Retasol

ABSORICAを処方する医療従事者は、IPLEDGEプログラムで認定され、ABSORICAの安全な使用を確保するために必要な監視に準拠する必要があります。

ABSORBICAを投与する前に、必要な臨床検査を完了する必要があります。

ANTICAを投与する前に、妊娠検査と避妊手段に従う必要があります。

推奨用量。

ABSORBICAの推奨用量範囲は0.5〜1 mg / kg /日で、食事に関係なく15〜20週間2回に分けて投与されます(表1を参照)。. 食道刺激のリスクを減らすために、患者はカプセルを一杯の液体で飲み込む必要があります。.

ABSORICAによる1日1回の投与の安全性は確立されていません。. 1日1回の投与は推奨されません。.

表1:体重による吸収投与量(食品の有無にかかわらず投与に基づく)。
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用量範囲。

0.1、0.5、1 mg / kg /日を比較した研究では、すべての用量で疾患を最初に解消できることがわかりましたが、低用量でのフォローアップ治療の必要性が高まりました。. 治療中、投与量は、疾患への反応および/または発生する可能性のある臨床的副作用に従って調整することができ、その一部は用量依存的である可能性があります。. ⁇ 痕疾患が非常に深刻であるか、主に体幹に現れる成人患者は、許容されるように、最大2 mg / kg /日の用量調整を必要とする場合があります。.

耐用年数。

通常の治療コースは15〜20週間です。. 15〜20週間の治療が完了する前にノードの総数が70%以上減少した場合、薬を中止できます。. 治療後2か月以上経過し、これが持続的または再発性の重度の結節性にきびによって正当化される場合、2回目の治療コースを開始できます。. 骨格の成長を完了していない患者には、リトリート前の最適な間隔は定義されていません。. RESORBICAの長期使用は、低用量であっても、研究されておらず、推奨されていません。. ANTICAが推奨用量で推奨期間よりも長く投与されないことが重要です。. 骨量減少に対するINDICAの長期使用の影響は不明です。.

実験室試験。

妊娠検査。

脂質プロファイル。

ABSORICAを使用する前に、トリグリセリドを含む高速脂質プロファイルを実行します。

肝機能検査。

RESORBICAを使用する前に肝機能検査を実施してください。

レタゾール(イソトレチノイン)は食事とともに投与する必要があります(参照。 患者情報。).

レタゾール(イソトレチノイン)の推奨用量範囲は、15〜20週間の食物を含む2回の分割用量で0.5〜1.0 mg / kg /日です。. 0.1、0.5、および1.0 mg / kg /日を比較する研究では、₈ すべての線量が疾患の最初の除去を提供することがわかりましたが、より低い線量で再治療の必要性が高まりました。. 治療中、用量は疾患の反応および/または臨床的副作用に従って調整できます-それらのいくつかは用量依存的であるかもしれません。. ⁇ 痕を伴う疾患が非常に深刻な成人患者、または主に体幹に現れる成人患者は、許容されるように、最大2.0 mg / kg /日の用量調整を必要とする場合があります。. レタゾール(イソトレチノイン)を食物と一緒に服用しないと、吸収が大幅に減少します。. 用量調整が上向きになる前に、患者は食物指示への準拠について尋ねられるべきです。.

レタゾール(イソトレチノイン)による1日1回の投与の安全性は確立されていません。. 1日1回の投与は推奨されません。.

15〜20週間の治療が完了する前にノードの総数が70%以上減少した場合、薬を中止できます。. 治療後2か月以上経過し、これが持続的または再発性の重度の結節性にきびによって正当化される場合、2回目の治療コースを開始できます。. 骨格の成長を完了していない患者には、リトリート前の最適な間隔は定義されていません。. レタゾール(イソトレチノイン)の長期使用は、低用量であっても研究されておらず、推奨されていません。. レタゾール(イソトレチノイン)が推奨用量で推奨期間より長く投与されないことが重要です。. 骨量減少に対するレタゾールの長期使用の影響は不明です(参照。 警告:スケルトン:骨ミネラル密度、骨増殖症、早期着生後発症。).

その後の治療コースごとに予防措置に従う必要があります(参照。 注意。).

表4:レタゾール(イソトレチノイン)の体重による投与量(食物による投与に基づく)。

アポセッカーのための情報。

インターネット(www.ipledgeprogram.com)または電話(1-866495-0654)でipedgeシステムにアクセスして承認を取得し、「患者を放棄しないでください」日付。. レタゾール(イソトレチノイン)は、最大30日間のみ投与できます。.

