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Militian Inessa Mesropovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:29.03.2022
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ポソロジー:。
ワルファリン療法を開始する前に、基本的な凝固スクリーンと肝機能検査を実施する必要があります。.
大人:。 典型的な誘導用量は2日間毎日10 mgですが、これは個々の要件に合わせて調整する必要があります。.
毎日の維持量は通常3〜9 mgで、毎日同時に服用されます。. 正確な維持量は、通常INR(国際正規化比)または他の適切な凝固試験として与えられるプロトロンビン時間に依存します。.
対照試験は定期的に実施し、維持量は達成された結果に応じて調整する必要があります。.)。.
緊急時には、ヘパリンとワルファリンによる抗凝固療法を一緒に開始する必要があります。.
高齢者:。 ただし、成人と同様に、投与量を減らす必要がある場合があります。. 高齢者は一般的にワルファリンの影響に敏感であり、多くの場合、より低い用量を必要とします。.
小児集団:。
子供のための投与量は確立されていません。. ワルファリン1 mg / ml経口懸 ⁇ 液は、子供での使用は推奨されません。.
適用方法:。
経口投与のみ。.
個別の投与量。
⁇ ар ⁇ арексの投与量と投与量は、薬物に対する患者のINR反応に合わせて個別に調整する必要があります。. 患者のINRと治療された状態への用量を調整します。. 特定の条件での抗凝固の持続時間と強度に関する最新の証拠に基づく臨床診療ガイドラインを参照してください。.
個々の適応症の推奨されるINRターゲット領域と期間。
4.0を超えるINRは、 ⁇ 病患者に追加の治療効果をもたらすとは思われず、出血のリスクが高くなります。.
静脈血栓塞栓症(深部静脈血栓症[DVT]およびPEを含む)。
ワルファリンの用量を調整して、すべての治療期間について目標INRを2.5(INR範囲、2.0〜3.0)に維持します。.
治療期間は、以下の適応症に基づいています。
- 一時的な(可逆的な)危険因子に続発するDVTまたはPEの患者では、ワルファリンを3か月間治療することをお勧めします。.
- ワルファリンによる治療は、誘発されないDVTまたはPEの患者では少なくとも3か月間推奨されます。 3か月の治療後、個々の患者の長期治療のリスクと利益の比率を評価します。.
- ワルファリンによる長期治療は、誘発されないDVTまたはPEの2つのエピソードを持つ患者に推奨されます。長期抗凝固療法を受けている患者の場合、個々の患者でそのような治療を継続することのリスクと利益の比率を定期的に評価します。.
心房細動。
非弁膜AFの患者では、ワルファリンで抗凝固して、INRを2.5(行、2.0〜3.0)にします。.
- 持続性または発作性で脳卒中のリスクが高い非弁性AFの患者(すなわち、. 次のいずれかの特性があります:虚血性脳卒中の前。, 一時的な虚血性攻撃または全身性塞栓症、または次のリスク要因の2つ:75歳を超える年齢。, 中等度または厳しく制限された左心室収縮機能および/または心不全。, 高血圧または糖尿病の病歴。) ワルファリンによる長期抗凝固が推奨されます。.
- 持続性または発作性で、虚血性脳卒中のリスクが中程度である非弁性AFの患者(すなわち、. ワルファリンによる長期抗凝固は、75歳を超える年齢、中等度または重度の左心室収縮機能および/または心不全、高血圧または糖尿病の病歴のいずれかで推奨されます。.
- AFと僧帽弁狭 ⁇ 症の患者には、ワルファリンによる長期抗凝固が推奨されます。.
- AFと補 ⁇ 性心弁の患者には、ワルファリンによる長期抗凝固が推奨されます。ターゲットINRを増加させ、アスピリンをバルブのタイプと位置、および患者の要因に応じて追加できます。.
機械的および生体補 ⁇ 性心臓弁。
- 副鼻腔のリズムにあり、左心房肥大のない大動脈位置の機械式ビリーフレットフラップまたはメドトロニックホール(ミネソタ州ミネアポリス)傾斜ディスクフラップを持つ患者の場合、ワルファリンによる治療を目標INR 2.5(行、2.0- 3.0)が推奨されます。.
- フラップフラップとビリーフレットメカニカルフラップが僧帽弁の位置にある患者の場合、ワルファリンを標的INR 3.0(範囲2.5〜3.5)まで治療することをお勧めします。.
- ケージボールまたはケージフラップの患者の場合、目標INR 3.0(範囲2.5〜3.5)へのワルファリンによる治療が推奨されます。.
