Reyvow

警告。

の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。

注意。

運転障害。

REYVOWは重大な運転障害を引き起こす可能性があります。. 運転研究では、50 mg、100 mg、または200 mgの単回投与。 REYVOWの用量は、運転する被験者の能力を著しく損なった。 . さらに、もっと。 プラセボと比較して、REYVOWの単回投与後8時間で眠気が報告されました。. 患者にしないようにアドバイスしてください。 自動車の運転や完全な精神的警戒を必要とする潜在的に危険な活動に従事する。 REYVOWの各投与後少なくとも8時間、機械を操作する。このアドバイスに従えない患者は、そうすべきではありません。 レイボーを取る。処方者と患者は、患者が自分の運転を評価できない可能性があることを認識しておく必要があります。 REYVOWによって引き起こされる能力と障害の程度

中央神経系うつ病。

REYVOWは、めまいや鎮静を含む中枢神経系(CNS)のうつ病を引き起こす可能性があります。 .

REYVOWが鎮静、他の認知および/または神経精神医学的副作用を引き起こす可能性があるため、および。 運転障害、REYVOWは、アルコールまたは他のCNS抑制剤と組み合わせて使用 する場合は注意して使用する必要があります。 患者は運転や完全な精神を必要とするその他の活動に対して警告されるべきです。.REYVOWが撮影されてから少なくとも8時間は警戒心。 .

セロトニン症候群。

臨床試験では、セロトニン症候群と一致する反応が、REYVOWで治療された患者で報告されました。 セロトニン症候群に関連する他の薬を服用していない。. セロトニン症候群はREYVOWでも発生する可能性があります。 セロトニン作動薬との同時投与中(例:.、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、セロトニン。 ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)、三環系抗うつ薬(TCA)、およびモノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤)。. セロトニン症候群の症状には、精神状態の変化(例:.、興奮、幻覚、 ⁇ 睡)、自律神経。 不安定性(例:.、頻脈、不安定な血圧、高体温)、神経筋徴候(例:.、高反射症、。 調整不能)、および/または胃腸の兆候と症状(例:.、吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ )。. 症状の発症。 通常、セロトニン作動薬の新規またはそれ以上の投与を受けてから数分から数時間以内に発生します。. 中止します。 セロトニン症候群が疑われる場合は、再検査してください。.

薬物療法は頭痛を乱用します。

急性片頭痛薬の過剰使用(例:.、エルゴタミン、トリプタン、オピオイド、またはこれらの薬物の組み合わせを10日間以上。 1か月あたり)頭痛の悪化につながる可能性があります(つまり、.、薬物は頭痛を過剰に使います)。. 薬は頭痛を乱用します。 片頭痛のような毎日の頭痛として、または片頭痛発作の頻度の著しい増加として現れることがあります。. の解毒。 使いすぎの薬物の離脱や離脱症状の治療を含む患者(これにはしばしばa。 頭痛の一時的な悪化)が必要になる場合があります。.

患者カウンセリング情報。

FDA承認の患者ラベル(薬ガイド)を読むように患者にアドバイスします。.

運転障害。

完全な精神的警戒を必要とする潜在的に危険な活動に従事しないように患者に助言します。 REYVOWの各用量を服用した後、少なくとも8時間自動車や操作機械を運転するなど。患者。 このアドバイスに従えない人は、REYVOWを服用しないでください。患者は自分の運転を評価できない場合があります。 REYVOWによって引き起こされる能力と障害の程度。 .

CNSうつ病。

REYVOWがめまいや鎮静を引き起こす可能性があることを患者に通知します。. 患者に注意して使用するようにアドバイスします。 アルコールまたは他のCNS抑制剤と組み合わせてREYVOWを服用する。 .

セロトニン症候群。

特に期間中、REYVOWを使用してセロトニン症候群のリスクについて患者に注意してください。 SSRI、SNRI、TCA、MAO阻害剤などのセロトニン作動薬との併用。 .

薬物療法は頭痛を乱用します。

片頭痛発作を治療するために薬物を使用して月に10日以上患者に通知します。 頭痛の悪化につながる可能性があり、患者が頭痛の頻度と薬物使用を記録することを奨励します(例:.、 沿って。 頭痛の日記を保つ)。 .