要件が満たされるには、新しい受信者とiPLEDGEシステムの新しい承認が必要です。

法律で義務付けられているように、レタゾール(イソトレチノイン)を投与するたびに、レタゾール(イソトレチノイン)投薬ガイドを患者に投与する必要があります。. このレタゾール(イソトレチノイン)投薬ガイドは、患者のリスク管理プログラムの重要な部分です。.

ポソロジー。

イソトレチノインは、重度のにきびを治療するための全身性レチノイドの使用に関する専門知識を持ち、イソトレチノイン療法のリスクとモニタリング要件の包括的な理解を持っている医師によってのみ、または医師の監督下で処方されるべきです。.

カプセルは、1日1〜2回、食物と一緒に服用する必要があります。.

小児集団。

レタゾールは思春期前のにきびの治療に使用しないでください。有効性と安全性のデータが不足しているため、12歳未満の子供には推奨されません。.

青年および高齢者を含む成人:。

イソトレチノイン療法は、毎日0.5 mg / kgの用量で開始する必要があります。. イソトレチノインに対する治療反応と一部の副作用は用量依存的であり、患者間で異なります。. これには、治療中の個別の用量調整が必要です。. ほとんどの患者では、用量は1日あたり0.5〜1.0 mg / kgです。.

長期寛解および再発率は、治療期間または1日量よりも投与された総量と密接に関連しています。. 120-150 mg / kgの累積治療用量を超えて、有意な追加使用が予想されないことが示されています。. 治療期間は、個々の1日の用量によって異なります。. 寛解を達成するには、通常16〜24週間の治療コースで十分です。.

患者の大多数は、単一の治療コースで完全なにきびの除去を達成します。. 明確な再発が生じた場合は、同じ1日量と累積治療量によるイソトレチノイン療法のさらなるコースを検討できます。. にきびのさらなる改善は治療を中止してから最大8週間観察できるため、さらなる治療コースはこの期間の後にのみ考慮されるべきです。.

腎障害のある患者。

治療はより低い用量で開始する必要があります(例:. 10 mg /日)重度の腎不全患者。. 次に、用量を1 mg / kg /日に、または患者が最大耐量を受け取るまで増やす必要があります。.

不寛容な患者。

推奨用量に重度の不耐性を有する患者では、治療をより長い用量で継続することができ、治療がより長くなり、再発のリスクが高くなります。. これらの患者で可能な最大の効果を達成するために、用量は通常、最高耐量で継続する必要があります。.

ポソロジー。

レタゾールは、重度のにきびを治療するための全身性レチノイドの使用に関する専門知識を持ち、レタゾール療法のリスクとモニタリング要件の包括的な理解を持っている医師によってのみ、またはその監督下で処方されるべきです。.

カプセルは、1日1〜2回、食物と一緒に服用する必要があります。.

青年および高齢者を含む成人:。

レタゾール療法は、毎日0.5 mg / kgの用量で開始する必要があります。. レタゾールに対する治療反応と一部の副作用は用量依存的であり、患者間で異なります。. これには、治療中の個別の用量調整が必要です。. ほとんどの患者では、用量は1日あたり0.5〜1.0 mg / kgです。.

長期寛解および再発率は、治療期間または1日量よりも投与された総量と密接に関連しています。. 120-150 mg / kgの累積治療用量を超えて、有意な追加使用が予想されないことが示されています。. 治療期間は、個々の1日の用量によって異なります。. 寛解を達成するには、通常16〜24週間の治療コースで十分です。.

患者の大多数は、単一の治療コースで完全なにきびの除去を達成します。. 明確な再発が生じた場合は、同じ1日量と累積治療量によるレタゾール療法のさらなるコースを検討できます。. にきびのさらなる改善は治療を中止してから最大8週間観察できるため、さらなる治療コースはこの期間の後にのみ考慮されるべきです。.

腎障害のある患者。

治療はより低い用量で開始する必要があります(例:. 10 mg /日)重度の腎不全患者。. 次に、用量を1 mg / kg /日に、または患者が最大耐量を受け取るまで増やす必要があります。.

小児集団。

レタゾールは思春期前のにきびの治療には適応されず、有効性と安全性に関するデータが不足しているため、12歳未満の患者には推奨されません。.

不寛容な患者。

推奨用量に重度の不耐性を有する患者では、治療をより長い用量で継続することができ、治療がより長くなり、再発のリスクが高くなります。. これらの患者で可能な最大の効果を達成するために、用量は通常、最高耐量で継続する必要があります。.