- 僧帽弁が僧帽弁の位置にある患者の場合、弁を挿入してから最初の3か月間、目標INRが2.5(行、2.0〜3.0)のワルファリンによる治療が推奨されます。. 血栓塞栓症(AF、以前の血栓塞栓症、左心室機能障害)に追加の危険因子がある場合は、2.5の目標INR(シリーズ、2.0〜3.0)をお勧めします。.
心筋 ⁇ 塞後。
- MIの高リスク患者(例:. フロントMIが大きい方。, 重大な心不全の人。, 胸腔内心エコー検査で目に見える心腔内血栓のある人。, AFを持つもの。, そして血栓塞栓性イベントの歴史を持つ人々。) 中程度の強度の組み合わせによる治療。 (INR。, 2.0-3.0。) ワルファリンと低用量アスピリン。 (≤100mg /日。) MIが推奨されてから少なくとも3か月間。.
再発する全身塞栓症およびその他の適応症。
ワルファリンによる経口抗凝固療法は、AFに関連する弁疾患のある患者、僧帽弁狭 ⁇ 症の患者、および未知の病因の再発性全身塞栓症の患者の臨床試験では十分に研究されていません。. ただし、これらの患者には適度な用量(INR 2.0-3.0)を使用できます。.
初期および維持投与。
⁇ ар ⁇ арексの適切な開始用量は、患者によって異なります。. ワルファリン用量の変動性の原因となるすべての要因が知られているわけではなく、開始用量は以下の影響を受けます。
- 年齢、人種、体重、性別、付随する薬物療法、併存症などの臨床的要因。
- 遺伝的要因(遺伝子型CYP2C9およびVKORC1)。.
上記の要因を考慮して、予想される維持量に基づいて開始用量を選択します。. 患者固有の臨床要因に基づいてこの用量を変更します。. 高齢者および/または衰弱した患者、およびアジアの患者の初期および維持線量の低下を検討してください。. この習慣は出血やその他の合併症を増加させる可能性があり、血栓形成に対するより迅速な保護を提供しないため、ストレス用量の定期的な使用は推奨されません。.
各患者の治療期間を個別化します。. 一般に、抗凝固療法は、血栓症と塞栓症のリスクが終わるまで継続する必要があります。.
遺伝子型を考慮せずに投与量の推奨。
患者のCYP2C9およびVKORC1遺伝子型が不明な場合、 ⁇ ар ⁇ арексの開始用量は通常、1日1回2〜5 mgです。. INR応答を注意深く監視し、適応症を考慮に入れて、各患者の用量要件を決定します。. 典型的な維持量は、1日1回2〜10 mgです。.
遺伝子型を考慮した投与量の推奨事項。
表1は、CYP2C9とvkorc1遺伝子変異の異なる組み合わせを持つ患者のサブグループで観察される予想される維持用量の3つの領域を示しています。. 患者のCYP2C9および/またはVKORC1遺伝子型がわかっている場合は、開始用量を選択するときにこれらの領域を考慮してください。. CYP2C9 * 1 / * 3、* 2 / * 2、* 2 / * 3、および* 3 / * 3の患者は、特定の投与スケジュールで最大のINR効果を達成するのに、患者よりも長い(> 2〜4週間)かかる場合があります。これらのCYPバリアントなし。.
表1:CYP2C9およびVkorc1遺伝子型に基づく、予想される維持量の3つの領域 ⁇ ар ⁇ арекс1日用量。 &短剣;。
vkorc1。 | CYP2C9。 | |||||
* 1 / * 1。 | * 1 / * 2。 | * 1 / * 3。 | * 2 / * 2。 | * 2 / * 3。 | * 3 / * 3。 | |
GG | 5-7 mg。 | 5-7 mg。 | 3-4 mg。 | 3-4 mg。 | 3-4 mg。 | 0.5-2 mg。 |
AG | 5-7 mg。 | 3-4 mg。 | 3-4 mg。 | 3-4 mg。 | 0.5-2 mg。 | 0.5-2 mg。 |
AA | 3-4 mg。 | 3-4 mg。 | 0.5-2 mg。 | 0.5-2 mg。 | 0.5-2 mg。 | 0.5-2 mg。 |
† -エリアは、いくつかの公開された臨床試験から派生しています。. この表では、VKORC1 –1639G> a(rs9923231)バリアントを使用しています。. 他の同時継承されたvkorc1バリアントも、ワルファリン用量の重要な決定要因になる可能性があります。. |
モニタリング最適な抗凝固のため。
⁇ ар ⁇ арексは治療範囲が狭く(インデックス)、その効果は他の薬やビタミンKなどの要因によって影響を受ける可能性があります。したがって、治療中は抗凝固を注意深く監視する必要があります。. INRの結果が治療領域で安定するまで、開始用量の後に毎日INRを決定します。. 定期的なINRを実行することにより、安定化後の治療領域での投与量を保ちます。. INRを実行する頻度は臨床状況に基づく必要がありますが、INR規制の一般的に許容される間隔は1〜4週間です。. 他のワルファリン製品が ⁇ ар ⁇ арексに置き換えられた場合、および他の薬物が開始、中止、または不規則に服用された場合は、追加のINRテストを実施してください。. 一般的なコンパニオン病であるヘパリンは、INRを増加させます。 .