過敏症。

深刻な症状や症状が発生した場合は、直ちに医師の診察を受けるよう患者にアドバイスします。 重度の過敏反応。 .

虐待と依存。

統制下のREYVOW(ラスミジタン)の統制については、保留中のDEA決定があります。 物質法。. 現時点では、虐待と依存のリスクに関する声明を完了することはできません。.

妊娠。

治療中に妊娠した場合、または妊娠する予定がある場合は、医療提供者に通知するよう患者にアドバイスします。 妊娠する。 .

授乳中の母親。

母乳育児中または母乳育児を計画している場合は、医療提供者に通知するよう患者に通知します。 .

非臨床毒性学。

発がん、変異誘発、生殖能力の障害。

発がん。

150までの用量でTgRasH2マウスにラスミダンを経口投与した後、薬物関連腫瘍は観察されなかった。 (男性)または250(女性)mg / kg /日、26週間、またはラットに最大75 mg / kg /日の用量で2年間。. プラズマ曝露。 (AUC)ラットでテストされた最高用量では、推奨される最大量ではヒトの約15倍でした。 200 mg /日のヒト用量(MRHD)。.

変異誘発。

ラスミディタンは否定的でした。 in vitro。 (細菌の逆突然変異、哺乳動物細胞における染色体異常)および。 in vivo。 (マウス骨髄小核)アッセイ。.

不妊の障害。

ラスミジタンから雄(0、100、175、または200 mg / kg /日)または雌(0、100、150、または200 mg / kg /日)のラットへの経口投与。 交配前および交配中および交配中および雌の7日目までの継続は、受胎能または受胎能に悪影響を及ぼさなかった。 生殖能力。. 試験した最高用量(200 mg / kg /日)での血漿曝露(AUC)は約26でした。 MRHDでの人間の時代

特定の集団で使用します。

妊娠。

リスクの概要。

妊婦におけるREYVOWの使用に関連する発達リスクに関する適切なデータはありません。. 動物で。 研究、発達への悪影響(胎児異常の発生率の増加、胚胎児および子孫の増加)。 死亡率、胎児体重の減少)は、母体曝露が(ウサギ)以下または(ラット)より大きい場合に発生しました。 臨床的に観察されました。 .

米国の一般人口では、主要な先天性欠損症および臨床的に流産の推定バックグラウンドリスク。 認識されている妊娠は、それぞれ2%から4%と15%から20%です。. 主要な先天性欠損症の推定率(2.2%から。 片頭痛の女性への出産における2.9%)と流産(17%)は、女性なしで報告された率に似ています。 片頭痛。.

臨床的考察。

疾患に関連する母体および/または胚/胎児のリスク。

公開されたデータは、片頭痛の女性が子 ⁇ 前症と妊娠のリスクが高い可能性があることを示唆しています。 妊娠中の高血圧。.

データ。

動物データ。

器官形成を通じて妊娠中のラットにラスミジタン(0、100、175、または250 mg / kg /日)を経口投与した結果、 中用量および高用量での骨格変動の増加、および高用量での胎児体重の減少。. 高用量。 母体毒性に関連していた。. 胚胎児への悪影響に対する無影響用量(100 mg / kg /日)。 ラットの発生、血漿曝露(AUC)は、MRHDのヒトの約10倍でした。

器官形成を通じて妊娠中のウサギにラスミジタン(0、50、75、または115 mg / kg /日)を経口投与した結果、 奇形(骨格および内臓)、骨格変動および胚胎児死亡率の増加、および胎児体の減少。 母体毒性に関連した、試験された最高用量の体重。. 無影響での血漿曝露(AUC)。 ウサギの胚胎児発育への悪影響の用量(75 mg / kg /日)は、ヒトの用量よりも少なかった。 MRHD .