適用方法。

経口使用。.

大人とティーンエイジャー。

1日1回または2回、できれば皮膚を洗浄および乾燥した後、患部全体に控えめにレタゾールジェルを塗布します。.

過度の刺激(発赤、剥離、不快感)が発生した場合、患者は使用頻度を減らすか、一時的に治療を中断する必要があります。. 刺激が収まったらすぐに通常の使用頻度を再開する必要があります。. 刺激が続くときは治療を中止する必要があります。.

治療効果が観察される6〜8週間前に治療が必要になる場合があることを患者に通知する必要があります。.

患者はRetasol Gelを使用した後、手を洗う必要があります。.

過度の使用は有効性を改善することはできませんが、皮膚刺激のリスクを高める可能性があることを患者に助言する必要があります。.

この製品は可燃性です。. 使用中および使用直後に、ゲルを直火や炎、およびすべての発火源から遠ざけてください。

子供で使用します。

思春期前の子供における局所イソトレチノインの安全性と有効性は確立されていないため、イソトレチノインは、この集団での使用は推奨されません。.

高齢者での使用。

にきび尋常性のような特定の推奨事項は、高齢者ではめったに提示されません。.

妊娠。

MUNDHARMONIKAは、妊娠中の女性に投与すると胎児の損傷を引き起こす可能性があります。. 深刻な先天性奇形、自然流産、未熟児は、妊娠からイソトレチノインに曝露した後、短期間でさえ、任意の量で記録されました。. MUNDHARMONIKAは、妊娠している、または妊娠する可能性のある女性には禁 ⁇ です。. この薬が妊娠中に使用された場合、または患者がこの薬の服用中に妊娠した場合は、治療を中止し、患者に胎児への潜在的なリスクを通知する必要があります。.

過敏症。

この製品(またはイソトレチノインと化学的に類似しているビタミンA)またはその成分のいずれかに対する過敏症。.

妊娠。

カテゴリXを参照してください。 ボックス付きの禁 ⁇ と警告。.

アレルギー反応。

レタゾール(イソトレチノイン)は、この薬またはその成分のいずれかに対して過敏症の患者には禁 ⁇ です。. レタゾール(イソトレチノイン)は、ゼラチンカプセルの防腐剤として使用されるパラベンに敏感な患者には投与しないでください(参照)。 注意:過敏症。).

イソトレチノインは、妊娠中または授乳中の女性には禁 ⁇ です。.

イソトレチノインは、妊娠予防プログラムのすべての条件が満たされない限り、出産の可能性のある女性には禁 ⁇ です。.

イソトレチノインも患者には禁 ⁇ です。

-肝不全。

-血中脂質レベルが過度に上昇している。

-高ビタミン剤症A。

-テトラサイクリンによる同時治療。.

レタゾールは妊娠中または授乳中の女性には禁 ⁇ です。.

レタゾールは、妊娠予防プログラムのすべての条件が満たされない限り、出産の可能性のある女性には禁 ⁇ です。.

レタゾールも患者には禁 ⁇ です。

肝不全。

血中脂質レベルが過度に上昇しています。

高ビタミン剤症A。

レタゾールまたは ⁇ 形剤の1つに対する過敏症。

テトラサイクリンによる同時治療。

レタゾールには大豆油が含まれているため、ピーナッツまたは大豆油にアレルギーがあります。

レタゾールジェルは妊娠と授乳には禁 ⁇ です。.

ABSORBICAの薬力学は不明です。.

薬物療法グループ:にきびの治療のためのレチノイド。.

ATCコード:D10B A01。

行動のメカニズム。

イソトレチノインは、オールトランスレチノイン酸(トレチノイン)のステレオイソマーです。. イソトレチノインの正確な作用機序はまだ詳細に明らかにされていません。, しかし、重度のにきびの臨床像で観察された改善は、皮脂活性の抑制と組織学的に証明された皮脂腺のサイズの減少に関連していることがわかっています。. さらに、イソトレチノインの皮膚抗炎症効果が見つかりました。.

臨床効果と安全性。

毛様体ユニットの上皮内層の過角化は、角質細胞を通路に投げ込み、ケラチンと過剰な皮脂による便秘につながります。. コメディンの形成と最終的に炎症性病変が続きます。. イソトレチノインは、皮脂細胞の増殖を阻害し、秩序だった分化プログラムをリセットすることにより、にきびと効くようです。. 獣脂はプロピオニバクテリウムアクネスの成長にとって重要な基質であるため、皮脂の生成を減らすと、歩行の細菌のコロニー形成が阻害されます。.

