コンポーネント：
治療オプション：
Militian Inessa Mesropovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日：26.06.2023
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他のマクロライドに対する過敏症。.
他のマクロライドに対する過敏症。
他のマクロライドに対する過敏症。.
プログラフXLは、タクロリムスに対する過敏症が知られている患者には禁 ⁇ です。.
プログラフXLは、タクロリムスに対する過敏症が知られている患者には禁 ⁇ です。.
関連なし。.
プログラフXL軟 ⁇ は、機械を運転または使用する能力に影響を与えないか、無視できます。.
タクロリムスは視覚障害および神経障害を引き起こす可能性があります。. この効果は、タクロリムスをアルコールと組み合わせて投与すると強化できます。.
機械の駆動と操作性に対するタクロリムス(Prograf XL)の影響に関する研究は行われていません。.
タクロリムスは視覚障害および神経障害を引き起こす可能性があります。. この効果は、タクロリムスをアルコールと組み合わせて投与すると強化できます。.
機械の駆動と操作性に対するタクロリムス(Prograf XL)の影響に関する研究は行われていません。.
Prograf XLは、機械の運転と操作の能力にほとんど影響を与えません。. タクロリムスは視覚障害および神経障害を引き起こす可能性があります。. この効果は、プログラフXLをアルコールと組み合わせて投与すると強化できます。.
機械の駆動と操作性に対するタクロリムス(Prograf XL)の影響に関する研究は行われていません。.
過剰摂取の経験は限られています。. 偶発的な過剰摂取のいくつかのケースが報告されています。症状には、振戦、頭痛、吐き気と ⁇ 吐、感染症、じんま疹、 ⁇ 眠、血中の尿素窒素の増加、血清クレアチニン濃度の増加、アラニンアミノトランスフェラーゼレベルの増加が含まれます。.
Prograf XL療法に対する特定の解毒剤はありません。. 過剰摂取が発生した場合は、一般的な支援策と対症療法を実施する必要があります。.
その高分子量、貧弱な水溶性、広範な赤血球および血漿タンパク質結合により、タクロリムスは透析可能であるとは考えられていません。. 造血または透析は、血漿レベルが非常に高い孤立した患者の毒性濃度を下げるのに効果的でした。. 経口中毒では、胃洗浄および/または吸着剤(活性炭など)の使用は、摂取直後に使用すると役立ちます。.
局所投与の過剰摂取はありそうもない。.
一般的な支援策は、それを取るときに適切かもしれません。. これには、重要な機能の監視と臨床状態の監視が含まれます。. 軟 ⁇ 媒体の種類により、 ⁇ 吐または胃洗浄の開始は推奨されません。.
タクロリムスでは、偶発的な過剰摂取のいくつかの症例が報告されています。症状には、振戦、頭痛、吐き気と ⁇ 吐、感染症、じんま疹、 ⁇ 眠、低血糖結節窒素の増加、血清クレアチニン濃度、アラニンアミノトランスフェラーゼレベルが含まれます。.
タクロリムス療法に対する特定の解毒剤はありません。. 過剰摂取が発生した場合は、一般的な支援策と対症療法を実施する必要があります。.
その高分子量、貧弱な水溶性、広範な赤血球および血漿タンパク質結合により、タクロリムスは透析可能であるとは考えられていません。. 造血または透析は、血漿レベルが非常に高い孤立した患者の毒性濃度を下げるのに効果的でした。. 経口中毒では、胃洗浄および/または吸着剤(活性炭など)の使用は、摂取直後に使用すると役立ちます。.
過剰摂取の経験は限られています。. タクロリムスで偶発的な過剰摂取のいくつかの症例が報告されています。症状には、振戦、頭痛、吐き気と ⁇ 吐、感染症、じんま疹、 ⁇ 眠、低血糖結節窒素、血清クレアチニン、アラニンアミノトランスフェラーゼレベルの増加が含まれます。.
タクロリムス療法に対する特定の解毒剤はありません。. 過剰摂取が発生した場合は、一般的な支援策と対症療法を実施する必要があります。.