妊娠中および授乳中のラットへのラスミジタン(0、100、150、または225 mg / kg /日)の経口投与により、 試験された最高用量での死産および新生児死亡率の増加。これは母体毒性と関連していた。 出産の遅延。. 以前およびそれに対する悪影響に対する無影響用量(150 mg / kg /日)での血漿曝露(AUC)。 出産後の発達は、MRHDの人間の約16倍でした。

授乳。

リスクの概要。

母乳中のラスミディタンの存在、母乳で育てられた乳児に対するラスミディタンの影響、またはその影響に関するデータはありません。 乳生産に対するラスミディタンの影響。. 約3のレベルでのラスミジタンおよび/または代謝産物の牛乳への排 ⁇ 。 母体血漿中の回数は、ラスミジタンの経口投与後の ⁇ 乳ラットで観察された。.

母乳育児の発達的および健康上の利点は、母親の臨床的必要性とともに考慮されるべきです。 REYVOWおよびREYVOWまたは基礎となる母親からの母乳で育てられた乳児への潜在的な悪影響。 状態。.

小児用。

小児患者の安全性と有効性は確立されていません。.

老人用。

対照臨床試験では、65歳以上の患者でめまいがより頻繁に発生しました(19%)。 REYVOW、プラセボの2%)は65歳未満の患者と比較(REYVOWの14%、3%)。 プラセボ)。. 収縮期血圧の大幅な増加は、65歳以上の患者でも発生しました。 65歳未満の患者。 . REYVOWの臨床試験には含まれていませんでした。 これらの患者に有効性に違いがあるかどうかを判断するために、65歳以上の被験者の十分な数。 若い被験者と比較。. ただし、臨床薬理学研究では、暴露に対する臨床的に関連する影響はありません。 REYVOWは高齢の被験者で観察されました。 . 一般に、高齢者の線量選択。 患者は注意深く、通常は投与範囲の低い端から始まり、より高い頻度を反映する必要があります。 肝機能、腎機能、または心機能の低下、および付随する疾患またはその他の薬物療法の減少。.

肝障害。

軽度または中等度の肝機能障害のある患者(Child-Pugh AまたはB)の用量調整は必要ありません。. リボー。 重度の肝機能障害(Child-Pugh C)の患者では研究されておらず、これらの患者での使用は研究されていません。 おすすめ。.

行動メカニズム。

ラスミディタンは5-HTに高い親和性で結合します。_1F 受容体。. ラスミディタンはおそらくその治療効果を発揮します。 5-HTでのアゴニスト効果による片頭痛の治療。_1F 受容体;ただし、正確なメカニズムは不明です。.

薬力学。

心臓電気生理学。

最大推奨日用量の2倍の用量では、REYVOWはQTc間隔を臨床的に延長しません。 関連する範囲。.

薬物動態。

吸収。

経口投与後、ラスミジタンは急速に吸収され、tmaxの中央値は1.8時間です。. 片頭痛の患者では、 ラスミジタンの吸収または薬物動態は、片頭痛発作時と間口期の間で異ならなかった。.

食物の効果。

ラスミジタンと高脂肪食の同時投与により、平均ラスミジタンCmaxおよびAUC値が22%増加しました。 それぞれ19%で、中央値tmaxを1時間遅らせました。. この曝露の違いは臨床的に予想されるものではありません。 重要。 . ラスミディタンは、臨床効果のある食品に関係なく投与されました。 研究。.

分布。

ラスミジタンのヒト血漿タンパク質結合は約55%から60%であり、その間の濃度とは無関係です。 15および500 ng / mL .

除去。

ラスミディタンは幾何平均tで排除されました。_½ 約5.7時間の値。. ラスミディタンの蓄積はありませんでした。 毎日の投薬で観察されました。. ラスミディタンは主に代謝によって排除され、ケトン還元が 主要な経路。. 腎排 ⁇ は、ラスミジタンクリアランスのマイナールートです。.

代謝。

ラスミジタンは、主に非CYP酵素によって肝臓および肝外代謝を受けます。. 以下の酵素です。 ラスミジタンの代謝に関与していない:MAO-A、MAO-B、フラビンモノオキシゲナーゼ3、CYP450レダクターゼ、キサンチンオキシダーゼ、。 アルコール脱水素酵素、アルデヒド脱水素酵素、アルドケトレダクターゼ。. ラスミジタンもM7に代謝されます。 (ピペリジン環の酸化)およびM18(M7およびM8経路の組み合わせ)。. これらの代謝産物が考慮されます。 薬理学的に不活性。.