全血凝固と出血時間の決定は、治療を監視するための効果的な手段ではありません。.
腎障害。
腎不全患者では用量調整は必要ありません。. 腎障害のある患者では、INRをより頻繁に監視して、治療分野でINRを維持します。.
服用を忘れた。
⁇ ар ⁇ арексの抗凝固効果は24時間持続します。. 患者が予定された時間に ⁇ ар ⁇ арексの投与量を逃した場合、患者は同じ日にできるだけ早く投与する必要があります。. 患者は、逃した用量を補うために翌日用量を2倍にすべきではありません。.
静脈内投与経路。
⁇ ар ⁇ арексの静脈内投与量は経口投与量と同じです。. 再構成後、末 ⁇ 静脈へのゆっくりとしたボーラス注射として注射用の ⁇ ар ⁇ арексを1〜2分間投与します。.
注射用の ⁇ ар ⁇ арексは筋肉内投与には推奨されません。.
注射用に2.7 mLの滅菌水でバイアルを再構成します。. 結果として得られる収量は、2.5 mLの2 mg / mL溶液(合計5 mg)です。. 非経口薬は、溶液と容器で許可されている場合は、投与前に粒子と変色がないか目視検査する必要があります。. 粒子や変色が見つかった場合は使用しないでください。.
再構成後、 ⁇ ар ⁇ арексは室温で4時間注射するのに安定しています。. 抗菌防腐剤を含まないため、製造した溶液の無菌性を確保するように注意する必要があります。. バイアルは使い捨てで、未使用の溶液は廃棄してください。.
歯科および手術の治療。
一部の歯科または外科的処置では、 ⁇ ар ⁇ арекс療法の投与の中断または変更が必要になる場合があります。. ⁇ ар ⁇ арексも短期間販売する場合は、利点とリスクを考慮してください。. 歯科または外科手術の直前にINRを決定します。. 侵襲性の低い手順を受け、これらの手順の前、最中、または直後に抗凝固する必要がある患者では、治療領域の下端にINRを維持するために ⁇ ар ⁇ арексの投与量を調整すると、抗凝固を継続できます。.
他の抗凝固剤の変換。
ヘパリン。
⁇ ар ⁇ арексの完全な抗凝固効果は数日間達成されないため、ヘパリンは最初の急速な凝固に推奨されます。. ⁇ ар ⁇ арексによる初期治療中、ヘパリン抗凝固への干渉は臨床的に重要性が最小限です。. ⁇ ар ⁇ арексへの変換は、ヘパリン療法から開始するか、3〜6日遅らせることができます。. 抗凝固療法を確実にするには、ヘパリン療法を全用量で継続し、ヘパリンとの重複療法を4〜5日間、およびヘパリンを中止できるINRに従って、вар ⁇ арексが望ましい治療反応を引き起こすまで続けます。.
ヘパリンはINRに影響を与える可能性があるため、ヘパリンと ⁇ ар ⁇ арексの両方を投与されている患者は、少なくともINRモニタリングを実施する必要があります。
- ヘパリンの最後の静脈内ボーラス投与の5時間後または。
- ヘパリンの連続静脈内注入終了後4時間または。
- 最後の皮下ヘパリン注射の24時間後。.
⁇ ар ⁇ арексは、ヘパリンがなくても、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)テストを増加させる可能性があります。. INRが望ましい範囲にあるaPTTの重度の上昇(> 50秒)は、術後出血のリスクの増加を示すものとして識別されました。.
その他の抗凝固剤。
⁇ ар ⁇ арексへの変換手順は、他の抗凝固剤のラベルに記載されています。.
胃の汚染の使用は不確かです。. 患者が0.25 mg / kgを超えるか、患者の治療用量を超えて服用してから1時間以内に現れた場合は、活性炭を検討する必要があります。.