その高分子量、貧弱な水溶性、広範な赤血球および血漿タンパク質結合により、タクロリムスは透析可能であるとは考えられていません。. 造血または透析は、血漿レベルが非常に高い孤立した患者の毒性濃度を下げるのに効果的でした。. 経口中毒では、胃洗浄および/または吸着剤(活性炭など)の使用は、摂取直後に使用すると役立ちます。.
過剰摂取の経験は限られています。. タクロリムスでは、偶発的な過剰摂取のいくつかの症例が報告されています。. 症状には、振戦、頭痛、吐き気と ⁇ 吐、感染症、じんま疹、 ⁇ 眠、血中尿素窒素、血清クレアチニン、アラニンアミノトランスフェラーゼレベルの増加が含まれます。.
タクロリムス療法に対する特定の解毒剤はありません。. 過剰摂取が発生した場合は、一般的な支援策と対症療法を実施する必要があります。.
その高分子量、貧弱な水溶性、広範な赤血球および血漿タンパク質結合により、タクロリムスは透析可能であるとは考えられていません。. 造血または透析は、血漿レベルが非常に高い孤立した患者の毒性濃度を下げるのに効果的でした。. 経口中毒では、胃洗浄および/または吸着剤(活性炭など)の使用は、摂取直後に使用すると役立ちます。.
ただし、Prograf XLの過剰摂取による直接的な経験はなかったことに注意してください。.
タクロリムスの過剰摂取の市販後の症例が報告されています。. 過剰摂取の副作用は次のとおりです。
- 神経系障害(トレミング、頭痛、混乱状態、バランス障害、脳症、 ⁇ 眠および傾眠)。
- 胃腸障害(吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ )。
- 異常な腎機能(血中の尿素窒素の増加と血清クレアチニンの増加)。
- じんましん。
- 高血圧。
- 末 ⁇ 浮腫と。
- 感染症[両側性肺炎およびCMV感染の市販後の致命的な症例は、タクロリムスの長期放出量に起因した]。.
水溶性が低く、赤血球と血漿タンパク質の結合が大きいため、タクロリムスはかなりの程度まで透析可能であるとは考えられていません。木炭の ⁇ 流の経験はありません。. 活性炭の経口使用は急性過剰摂取の治療で報告されていますが、経験はあなたの使用の推奨を正当化するのに十分ではありませんでした。. 過剰摂取のすべてのケースで、一般的な支援策と特定の症状の治療に従う必要があります。.
タクロリムスの過剰摂取の市販後の症例が報告されています。. 過剰摂取の副作用は次のとおりです。
- 神経系障害(トレミング、頭痛、混乱状態、バランス障害、脳症、 ⁇ 眠および眠気)。
- 胃腸障害(吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ )。
- 異常な腎機能(血中の尿素窒素の増加と血清クレアチニンの増加)。
- じんましん。
- 高血圧。
- 末 ⁇ 浮腫と。
- 感染症[両側性肺炎およびCMV感染の市販後の致命的な症例は、タクロリムスの過剰摂取に起因しています(徐放カプセル)]。.
水溶性が低く、赤血球と血漿タンパク質の結合が大きいため、タクロリムスはかなりの程度まで透析可能であるとは考えられていません。木炭の ⁇ 流の経験はありません。. 活性炭の経口使用は急性過剰摂取の治療で報告されていますが、経験はあなたの使用の推奨を正当化するのに十分ではありませんでした。. 過剰摂取のすべてのケースで、一般的な支援策と特定の症状の治療に従う必要があります。.
吸収。
ヒトでは、タクロリムスが消化管全体に吸収されることが示されています。. Prograf XLカプセルの経口投与後、ピーク濃度(Cマックス。)血中のタクロリムスの約1〜3時間で到達しました。. 一部の患者では、タクロリムスは長期間にわたって継続的に吸収されるようであり、比較的平 ⁇ な吸収プロファイルにつながります。. タクロリムスの平均経口バイオアベイラビリティは20%-25%の範囲です。.