排 ⁇ 。

尿中の変化のないラスミジンの回収率は低く、用量の約3%を占めました。. 代謝物S-M8。 尿中の投与量の約66%を占め、回復の大部分は投与後48時間以内です。.

特定の人口。

年齢、性別、人種/民族、体重。

母集団薬物動態(PK)分析に基づくと、年齢、性別、人種/民族性、および体重は有意ではありませんでした。 ラスミジタンのPK(CmaxおよびAUC)への影響。. したがって、年齢、性別に基づいて線量調整を行う必要はありません。 人種/民族、または体重。.

老人用。

臨床薬理学研究では、65歳以上の被験者へのラスミジタンの投与は26%を示しました。 45歳以下の被験者と比較して、AUC(0-∞)での曝露が増加し、Cmaxが21%高くなります。. この違い。 暴露は臨床的に重要であるとは予想されていません。 .

腎障害。

臨床薬理学研究では、重度の腎機能障害のある被験者へのラスミジタンの投与(eGFR。 <30 mL / min / 1.73 m。²)は、AUC(0-∞)で18%高い曝露と13%高いCmaxを示しました。 正常な腎機能。. 腎機能に基づく用量調整は必要ありません。.

肝障害。

臨床薬理学研究では、軽度および中等度の肝機能障害のある被験者(Child-Pugh Class AおよびB、 それぞれ)被験者と比較して、それぞれ11%と35%がラスミジタンへの曝露(AUC(0-∞))が高いことを示しました。 正常な肝機能。. Cmaxは、軽度および中等度の被験者でそれぞれ19%および33%高かった。 肝障害。. この曝露の違いは、臨床的に有意であるとは予想されていません。. ラスミジタンの使用はそうではありません。 重度の肝機能障害のある被験者で研究されています。 .

薬物相互作用研究。

ラスミディタンが他の薬物に影響を与える可能性。

薬物代謝酵素。

ラスミディタンはです。 in-vitro。 CYP2D6の阻害剤ですが、他のCYP450酵素の活性を有意に阻害しませんでした。. 感受性が認められているデキストロメトルファンの曝露に対するラスミジタンの影響のモデリングとシミュレーション。 CYP2D6基質は、ラスミジタンがCYP2D6の臨床的に有意な阻害を発揮する可能性が低いことを示しています。. ラスミディタン、M7、 S-M8、および(S、R)-M18は、モノアミンオキシダーゼA(MAO-A)の可逆的または時間依存性阻害剤ではありません。.

ラスミジタンに毎日投与しても、CYP3Aの基質であるミダゾラム、カフェイン、またはトルブタミドのPKは変化しませんでした。 CYP1A2、およびCYP2C9。. ラスミジタンとスマトリプタン、プロプラノロール、またはトピラメートの同時投与が行われました。 これらの医薬品の暴露に臨床的に意味のある変化はありません。.

麻薬輸送業者。

ラスミディタンはP-gpとBCRPを阻害します。 in-vitro。 .

ラスミディタンはOCT1を阻害します。 in-vitro。 ただし、ラスミジタンとスマトリプタンとの薬物間相互作用研究では(OCT1。. 基質)、スマトリプタンPKの変化は観察されませんでした。. ラスミディタンは、腎流出輸送体、MATE1およびMATE2-を阻害します。 K、。 in-vitro。.

他の薬物がラスミディタンに影響を与える可能性。

薬物代謝酵素。

ラスミジタンは、主に非CYP酵素によって肝臓および肝外代謝を受けます。. したがって、それはありそうもない。 CYP阻害剤または誘導剤は、ラスミダンの薬物動態に影響を与えます。. スマトリプタンを含むラスミジタンの臨床試験、 プロプラノロール、またはトピラメートは、薬物相互作用の大きな可能性を示しませんでした。.

麻薬輸送業者。

ラスミディタンはP-gpの基質です。 in-vitro。.