薬物療法グループ:にきびの治療のためのレチノイド、ATCコード:D10BA01。

行動のメカニズム。

レタゾールは、オールトランスレチノイン酸(トレチノイン)のステレオイソマーです。. レタゾールの正確な作用機序はまだ詳細に明らかにされていません。, しかし、重度のにきびの臨床像で観察された改善は、皮脂活性の抑制と組織学的に証明された皮脂腺のサイズの減少に関連していることがわかっています。. さらに、レタゾールの皮膚抗炎症効果が見つかりました。.

臨床効果と安全性。

毛様体ユニットの上皮内層の過角化は、角質細胞を通路に投げ込み、ケラチンと過剰な皮脂による便秘につながります。. コメディンの形成と最終的に炎症性病変が続きます。. レタゾールは、皮脂細胞の増殖を阻害し、秩序だった分化プログラムをリセットすることにより、にきびで機能するように見えます。. 獣脂は成長のための重要な基質です。 プロピオニバクテリウムアクネス。、皮脂の生成の減少が通路の細菌の沈着を阻害するように。.

薬物療法グループ:にきび、イソトレチノインで局所使用するためのレチノイド。.

ATCコード:D10A D04。

行動のメカニズム。

イソトレチノインは、上皮細胞の成長と分化を調節するビタミンAと構造的および薬理学的に関連しています。. 局所的に適用されたイソトレチノインは、その立体異性体トレチノインと同等の方法で機能すると考えられています。

-表皮の有糸分裂を刺激します。

-角質層における細胞間凝集力を低下させます。

-尋常性ニキビの特徴である角質増殖症を否定します。

-エイズの落 ⁇ 、病変の形成を防ぎます。

-凝集性の低い表皮皮細胞の生産の増加を仲介します。これは、コメドンの初期の変位とその後の予防を促進しているようです。.

イソトレチノインは局所的な抗炎症作用があります。. 局所的に適用されるイソトレチノインはロイコトリエンBを阻害します。₄ -局所イソトレチノインの抗炎症効果である多型白血球の誘導移行。. 局所的に適用されたイソトレチノインによって有意な阻害が生成されましたが、局所トレチノインによるわずかな阻害のみがありました。. これは、局所トレチノインと比較して、局所イソトレチノインで観察されるリバウンド効果の低下の原因である可能性があります。.

薬力学的効果。

イソトレチノインの薬理効果はまだ完全に明確にする必要があります。.

イソトレチノインは、親和性の低い3つのレチノイン酸受容体(rar)アルファ、ベータ、ガンマに結合し、レチノイドx受容体(RXR)とレチノイン酸細胞受容体(CRABP)に結合できません。.

全身効果と同様の局所活性を示す研究があります。. 局所イソトレチノインによる皮脂産生の阻害は、シリアのハムスターの耳と脇腹の臓器で実証されました。. 耳にイソトレチノインを15日間使用すると、皮脂腺のサイズが50%減少し、脇腹の臓器への適用により40%減少しました。. また、イソトレチノインの局所使用は、サイのマウスの皮膚の表皮の分化に影響を与えることが示されています。. 正常な卵胞につながる尿細または表面 ⁇ 胞のサイズを小さくすることは、イソトレチノイン治療の主な特徴であり、イソトレチノインの抗角化効果を定量化するために使用されました。.

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Aufgrund seiner hohen lipophilie wird die orale absorption von isotretinoin bei einer fettreichen Mahlzeit verstärkt. ABSORBICA ist bioäquivalent zu Accutane® (isotretinoin) Kapsel, wenn beide Medikamente mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen werden. ABSORICA ist bioverfügbarer als Accutane® (isotretinoin) Kapseln, wenn beide Medikamente fastet genommen; die AUC0-t von ABSORICA ist etwa 83% größer als die von Accutane®. ABSORICA ist daher nicht austauschbar mit generischen Produkten von Accutane®.

Eine pharmakokinetische Einzeldosis-zwei-Wege-crossover-Studie wurde an 14 gesunden Erwachsenen männlichen Probanden durchgeführt, in der ABSORBICA 40 mg (1 x 40 mg Kapseln) verglichen wurde, die unter Fasten-und fütterungsbedingungen dosiert wurden. Unter fed-Bedingungen nach einer fettreichen Mahlzeit wurde beobachtet, dass die mittlere AUC0-t und Cmax ungefähr 50% und 26% höher waren als die unter Fasten beobachteten Bedingungen (Tabelle 2). Die beobachtete eliminationshalbwertszeit (T½) war im fed-Zustand gegenüber dem Fasten etwas niedriger. Die Zeit bis zur spitzenkonzentration (Tmax) nahm mit der Nahrung zu und dies kann mit einer längeren absorptionsphase zusammenhängen.