肝移植患者への経口投与(0.30 mg / kg /日)後、Prograf XLの定常状態濃度が3日以内に大多数の患者で達しました。.
健康なボランティアでは、プログラフXL 0.5 mg、プログラフXL 1 mg、プログラフXL 5 mgのカプセルが、同等の用量として投与すると明らかに生物学的に同等です。.
タクロリムスの吸収率と吸収の程度は、冷静な条件下で最大です。. 食物の存在はタクロリムスの吸収の速度と程度の両方を低下させ、その効果は高脂肪食の後に最も顕著になります。. 炭水化物が豊富な食事の効果はあまり顕著ではありません。.
安定した肝移植患者では、Prograf XLの経口バイオアベイラビリティは、適度な脂肪食(カロリーの34%)後に投与すると減少しました。. AUC(27%)とCの減少。マックス。 (50%)とtの増加。マックス。 全血中(173%)は明らかでした。.
標準的なコンチネンタルブレックファストの直後にプログラフXLを投与した安定した腎移植患者を対象とした研究では、経口バイオアベイラビリティへの影響はそれほど顕著ではありませんでした。. AUC(2〜12%)とCの減少。マックス。 (15〜38%)およびtの増加。マックス。 全血中(38〜80%)は明らかでした。.
胆 ⁇ の流れはプログラフXLの吸収に影響を与えません。
定常状態では、AUCと全血トラフレベルの間に強い相関関係があります。. したがって、全血トラフレベルを監視すると、全身曝露の十分な推定値が得られます。.
配布と排除。
ヒトでは、静脈内注入後のタクロリムスの性質は、2相と説明できます。.
全身周期では、タクロリムスは赤血球に強く結合し、約20:1の全血/血漿濃度の分布比をもたらします。. 血漿中では、タクロリムスは血漿タンパク質、主に血清アルブミンと ⁇ ±-1酸糖タンパク質に強く結合しています(> 98.8%)。.
タクロリムスは体内に主に分布しています。. 血漿濃度に基づく分布の安定した量は約1300 lです(健康な被験者)。. 全血に基づく対応するデータ、平均47.6 L。 .
タクロリムスはクリアランスの低い物質です。. 健康な被験者では、全血濃度から推定された平均全身クリアランス(tbc)は2.25 l / hでした。. 成人の肝臓、腎臓、心臓移植患者の値は4.1 l / h、6.7 l / h、3です。. 9 l / hが観察された。. 小児肝移植レシピエントには、成人の肝移植患者の約2倍のtbcがあります。. 低いヘマトクリットやタンパク質レベルなど、結合していないタクロリムス画分の増加につながる要因、またはコルチコステロイドによって誘発される代謝の増加が、移植後に観察されるより高いクリアランス率の原因であると考えられています。.
タクロリムスの半減期は長く、変動します。. 健康な被験者では、全血の平均半減期は約43時間です。. 成人および小児肝移植患者では、平均11.7時間または. 成人の腎移植レシピエントの15.6時間と比較して12.4時間。. クリアランス率の増加は、移植レシピエントの半減期の短縮に貢献します。.
代謝と生体内変化。
タクロリムスは主にチトクロームP450-3A4によって肝臓で代謝されます。. タクロリムスは腸壁でも著しく代謝されます。. いくつかの代謝物が確認されています。. それだけが示されました。 in vitro。 タクロリムスと同様の免疫抑制活性があります。. 他の代謝産物は免疫抑制活性がほとんどまたはまったくありません。. 全身周期で低濃度で存在する不活性代謝物の1つだけです。. したがって、代謝物はタクロリムスの薬理活性に寄与しません。.
除去。
静脈内および経口投与後。 14C標識タクロリムス、 ⁇ 便中の放射能のほとんどは排除されました。. 放射能の約2%が尿中に排 ⁇ されました。. 変化のないタクロリムスの1%未満が尿と ⁇ 便で検出されました。これは、タクロリムスが排 ⁇ 前にほぼ完全に代謝されることを示しています。胆 ⁇ が主な排 ⁇ 経路です。.
臨床データは、局所投与後の体循環におけるタクロリムス濃度が低く、測定可能な場合は一時的であることを示しています。.
