場合、心血管系のサポートが最も重要です。. 血圧の回復と心拍数の正常化は、患者を仰 ⁇ 位に留めることによって達成できます。. この対策が不十分な場合は、静脈内液の投与を検討する必要があります。. 必要に応じて、昇圧剤を使用でき、必要に応じて腎機能を監視およびサポートする必要があります。. シロドシンはタンパク質結合が強い(97%)ため、透析が有意に使用される可能性は低いです。.

起立効果。

姿勢低血圧の検査は、2つの12週間の二重盲検プラセボ対照臨床試験の最初の投与から2〜6時間後に実施されました。. 患者が5分間安らかに過ごした後、患者は立つように求められました。. 血圧と心拍数は、立った1分後と3分後に評価されました。. 陽性結果は、収縮期血圧の> 30 mmHgの減少、または拡張期血圧の> 20 mmHgの減少、または心拍数の> 20 bpmの増加として定義されました。.

表2:12週間のプラセボ対照臨床試験における起立試験結果の要約。

心臓電気生理学。

QT間隔に対するシロシンの効果は、18歳から45歳の189人の健康な男性被験者を対象とした二重盲検無作為化活性(モキシフロキサシン)およびプラセボ対照並行群研究で調査されました。. 被験者は、8 mgのシロシン、24 mgのシロシンまたはプラセボを1日1回5日間、またはモキシフロキサシン400 mgを5日目にのみ投与しました。. 日。. 24 mgのシロシンは、「最悪の場合」のシナリオ暴露で見られるシロドシンの血中濃度に達するように選択されました(つまり、.、同時腎疾患または重度のCYP3A4阻害剤の使用を伴う)。. QT間隔は、5日目の投与後24時間の間に測定されました(シロドシン定常状態)。.

シロシンは、定常測定中のqtci間隔の増加(個別に修正)とは決して関係がありませんでしたが、アクティブコントロールであるモキシフロキサシンは、QTcIの最大増加が9.59ミリ秒と関連していました。.

これは、米国外のシロドシンに関する市販後の経験におけるトルサードドポワントからの信号ではありませんでした。.

シロドシンの薬物動態は、1日あたり0.1 mg〜24 mgの用量の成人男性被験者で研究されました。. シロドシンの薬物動態は、この用量範囲で直線的です。.

吸収。

シロドシン8 mgの薬物動態特性は、1日1回、複数回投与の7日間の薬物動態試験で決定され、目標年齢(45歳以上)の19人の健康な男性被験者で完了しました。. 表3は、この研究の定常的な薬物動態を示しています。.

表3:健康な男性の平均(±SD)、定常状態の薬物動態パラメーター1日1回、食品と一緒にシロドシン8 mgを投与します。

図1:平均値(±SD)目標年齢の健康なボランティアのシロドシン定常血漿濃度時間プロファイルシロドシン8 mgを1日1回食物と一緒に投与した後。

絶対バイオアベイラビリティは約32%です。.

食物効果。

シロドシンのPKに対する食品の最大効果(高脂肪、高カロリーの食事との同時投与)は評価されませんでした。. 中等度、低脂肪、低カロリーの食事の影響は変動し、3つの異なる研究でシロドシンCmaxが約18〜43%、AUCが4〜49%減少しました。.

シングルセンターで。, 開いた。, 摂食条件下で21歳から43歳の20人の健康な男性被験者を対象に2回の単回投与無作為化クロスオーバー研究が行われました。, 8 mgカプセルの内容物の相対的バイオアベイラビリティ。 (サイズ#1。) シロドシンの。, アップルソースを振りかけた。, 無傷のカプセルとして投与された製品と比較。. AUC0-24とCmaxに基づいて、リンゴソースの大さじ1杯にシロシンカプセルの内容物を振りかけることによって投与されたシロドシンは、カプセル全体の投与と生物学的に同等であることがわかりました。.

分布。

シロドシンの見かけの分布量は49.5 Lで、タンパク質結合は約97%です。.

代謝。

シロドシンは、グルクロン酸抱合、アルコールおよびアルデヒドデヒドロゲナーゼ、およびチトクロームP450 3A4(CYP3A4)-鉄道による広範な代謝を受けます。. シロドシンの主な代謝産物は、グルクロニド抱合体(KMD-3213G)であり、UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ2B7(UGT2B7)によるシロドシンの直接結合によって形成されます。. UGT2B7の阻害剤との同時使用(例:.、プロベネシド、バルプロ酸、フルコナゾール)はシロドシンへの曝露を増加させる可能性があります。. インビトロで有効であることが示されているKMD-3213Gは、半減期が長く(約24時間)、シロドシンの約4倍の血漿曝露(AUC)に達します。. 2番目の主要代謝物(KMD-3293)は、アルコールとアルデヒドデヒドロゲナーゼによって形成され、シロドシンと同様の血漿株に到達します。. KMD-3293は、シロシンの全体的な薬理活性に大きく寄与するとは考えられていません。.

除去。

の経口投与後。 ₁₄C標識シロドシン詐欺による10日後の放射能の回復は、尿で約33.5%、 ⁇ 便で54.9%です。. 静脈内投与後、シロドシンの血漿クリアランスは約10 L /時でした。.