Tabelle 2: Pharmakokinetische Parameter von ABSORICA Mittelwert (%CV) nach Verabreichung von 40 mg Stärke, N=14

Veröffentlichte klinische Literatur hat gezeigt, dass es keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von isotretinoin zwischen Patienten mit nodulärer Akne und gesunden Probanden mit normaler Haut gibt.

Verteilung

Isotretinoin ist zu mehr als 99,9% an Plasmaproteine, hauptsächlich albumin, gebunden.

Stoffwechsel

Nach oraler Verabreichung von isotretinoin wurden mindestens drei Metaboliten im menschlichen plasma identifiziert: 4-oxo-isotretinoin, Retinsäure (tretinoin) und 4-oxo-Retinsäure (4-oxo-tretinoin). Retinsäure und 13-cis-Retinsäure sind geometrische Isomere und zeigen reversible Wechselwirkungen. Die Verabreichung eines isomers führt zum anderen. Isotretinoin wird auch irreversibel zu 4-oxo-isotretinoin oxidiert, das sein geometrisches isomer 4-oxo-tretinoin bildet.

Nach einer oralen Einzeldosis von 40 mg RESORBICA an 57 gesunde Erwachsene Probanden erhöhte die gleichzeitige Verabreichung von Nahrungsmitteln das Ausmaß der Bildung aller Metaboliten im plasma im Vergleich zum Ausmaß der Bildung unter nüchternen Bedingungen.

Alle diese Metaboliten besitzen eine retinoidaktivität, die in einigen in vitro - Modellen höher ist als die des elternisotretinoins. Die klinische Bedeutung dieser Modelle ist jedoch unbekannt.

in vitro Studien zeigen, dass die primären P450-Isoformen, die am isotretinoin-Metabolismus beteiligt sind, 2C8, 2C9, 3A4 und 2B6 sind. Isotretinoin und seine Metaboliten werden weiter zu Konjugaten metabolisiert, die dann in Urin und Kot ausgeschieden werden.

Beseitigung

Nach oraler Verabreichung einer 80-mg-Dosis von 14C-isotretinoin als flüssige suspension nahm die 14C-Aktivität im Blut mit einer Halbwertszeit von 90 Stunden ab. Die Metaboliten von isotretinoin und jeglichen Konjugaten werden letztendlich in relativ gleichen Mengen (insgesamt 65% bis 83%) in den Kot und Urin ausgeschieden.

Nach einer einmaligen oralen Dosis von 40 mg (2 x 20 mg) ABSORBICA an 57 gesunde Erwachsene Probanden unter fed-Bedingungen Betrug die mittlere ± SD-eliminationshalbwertszeit (T½) von isotretinoin und 4-oxo-isotretinoin unter fed-Zuständen 18 Stunden bzw.

spezielle Patientenpopulationen

Die Pharmakokinetik von isotretinoin wurde nach Einzel-und mehrfachdosen bei 38 pädiatrischen Patienten (12 bis 15 Jahre) und 19 Erwachsenen Patienten ( ≥ 18 Jahre) untersucht, die isotretinoin zur Behandlung schwerer widerspenstiger nodulärer Akne erhielten. In beiden Altersgruppen war 4-oxo-isotretinoin der hauptmetabolit; tretinoin und 4-oxo-tretinoin wurden ebenfalls beobachtet. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von isotretinoin zwischen pädiatrischen und Erwachsenen Patienten.

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Aufgrund seiner hohen lipophilie wird die orale absorption von isotretinoin bei einer fettreichen Mahlzeit verstärkt. In einer crossover-Studie erhielten 74 gesunde Erwachsene Probanden eine orale Einzeldosis von 80 mg (2 x 40 mg Kapseln) Retasol (isotretinoin) unter Fasten-und fütterungsbedingungen. Sowohl die spitzenplasmakonzentration (CMAX) als auch die gesamtexposition (AUC) von isotretinoin wurden nach einer standardisierten fettreichen Mahlzeit im Vergleich zu Retasol (isotretinoin), das unter nüchternen Bedingungen verabreicht wurde, mehr als verdoppelt (siehe Tabelle 2). Die beobachtete eliminationshalbwertszeit war unverändert. Dieser Mangel an Veränderung der Halbwertszeit legt nahe, dass Lebensmittel die Bioverfügbarkeit von isotretinoin erhöhen, ohne seine disposition zu verändern. Die Zeit bis zur spitzenkonzentration (Tmax) wurde ebenfalls mit der Nahrung erhöht und kann mit einer längeren absorptionsphase zusammenhängen. Daher sollten Retasol-Kapseln (isotretinoin) immer zusammen mit der Nahrung eingenommen werden (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG). Klinische Studien haben gezeigt, dass es keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von isotretinoin zwischen Patienten mit nodulärer Akne und gesunden Probanden mit normaler Haut gibt.