吸収。
健康なボランティアのデータは、タクロリムス軟 ⁇ の単回または反復局所使用後、タクロリムスへの全身曝露がほとんどまたはまったくないことを示しています。.
タクロリムス軟 ⁇ (0.03-0.1%)の単回または反復使用で治療されたアトピー性皮膚炎(成人および子供)のほとんどの患者、およびタクロリムス軟 ⁇ (0.03%)で治療された5か月以上の乳児の血中濃度は<1.0 ng / mlでした。. 観察した場合、1.0 ng / mlを超える血中濃度は一時的なものでした。. 全身曝露は、治療領域の増加とともに増加します。. ただし、皮膚が治癒すると、タクロリムスの局所吸収の程度と速度の両方が低下します。. 成人および平均体表面積が50%の子供の両方で、全身曝露(すなわち、. Prograf XLのタクロリムスのAUC)は、腎臓および肝移植患者の経口免疫抑制用量よりも約30分の1です。. 全身効果が観察できる最低のタクロリムス血中濃度は不明です。.
タクロリムス軟 ⁇ でより長い期間(最大1年間)治療された患者(成人および子供)におけるタクロリムスの全身蓄積の証拠はありませんでした。.
分布。
タクロリムス軟 ⁇ への全身曝露は低いため、血漿タンパク質へのタクロリムスの高結合(> 98.8%)は臨床的に関連があるとは見なされません。.
タクロリムス軟 ⁇ を局所的に塗布した後、タクロリムスは最小限の拡散で皮膚の全身循環に選択的に放出されます。.
代謝。
人間の皮膚によるタクロリムスの代謝は検出できませんでした。. 全身的に利用可能なタクロリムスは、主にCYP3A4を介して肝臓で代謝されます。.
除去。
静脈内投与により、タクロリムスのクリアランスが低いことが示されています。. 全身平均クリアランスは約2.25 l / Hです。全身に利用可能なタクロリムスの肝クリアランスは、重度の肝機能障害のある患者、または強力なCYP3A4阻害剤である医薬品と同時に治療されている患者で減少する可能性があります。.
軟 ⁇ の局所使用を繰り返した後、タクロリムスの平均半減期は、大人で75時間、子供で65時間と推定されました。.
小児集団。
局所使用後のタクロリムスの薬物動態は、全身曝露が最小限で蓄積の兆候のない成人の薬物動態と同様です(上記を参照)。.
吸収。
ヒトでは、タクロリムスが消化管全体に吸収されることが示されています。. 利用可能なタクロリムスは一般的に急速に吸収されます。.
プログラフXL ⁇ 粒は、タクロリムスを1日2回投与するために直ちに放出する製剤です。. Prograf XL ⁇ 粒の経口投与後、ピーク濃度(Cマックス。)血中のタクロリムスの平均は約2〜2.5時間で達しました。.
タクロリムスの吸収はさまざまです。. 成人の健康なボランティアを対象とした単回投与の生物学的同等性研究の結果は、プログラフXL ⁇ 粒がプログラフカプセルよりも約20%多いことを示しています。. タクロリムスの平均経口バイオアベイラビリティ(製剤Prografカプセルで調べた)は20〜25%の範囲です(成人患者の個人範囲6〜43%、小児腎移植患者3〜77%)。. タクロリムスの経口バイオアベイラビリティは、食事後に投与すると減少しました。.
胆 ⁇ の流れはタクロリムスの吸収に影響を与えないため、プログラフXL ⁇ 粒による治療は経口で開始できます。.
一部の患者では、タクロリムスは長期間にわたって継続的に吸収されるようであり、比較的平 ⁇ な吸収プロファイルにつながります。.
タクロリムスの吸収率と吸収の程度は、冷静な条件下で最大です。. 食物の存在はタクロリムスの吸収の速度と程度の両方を低下させ、その効果は高脂肪食の後に最も顕著になります。. 炭水化物が豊富な食事の効果はあまり顕著ではありません。.