生命にかかわる出血を伴う。
ワルファリン処理を停止し、プロトロンビン複合体濃縮物*(因子II、VII、IXおよびX)または(濃縮物がない場合は)凍結したばかりの血漿を与えます。. 地元の血液学者やNational Poison Information Service、あるいはその両方と話し合ってください。.
生命を脅かす出血。
抗凝固が一時停止できる場合は、フィトメナジオン*(ビタミンK1)のゆっくりとした静脈内注射を行います。.
迅速な再抗凝固が望ましい場合(例:. バルブの交換)、プロトロンビン複合体濃縮物*(係数II、VII、IXおよびX)または(濃縮物がない場合は)新たに凍結した血漿を与えます。.
INRを監視して、通常の治療を再開する時期を決定します。. 過剰摂取後少なくとも48時間はINRを監視します。.
大きな出血のないワルファリンによる長期治療を受けた患者のため。
-。 INR> 8・0。, 出血や軽度の出血はワルファリンを止めません。, フィトメナジオンを与える*。 (ビタミンK1。) ゆっくりとした静脈内注射または口による。 (抗凝固の部分的な逆転のために、経口静脈内製剤でフィトメナジオンをより少ない経口投与します。) フィトメナジオンを繰り返し投与します。, INRが24時間後も高すぎる場合。. フィトメナジオンを大量に投与すると、ワルファリンの効果が完全に逆転し、抗凝固を回復することが困難になります。.
-INR 6 ⁇ ・0-8 ⁇ ・0、出血や軽度の出血なし ⁇ "ワルファリンを止め、INRで再開します。 !L; 5・0。
-INR <6・0、ただし0・5ユニットを超える目標値€ "線量を減らすか、ワルファリンを停止し、INRで再開します。 !L; 5・0。
大出血なしに長期抗凝固薬を服用しない患者向け。
開始用量と初期INRに応じて、プレゼンテーション中にINR(プロトロンビン時間)を測定し、服用後24〜48時間ごとに連続して測定します。 .
-INRが24〜48時間正常なままで、出血の兆候がない場合、それ以上の監視は必要ありません。.
-次の場合は、ビタミンK1(フィトメナジオン)を入力します。
a)活発な出血はなく、患者は0・25 mg / kg以上服用しています。
または。
b)プロトロンビン時間はすでに大幅に延長されています(INR>4・0)。.
*フィトメナジオンまたはプロトロンビン複合体濃縮物に使用される用量*(第II、VII、IXおよびX因子、対応する製品SPCを参照)。 .
抗凝固の逆転の程度は個別に決定する必要があります。. ビタミンKによる完全な逆転は、ワルファリンへの耐性の長期化につながる可能性があり、心臓弁補 ⁇ 物を持つ患者に血栓症と血栓塞栓症を引き起こす可能性があります。.
兆候と症状。
出血(例:. 便または尿中の血液、血尿、過度の月経出血、メレナ、点状出血、表在性損傷による過度のあざまたは持続的な濡れ、ヘモグロビンの不可解な低下)は、過度の抗凝固の症状です。.
治療。
過度の抗凝固の治療は、INRレベル、出血の有無、および臨床状況に基づいています。. ⁇ ар ⁇ арекс抗凝固の逆転は、治療を中止し、必要に応じて経口または非経口ビタミンKを投与することで達成できます。 1。 達成される。.
ビタミンKの使用。1 その後の ⁇ ар ⁇ арекс療法に対する反応を減らし、患者は延長されたINRの急速な逆転後に血栓性前処理状態に戻ることができます。 ⁇ ар ⁇ арекс投与の再開はビタミンKの効果を逆転させ、治療効果は慎重な用量調整によって再び達成することができます。. 迅速な再抗凝固が適応となる場合、ヘパリンが初期治療に好ましい場合があります。.
プロトロンビンコンプレックス(PCC)、凍結したばかりの血漿、または活性化第VII因子による治療は、 ⁇ ар ⁇ арексの影響を逆転させる必要がある場合に検討できます。. 肝炎やその他のウイルス性疾患のリスクは、血液製剤の使用に関連しています。 PCCと活性化第VII因子も血栓症のリスクの増加と関連しています。. したがって、これらの製剤は、過剰摂取後の例外的または生命にかかわる出血にのみ使用する必要があります。.