Tabelle 2 : Pharmakokinetische Parameter von Isotretinoin-Mittelwert (%CV), N=74

Verteilung

Isotretinoin ist zu mehr als 99,9% an Plasmaproteine, hauptsächlich albumin, gebunden.

Stoffwechsel

Nach oraler Verabreichung von isotretinoin wurden mindestens drei Metaboliten im menschlichen plasma identifiziert: 4-oxo-isotretinoin, Retinsäure (tretinoin) und 4-oxo-Retinsäure (4-oxotretinoin). Retinsäure und 13-cis-Retinsäure sind geometrische Isomere und zeigen reversible Umwandlung. Die Verabreichung eines isomers führt zum anderen. Isotretinoin wird auch irreversibel zu 4-oxo-isotretinoin oxidiert, das sein geometrisches isomer 4-oxo-tretinoin bildet.

Nach einer oralen Einzeldosis von 80 mg Retasol (isotretinoin) an 74 gesunde Erwachsene Probanden erhöhte die gleichzeitige Verabreichung von Nahrungsmitteln das Ausmaß der Bildung aller Metaboliten im plasma im Vergleich zum Ausmaß der Bildung unter nüchternen Bedingungen.

Alle diese Metaboliten besitzen eine retinoidaktivität, die in einigen in vitro - Modellen höher ist als die des elternisotretinoins. Die klinische Bedeutung dieser Modelle ist jedoch unbekannt. Nach mehrfacher oraler Verabreichung von isotretinoin an Erwachsene zystische aknepatienten (≥ 18 Jahre) war die Exposition von Patienten gegenüber 4-oxo-isotretinoin im stationären Zustand unter Fasten-und fütterungsbedingungen etwa 3,4-mal höher als die von isotretinoin.

In-vitro-Studien zeigen, dass die primären P450-Isoformen, die am isotretinoin-Metabolismus beteiligt sind, 2C8, 2C9, 3A4 und 2B6 sind. Isotretinoin und seine Metaboliten werden weiter zu Konjugaten metabolisiert, die dann in Urin und Kot ausgeschieden werden.

Beseitigung

Nach oraler Verabreichung einer 80-mg-Dosis von 14C-isotretinoin als flüssige suspension nahm die 14C-Aktivität im Blut mit einer Halbwertszeit von 90 Stunden ab. Die Metaboliten von isotretinoin und jeglichen Konjugaten werden letztendlich in relativ gleichen Mengen (insgesamt 65% bis 83%) in den Kot und Urin ausgeschieden%). Nach einer oralen Einzeldosis von 80 mg Retasol (isotretinoin) an 74 gesunde Erwachsene Probanden unter fed-Bedingungen Betrug die mittlere± SD-eliminationshalbwertszeit (t & frac12;) von isotretinoin und 4-oxo-isotretinoin 21.0 ± 8.2 Stunden und 24.0 ± 5.3 Stunden, bzw.. Nach Einzel-und mehrfachdosen Lagen die beobachteten akkumulationsverhältnisse von isotretinoin im Bereich von 0.90 bis 5.43 bei Patienten mit zystischer Akne.

Absorption

Die Resorption von isotretinoin aus dem Magen-Darm-Trakt ist variabel und dosislinear über den therapeutischen Bereich. Die absolute Bioverfügbarkeit von isotretinoin wurde nicht bestimmt, da die Verbindung nicht als intravenöses Präparat für den menschlichen Gebrauch verfügbar ist, aber extrapolation von hundestudien würde eine ziemlich niedrige und variable systemische Bioverfügbarkeit vorschlagen. Wenn isotretinoin zusammen mit der Nahrung eingenommen wird, verdoppelt sich die Bioverfügbarkeit im Verhältnis zu den fastenbedingungen.