安定した肝移植患者では、中程度の脂肪食(カロリーの34%)後に投与すると、タクロリムスの経口バイオアベイラビリティが低下しました。. AUC(27%)とCの減少。マックス。 (50%)とtの増加。マックス。 全血中(173%)は明らかでした。.
標準的なコンチネンタルブレックファストの直後にタクロリムスを投与された安定した腎臓移植患者を対象とした研究では、経口バイオアベイラビリティへの影響はそれほど顕著ではありませんでした。. AUC(2〜12%)とCの減少。マックス。 (15〜38%)およびtの増加。マックス。 全血中(38〜80%)は明らかでした。.
Prograf XLの定常状態でのAUCと全血トラフレベルの間の強い相関関係。したがって、全血トラフレベルを監視すると、全身曝露の十分な推定値が得られます。.
分布。
ヒトでは、静脈内注入後のタクロリムスの性質は、2相と説明できます。.
全身周期では、タクロリムスは赤血球に強く結合し、約20:1の全血/血漿濃度の分布比をもたらします。. 血漿中では、タクロリムスは血漿タンパク質、主に血清アルブミンと ⁇ ±-1酸糖タンパク質に強く結合しています(> 98.8%)。.
タクロリムスは体内に主に分布しています。. 血漿濃度に基づく分布の安定した量は約1300 lです(健康な被験者)。. 全血に基づく対応するデータ、平均47.6 L。 .
代謝。
タクロリムスは主にチトクロームP450-3A4によって肝臓で代謝されます。. タクロリムスは腸壁でも著しく代謝されます。. いくつかの代謝物が確認されています。. それだけが示されました。 in vitro。 タクロリムスと同様の免疫抑制活性があります。. 他の代謝産物は免疫抑制活性がほとんどまたはまったくありません。. 全身周期で低濃度で存在する不活性代謝物の1つだけです。. したがって、代謝物はタクロリムスの薬理活性に寄与しません。.
除去。
タクロリムスはクリアランスの低い物質です。. 健康な被験者では、全血濃度からの推定平均全身クリアランスは、成人の肝臓、腎臓、心臓移植患者では2.25 l / Hで、値は4.1 l / h、6.7 l / hまたはでした。. 低いヘマトクリットやタンパク質レベルなど、結合していないタクロリムス画分の増加につながる要因、またはコルチコステロイドによって誘発される代謝の増加が、移植後に観察されるより高いクリアランス率の原因であると考えられています。.
タクロリムスの半減期は長く、変動します。. 健康な被験者では、全血の平均半減期は約43時間でした。. 成人および小児肝移植患者では、平均11.7時間または. 成人の腎移植レシピエントの15.6時間と比較して12.4時間。. クリアランス率の増加は、移植レシピエントの半減期の短縮に貢献します。.
静脈内および経口投与後。 14C標識タクロリムス、 ⁇ 便中の放射能のほとんどは排除されました。. 放射能の約2%が尿中に排 ⁇ されました。. 変化のないタクロリムスの1%未満が尿と ⁇ 便で検出されました。これは、タクロリムスが排 ⁇ 前にほぼ完全に代謝されることを示しています。胆 ⁇ が主な排 ⁇ 経路です。.
小児データ。
小児肝移植患者では、タクロリムスの平均経口バイオアベイラビリティ(プログラフXL ⁇ 粒で検査)は26%±23%(小児肝移植患者の個人範囲4-80%)です。. 他の適応症におけるPrograf XLの経口バイオアベイラビリティに関するデータは入手できません。.
小児肝移植患者への経口投与(0.30 mg / kg /日)後、タクロリムスの定常状態濃度が3日以内に大多数の患者で達しました。.
小児肝および腎移植患者では、総体クリアランスの値は2.3±1.2 ml /分/ kgまたは。. 2.1±0.6 ml /分/ kgが観察されました。. 限られた小児の臨床検査、特に幼児期には、年齢依存度の高い全身クリアランスと半減期が観察されました。.
小児移植患者の半減期は平均約12時間です。.