臨床研究。

片頭痛。

片頭痛の急性治療におけるREYVOWの有効性は、2つの無作為化二重盲検プラセボ対照で実証されました。 試験(研究1(NCT02439320)および研究2(NCT02605174))。. これらの研究は、病歴のある患者を登録しました。 国際頭痛障害分類(ICHD-II)診断によるオーラの有無にかかわらず片頭痛。 基準。. 患者は主に女性(84%)と白人(78%)で、平均年齢は42歳(範囲18-81)でした。. 二十二。 患者の割合は、ベースラインで片頭痛の予防薬を服用していた。. 研究1無作為化患者。 REYVOW 100 mg(n = 744)、または200 mg(n = 745)またはプラセボ(n = 742)および研究2無作為化患者からREYVOW 50 mg。 (n = 750)、100 mg(n = 754)、または200 mg(n = 750)またはプラセボ(n = 751)。. 患者は救急薬を服用することを許可された。 治験薬を飲んでから2時間。ただし、オピオイド、バルビツール酸塩、トリプタン、エルゴットは24時間以内に許可されませんでした。 薬物投与を研究します。.

主要な有効性分析は、中〜重度の痛みのある片頭痛を治療した患者で行われました。 攻撃開始の4時間。. REYVOWの有効性は、2時間での痛みの自由への影響によって確立されました。 研究1および2のプラセボと比較して、2時間でのほとんどの ⁇ わしい症状(MBS)の自由。. 痛みの自由でした。 中等度または重度の頭痛の痛みの軽減から痛みのないものへの減少として定義され、MBSの自由は欠如として定義されました。 自己識別MBS(恐怖症、恐怖症、または吐き気)。. MBSを選択した患者の中で最も多い。 一般的に選択されたMBSは恐怖症(54%)で、次に吐き気(24%)、および恐怖症(22%)が続きました。.

どちらの研究でも、治療後2時間で痛みの自由とMBSの自由を達成した患者の割合はそうでした。 プラセボを投与された患者と比較して、すべての用量でREYVOWを投与された患者の間で有意に大きい。 .

表2:研究1および2の治療後の片頭痛の有効性のエンドポイント。

片頭痛の痛みを中等度または重度から軽度または無度から軽減することと定義される2時間の痛みの緩和も同様でした。 評価。 .

表3:研究1および2の治療後の追加の片頭痛有効性エンドポイント。

図1は、治療後2時間以内に片頭痛の痛みの自由を達成した患者の割合を示しています。 研究1および2。.

図1:プールされた研究1および2で2時間以内に片頭痛の痛みの自由を達成した患者の割合。

a 50 mgの腕は研究2にのみ含まれていました。.

図2は、研究1および2で2時間以内にMBSの自由を達成した患者の割合を示しています。.

図2:プールされた研究1および2で2時間以内にMBSの自由を達成した患者の割合。

a 50 mgの腕は研究2にのみ含まれていました。.

運転への影響。

運転性能は、REYVOW 50 mg、100 mg、200 mg、アルプラゾラムの投与後90分で評価されました。 1 mg、および無作為化二重盲検プラセボおよびアクティブ対照の5期クロスオーバー試験におけるプラセボ(90人の健康)。 コンピュータベースの運転シミュレーションを使用するボランティア(平均年齢34.9歳)。. 運転性能はaを使用して評価されました。 血中アルコール濃度が0.05%の集団で確立された検証済みのしきい値。. 主な結果測定。 運転性能の ⁇ 度である横位置の標準偏差(SDLP)におけるプラセボとの違いでした。. コンピュータベースのシミュレーションされた運転性能の用量依存的な障害は、すべての用量のREYVOWで見られました。 投与後90分。.

運転性能は、REYVOW 100 mgまたは200 mgをaに投与してから8、12、24時間後にも評価されました。 67人の健康なボランティアを対象とした、無作為化二重盲検プラセボ対照とアクティブ対照の4期クロスオーバー試験を別々に実施。 (平均年齢32.8歳)SDLPを主要エンドポイントとして使用して、コンピューターベースのシミュレーション運転性能を評価します。. ジフェンヒドラミン50 mgを陽性対照として使用した。. 平均SDLPは運転のしきい値に達しませんでした。 REYVOW 100または200 mgの投与後8時間以降の障害。.