Verteilung

Isotretinoin ist weitgehend an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich albumin (99,9 %). Das Verteilungsvolumen von isotretinoin beim Menschen wurde nicht bestimmt, da isotretinoin nicht als intravenöses Präparat für den menschlichen Gebrauch erhältlich ist. Beim Menschen sind wenig Informationen über die Verteilung von isotretinoin in Gewebe verfügbar. Konzentrationen von isotretinoin in der epidermis sind nur die Hälfte von denen im serum. Die Plasmakonzentrationen von isotretinoin sind etwa 1,7 mal so hoch wie die von Vollblut aufgrund der schlechten penetration von isotretinoin in rote Blutkörperchen.

Biotransformation

Nach oraler Verabreichung von isotretinoin wurden drei hauptmetaboliten im plasma identifiziert: 4-oxo-isotretinoin, tretinoin (all-trans-Retinsäure) und 4-oxo-tretinoin. Diese Metaboliten haben in mehreren in-vitro-tests biologische Aktivität gezeigt. Es wurde gezeigt, dass 4-oxo-isotretinoin in einer klinischen Studie einen signifikanten Beitrag zur Aktivität von isotretinoin leistet (Verringerung der talgausscheidungsrate trotz keiner Wirkung auf die Plasmaspiegel von isotretinoin und tretinoin). Andere kleinere Metaboliten umfassen glucuronid-Konjugate. Der hauptmetabolit ist 4-oxo-isotretinoin mit Plasmakonzentrationen im steady state, das sind 2.5-mal höher als die der Stammverbindung.

Isotretinoin und tretinoin (all-trans-Retinsäure) werden reversibel metabolisiert (interkonvertiert), und der Metabolismus von tretinoin ist daher mit dem von isotretinoin verbunden. Es wurde geschätzt, dass 20-30% einer isotretinoin-Dosis durch Isomerisierung metabolisiert werden.

Enterohepatische Zirkulation kann eine bedeutende Rolle in der Pharmakokinetik von isotretinoin beim Menschen spielen. In-vitro-metabolismusstudien haben gezeigt, dass mehrere CYP-Enzyme am Metabolismus von isotretinoin zu 4-oxo-isotretinoin und tretinoin beteiligt sind. Keine einzelne isoform scheint eine vorherrschende Rolle zu spielen. Isotretinoin und seine Metaboliten beeinflussen die CYP-Aktivität nicht signifikant.

Beseitigung

Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem isotretinoin wurden ungefähr gleiche Anteile der Dosis in Urin und Kot zurückgewonnen. Nach oraler Verabreichung von isotretinoin hat die Terminale eliminationshalbwertszeit des Arzneimittels bei Patienten mit Akne einen Mittelwert von 19 Stunden. Die Terminale eliminationshalbwertszeit von 4-oxo-isotretinoin ist mit einem Mittelwert von 29 Stunden länger.

Isotretinoin ist ein physiologisches retinoid und die endogenen retinoid-Konzentration erreichten innerhalb von etwa zwei Wochen nach dem Ende der isotretinoin-Therapie.

leberfunktionsstörung

Da isotretinoin bei Patienten mit leberfunktionsstörung kontraindiziert ist, sind in dieser Patientenpopulation begrenzte Informationen über die Kinetik von isotretinoin verfügbar.

Nierenfunktionsstörung

Nierenversagen reduziert die plasma-clearance von isotretinoin oder 4-oxo-isotretinoin nicht signifikant.

Absorption

Die Resorption von Retasol aus dem Magen-Darm-Trakt ist variabel und dosislinear über den therapeutischen Bereich. Die absolute Bioverfügbarkeit von Retasol wurde nicht bestimmt, da Die Verbindung nicht als intravenöses Präparat für den menschlichen Gebrauch verfügbar ist, aber extrapolation von hundestudien würde eine ziemlich niedrige und variable systemische Bioverfügbarkeit vorschlagen. Wenn Retasol mit der Nahrung eingenommen wird, verdoppelt sich die Bioverfügbarkeit im Verhältnis zu den fastenbedingungen.

Verteilung

Retasol ist weitgehend an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich albumin (99,9%). Das Verteilungsvolumen von Retasol beim Menschen wurde nicht bestimmt, da Retasol nicht als intravenöses Präparat für den menschlichen Gebrauch verfügbar ist. Beim Menschen sind wenig Informationen über die Verteilung von Retasol in Gewebe verfügbar. Konzentrationen von Retasol in der epidermis sind nur die Hälfte derjenigen im serum. Die Plasmakonzentrationen von Retasol sind etwa 1,7 mal so hoch wie die von Vollblut aufgrund der schlechten penetration von Retasol in rote Blutkörperchen.