吸収。
ヒトでは、タクロリムスが消化管全体に吸収されることが示されています。. 利用可能なタクロリムスは一般的に急速に吸収されます。. Prograf XLは、タクロリムスの長期放出を伴う製剤であり、平均時間から最大血中濃度(Cマックス。)約2時間(t。マックス。)リード。.
吸収は変動し、タクロリムスの平均経口バイオアベイラビリティ(プログラフ製剤で調べた)は20%-25%の範囲です(成人患者の個人範囲6%-43%)。. Prograf XLの経口バイオアベイラビリティは、食事後に投与すると減少しました。. プログラフXLの吸収率と吸収の程度は、食物と一緒に投与すると減少しました。.
胆 ⁇ の流れはタクロリムスの吸収に影響を与えないため、プログラフXLによる治療は経口で開始できます。.
Prograf XLの定常状態でのAUCと全血トラフレベルの間の強い相関関係。したがって、全血トラフレベルを監視すると、全身曝露の十分な推定値が得られます。.
分布。
ヒトでは、静脈内注入後のタクロリムスの性質は、2相と説明できます。.
全身周期では、タクロリムスは赤血球に強く結合し、約20:1の全血/血漿濃度の分布比をもたらします。. 血漿中では、タクロリムスは血漿タンパク質、主に血清アルブミンと ⁇ ±-1酸糖タンパク質に強く結合しています(> 98.8%)。.
タクロリムスは体内に主に分布しています。. 血漿濃度に基づく分布の安定した量は約1300 lです(健康な被験者)。. 全血に基づく対応するデータ、平均47.6 L。 .
代謝。
タクロリムスは主にチトクロームP450-3A4によって肝臓で代謝されます。. タクロリムスは腸壁でも著しく代謝されます。. いくつかの代謝物が確認されています。. それだけが示されました。 in vitro。 タクロリムスと同様の免疫抑制活性があります。. 他の代謝産物は免疫抑制活性がほとんどまたはまったくありません。. 全身周期で低濃度で存在する不活性代謝物の1つだけです。. したがって、代謝物はタクロリムスの薬理活性に寄与しません。.
除去。
タクロリムスはクリアランスの低い物質です。. 健康な被験者では、全血濃度からの推定平均全身クリアランスは、成人の肝臓、腎臓、心臓移植患者では2.25 l / Hで、値は4.1 l / h、6.7 l / hまたはでした。. 低いヘマトクリットやタンパク質レベルなど、結合していないタクロリムス画分の増加につながる要因、またはコルチコステロイドによって誘発される代謝の増加が、移植後に観察されるより高いクリアランス率の原因であると考えられています。.
タクロリムスの半減期は長く、変動します。. 健康な被験者では、全血の平均半減期は約43時間です。.
静脈内および経口投与後。 14C標識タクロリムス、 ⁇ 便中の放射能のほとんどは排除されました。. 放射能の約2%が尿中に排 ⁇ されました。. 変化のないタクロリムスの1%未満が尿と ⁇ 便で検出されました。これは、タクロリムスが排 ⁇ 前にほぼ完全に代謝されることを示しています。胆 ⁇ が主な排 ⁇ 経路です。.
吸収。
プログラフXL経口バイオアベイラビリティは、製品が食事後に投与されたときに減少しました。高脂肪食の直後に摂取すると、吸収レベルが55%減少し、最大血漿濃度が22%減少しました。. したがって、プログラフXLは、最大の吸収を達成するために、通常、空腹時に服用する必要があります。.
ヒトでは、タクロリムスが消化管全体に吸収されることが示されています。. 利用可能なタクロリムスは一般的に急速に吸収されます。. Prograf XLはタクロリムスの遅延製剤であり、平均時間から最大血中濃度(Cマックス。)約6時間(t。マックス。)定常状態でリードします。.
吸収は変動し、タクロリムスの平均経口バイオアベイラビリティは20%-25%の範囲です(成人患者の個人範囲6%-43%)。. 腎移植患者のタクロリムス即時放出製剤(プログラフ)の同じ用量と比較して、プログラフXLの経口バイオアベイラビリティは約40%高くなっています。.