薬物療法のカテゴリー。:抗血栓剤(ビタミンK ⁇ 抗薬)。
ATCコード。:BO1 AA03。
ワルファリンはクマリンシリーズの合成抗凝固剤です。. 活性凝固因子II、VII、IXおよびXの形成を阻害します。
抗凝固効果は一般に、ワルファリンの投与から24時間以内に発生します。. ただし、最大の抗凝固効果は72〜96時間遅れることがあります。. 1回のラセミワルファリンの作用期間は2〜5日です。. ⁇ ар ⁇ арексの影響は、毎日の維持量の効果が重複する場合により顕著になる可能性があります。. これは、影響を受けるビタミンK依存性凝固因子と抗凝固タンパク質の半減期と一致しています:第II因子-60時間。, VII-4〜6時間。, IX-24時間。, X-48〜72時間、タンパク質CおよびSは約8時間またはです。.
ワルファリンは消化管から簡単に吸収されます。. その血漿半減期は約40時間です。. それは肝臓で代謝され、主に尿中の代謝物として排 ⁇ されます。.
⁇ ар ⁇ арексは、ラセミ混合物です。 r。 -そして。s -ワルファリンエナンチオマー。. 。 S -エナンチオマーは、Rエナンチオマーよりもヒトで2〜5倍多くの抗凝固作用を持っていますが、一般的にはクリアランスが速いです。.
吸収。
ワルファリンは経口投与後に本質的に完全に吸収され、ピーク濃度は通常最初の4時間以内に達します。.
分布。
ワルファリンは、約0.14 L / kgの分布の比較的小さな見かけの体積に分割されます。. 水溶液の迅速な静脈内または経口投与後、6〜12時間の分布段階を区別できます。. 薬物の約99%が血漿タンパク質に結合しています。.
代謝。
ワルファリンは代謝によってほぼ完全に排除されます。. ワルファリンは、肝チトクロームP-450(CYP450)ミクロソーム酵素によって不活性なヒドロキシル化代謝物(主な経路)に、そして還元酵素によって抗凝固活性が最小限の還元代謝物(ワルファリンアルコール)にステレオ選択的に代謝されます。. ワルファリンの同定代謝物には、デヒドロワルファリン、2つのジアステレオ異性体アルコール、4が含まれます。!;-、6-、7-、8-、および10-ヒドロキシワルファリンです。. ワルファリンの代謝に関与するCYP450アイソシムには、CYP2C9、2C19、2C8、2C18、1A2および3A4が含まれます。. 多形酵素であるCYP2C9は、おそらくヒト肝CYP450の主な形態です。 in vivo。 ワルファリンによって変調された抗凝固活性。. バリアントの1つ以上のCYP2C9対立遺伝子を持つ患者は、スワルファリンクリアランスが低下しています。.
除去。
単回投与後のワルファリンの最終半減期は約1週間です。ただし、有効半減期は20〜60時間で、平均は約40時間です。. R-ワルファリンのクリアランスは通常S-ワルファリンの半分のため、分布量が類似しているため、ルワルファリンの半減期はS-ワルファリンの半減期よりも長くなります。. R-ワルファリンの半減期は37〜89時間の範囲ですが、S-ワルファリンの半減期は21〜43時間の範囲です。. 放射性医薬品を用いた研究では、経口投与量の最大92%が尿中に回収されることが示されています。. ワルファリンが変化せずに尿中に排 ⁇ されることはほとんどありません。. 尿中の排 ⁇ は代謝産物の形をとります。.
老人患者。
60歳以上の患者は、ワルファリンの抗凝固効果に対して予想されるよりも高いINR反応を示すようです。. この年齢層におけるワルファリンの抗凝固効果に対する感受性の増加の原因は不明ですが、薬物動態学的要因と薬力学的要因の組み合わせに起因する可能性があります。. 限られた情報は、S-ワルファリンのクリアランスに違いがないことを示唆しています。ただし、高齢者では、R-ワルファリンのクリアランスが若者と比較してわずかに減少する可能性があります。. したがって、患者の年齢が上がるにつれて、治療的抗凝固レベルを達成するには、通常、低用量のワルファリンが必要です。.
アジアの患者。
アジアの患者は、ワルファリンの初期および維持用量の低下を必要とする場合があります。. さまざまな適応症でワルファリンで安定した151人の中国人外来患者の制御されていない研究は、3.3とプラスの毎日の平均ワルファリン要件を示しました。 2〜2.5のINRを達成するために1.4 mg。. 患者の年齢は、これらの患者におけるワルファリン必要量の最も重要な決定要因であり、ワルファリン必要量は年齢とともにますます低くなっています。.