Biotransformation

Nach oraler Verabreichung von Retasol wurden drei hauptmetaboliten im plasma identifiziert: 4-oxo-Retasol, tretinoin (all-trans-Retinsäure) und 4-oxo-tretinoin. Diese Metaboliten haben in mehreren in-vitro-tests biologische Aktivität gezeigt. Es wurde gezeigt, dass 4-oxo-Retasol in einer klinischen Studie einen signifikanten Beitrag zur Aktivität von Retasol leistet (Verringerung der talgausscheidungsrate trotz keiner Wirkung auf die Plasmaspiegel von Retasol und tretinoin). Andere kleinere Metaboliten umfassen glucuronid-Konjugate. Der hauptmetabolit ist 4-oxo-Retasol mit Plasmakonzentrationen im steady state, das sind 2.5-mal höher als die der Stammverbindung.

Retasol und tretinoin (all-trans-Retinsäure) werden reversibel metabolisiert (interkonvertiert), und der Metabolismus von tretinoin ist daher mit dem von Retasol verbunden. Es wurde geschätzt, dass 20-30% einer Retasoldosis durch Isomerisierung metabolisiert werden.

Enterohepatische Zirkulation kann eine bedeutende Rolle in der Pharmakokinetik von Retasol beim Menschen spielen. In-vitro-metabolismusstudien haben gezeigt, dass mehrere CYP-Enzyme am Metabolismus von Retasol zu 4-oxo-Retasol und tretinoin beteiligt sind. Keine einzelne isoform scheint eine vorherrschende Rolle zu spielen. Retasol und seine Metaboliten beeinflussen die CYP-Aktivität nicht signifikant.

Beseitigung

Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Retasol wurden ungefähr gleiche Anteile der Dosis in Urin und Kot zurückgewonnen. Nach oraler Verabreichung von Retasol hat die Terminale eliminationshalbwertszeit des Arzneimittels bei Patienten mit Akne einen Mittelwert von 19 Stunden. Die Terminale eliminationshalbwertszeit von 4-oxo-Retasol ist mit einem Mittelwert von 29 Stunden länger.

Retasol ist ein physiologisches retinoid und endogene retinoidkonzentrationen werden innerhalb von etwa zwei Wochen nach dem Ende der Retasol-Therapie erreicht.

leberfunktionsstörung

Da Retasol bei Patienten mit leberfunktionsstörung kontraindiziert ist, sind in dieser Patientenpopulation begrenzte Informationen über die Kinetik von Retasol verfügbar.

Nierenfunktionsstörung

Nierenversagen reduziert die plasmaclearance von Retasol oder 4-oxo-Retasol nicht signifikant.

Absorption

Nach einer 0,05% igen gelapplikation von isotretinoin bei aknepatienten in einer täglichen Dosis von 20 G (entspricht 10 mg isotretinoin) auf Gesicht, Brust und Rücken für 30 Tage waren die Plasmakonzentrationen von isotretinoin und tretinoin nicht messbar (< 20 ng/mL)

Verteilung

Systemisches (orales) isotretinoin ist zu mehr als 99,9% an Plasmaproteine, hauptsächlich albumin, gebunden.

Stoffwechsel

In-vivo-Studien am Menschen zeigten, dass die drei hauptmetaboliten, die im menschlichen plasma nach systemischer (oraler) Verabreichung von isotretinoin identifiziert wurden, 4-oxo-isotretinoin, Retinsäure (tretinoin) und 4-oxo-Retinsäure (4-oxo-tretinoin) waren. In-vitro-Studien zeigten, dass alle diese Metaboliten eine retinoidaktivität aufwiesen.

In-vitro-Studien zeigen, dass die wichtigsten Enzyme, die für den isotretinoinstoffwechsel verantwortlich sind, die Cytochrom-P450-Isoenzyme 2C8, 2C9, 3A4 und 2B6 sind. Isotretinoin und seine Metaboliten werden weiter zu Konjugaten metabolisiert und in Urin und Kot ausgeschieden.

Beseitigung

Nach systemischer (oraler) Verabreichung einer 80-mg-Dosis von ₁₄C-isotretinoin nahm die Radioaktivität im Blut mit einer Halbwertszeit von 90 Stunden ab. Die Metaboliten von isotretinoin und jeglichen Konjugaten werden letztendlich in ähnlichen Mengen im Kot und Urin ausgeschieden (insgesamt 65% bis 83%).