高いCavg。 (〜50%)、ピークトラフ変動の減少(Cマックス。/C最小)と長いTマックス。 Prograf XLでは、タクロリムス即時放出製剤(Prograf)とタクロリムス1日1回製剤(Advagraf)の両方と比較して見られました。. Cの平均値マックス。Prograf XL錠剤を投与した場合、変動率と変動率は大幅に低下しました。.
Prograf XLの定常状態でのAUCと全血トラフレベルの間の強い相関関係。したがって、全血トラフレベルを監視すると、全身曝露の十分な推定値が得られます。.
in vitro。 テスト結果は、リスクがないことを示しています。 in vivo。 アルコール消費に関連する線量ダンピング。.
分布。
ヒトでは、静脈内注入後のタクロリムスの性質は、2相と説明できます。.
全身周期では、タクロリムスは赤血球に強く結合し、約20:1の全血/血漿濃度の分布比をもたらします。. 血漿中では、タクロリムスは血漿タンパク質、主に血清アルブミンと ⁇ ±-1酸糖タンパク質に強く結合しています(> 98.8%)。.
タクロリムスは体内に主に分布しています。. 血漿濃度に基づく分布の安定した体積は約1,300 Lです(健康な被験者)。. 全血に基づく対応するデータ、平均47.6 L。 .
生体内変化。
タクロリムスは主にチトクロームP450-3A4によって肝臓で代謝されます。. タクロリムスは腸壁でも著しく代謝されます。. いくつかの代謝物が確認されています。. それだけが示されました。 in vitro。 タクロリムスと同様の免疫抑制活性があります。. 他の代謝産物は免疫抑制活性がほとんどまたはまったくありません。. 全身周期で低濃度で存在する不活性代謝物の1つだけです。. したがって、代謝物はタクロリムスの薬理活性に寄与しません。.
除去。
タクロリムスはクリアランスの低い物質です。. 健康な被験者では、全血濃度からの推定平均全身クリアランスは、成人の肝臓、腎臓、心臓移植患者では2.25 L / Hで、値は4.1 L / h、6.7 L / hまたはでした。. 低いヘマトクリットやタンパク質レベルなど、結合していないタクロリムス画分の増加につながる要因、またはコルチコステロイドによって誘発される代謝の増加が、移植後に観察されるより高いクリアランス率の原因であると考えられています。.
タクロリムスの半減期は長く、変動します。. 健康な被験者では、全血の平均半減期は約30時間です。.
静脈内および経口投与後。 14C標識タクロリムス、 ⁇ 便中の放射能のほとんどは排除されました。. 放射能の約2%が尿中に排 ⁇ されました。. 変化のないタクロリムスの1%未満が尿と ⁇ 便で検出されました。これは、タクロリムスが排 ⁇ 前にほぼ完全に代謝されることを示しています。胆 ⁇ が主な排 ⁇ 経路です。.
表7は、健康なボランティアと腎臓移植患者におけるPrograf XLの経口投与後のタクロリムスの薬物動態(PK)パラメーターをまとめたものです。. これらの薬物動態研究における総タクロリムス血中濃度は、検証済みのHPLC / MS / MSアッセイで測定されました。.
表7:健康なボランティアと腎臓移植患者(地味な状態)におけるプログラフXL薬物動態パラメーター(1日1回投与)。
| 人口。 | XL投与量をプログラムします。a | 日。b | ASTAGRAF XLの薬物動態パラメータ。 | |||
| <>。 | ||||||
| CMAX。 C (ng / ML)。 | TMAX。 D (HR)。 | auc24。 C (ng&ml; HR / ml)。 | C24。 f (ng / ml)。 | |||
| 健康な被験者(N = 24)。 | 4 mg。 | 1日目。 | 6.2±2.1。 | 2.0 [1.0-5.0]。 | 74±22。 | 2.3±0.8。 |
| 4 mg。 | 10日目。 | 11.6±3.4。 | 2.0 [1.0-3.0]。 | 155±46。 | 4.7±1.5。 | |
| 大人の腎臓De novoe(n = 17)。 | 0.20 mg / kg。 | 1日目。 | 26.0±13.7。 | 3.0 [2-24]。 | 372±202。 | 12.1±7.2。 |
| 0.19 mg / kg。 | 3日目。 | 31.0±13.9。 | 2.0 [0.5-2.0]。 | 437±175。 | 13.5±5.6。 | |
| 0.18 mg / kg。 | 7。. 日。 | 32.2±10.2。 | 2.0 [1-6]。 | 405±117。 | 11.4±4.0。 | |
| 0.18 mg / kg。 | 14日目。 | 32.7±9.0。 | 2.0 [1-4]。 | 412±109。 | 11.2±3.9。 | |
| 成人の腎臓(移植後6か月以上)(n = 60)。 | 5.2 mg /日。g | 14日目。g | 16.1±5.3。 | 2.0 [1.0 -6.0]。 | 222±64。 | 6.7±1.9。h |
| a 健康な成人被験者(実際に投与されたプログラフXLの投与量); novo腎移植患者の成人(Prograf XLの実際の平均グループ投与量)。 bプログラフXLトリートメントとPKプロファイリングの日。 c 算術平均とプラスム; S.D . d中央[面積]。 e 「De-novo」とは、移植時からの免疫抑制を指します。研究2のPKサブスタディからのデータ。 f次の投与前のタクロリムストラフ濃度。 g 14日間のプログラフXLの同じ1日量。 hAUC24からCmin r = 0.88までの相関係数。 |
AUC24で評価されたタクロリムスの全身曝露を評価したde novo成人の腎移植患者では、移植後1日1日1回、プログラフXL 0.2 mg / kgが18%でした(比率[SD]:0.822 [1.647]) PROGRAF®(タクロリメレット)と比較して。. 移植後3日目に、AUC24は2つの製剤間で類似していた。. 14日目(定常状態)のプログラフXLのAUC24は、PROGRAF(タクロリムス即時放出)のそれよりも、同等のトラフ濃度(C24)(比率[SD]:1.207 [1.326])で21%高くなりました。.
タクロリムスの薬物動態には主観間のばらつきがあるため、最適な治療には投与スケジュールの個別化が必要です。.
薬物動態データは、血漿濃度ではなく全血濃度がタクロリムスの薬物動態を説明するためのより適切なサンプリング装置として機能することを示しています。.
吸収。
健康なボランティアでは、1.5 mgから10 mgの範囲でエスカレートするプログラフXL投与を投与すると、タクロリムスAUCとC24hの用量比例的な増加につながり、排 ⁇ 半減期に変化はありませんでした。.
食物効果。
食事の存在はタクロリムスの吸収に影響を与えます。吸収の速度と程度は、空腹時条件下で最大です。. 24人の健康なボランティアで、高脂肪食(150タンパク質カロリー、250炭水化物カロリー、500〜600脂肪カロリー)の直後にプログラフXLを投与すると、タクロリムスのCmax、AUCt、AUCinfが空腹時と比較して約25%減少しました値。 . 食物により、Tmaxの中央値は地味な状態では2時間から摂食状態では4時間に遅れました。ただし、最終的な半減期は、36時間、投与条件とは無関係でした。. 食事が消費される時間は、タクロリムスのバイオアベイラビリティにも影響します。. 24人の健康なボランティアで、Prograf XLは高脂肪の朝食を食べてから1.5時間後に投与され、タクロリムスの曝露は約35%減少しました。. プログラフXLは、高脂肪の朝食がタクロリムスの曝露を10%減らす1時間前に投与されました。. プログラフXLカプセルは、食事の少なくとも1時間前または食事の少なくとも2時間後に空腹時に服用することが望ましい。.
クロノファーマコキネティック効果。
タクロリムスの吸収に対する毎日の影響は、23人の健康なボランティアで観察されました。. Prograf XLの夕方の投与量は、朝の投与量と比較してAUCinfを35%削減しました。. プログラフXLカプセルは、毎朝一貫して同時に服用する必要があります。.
分布。
タクロリムスの血漿タンパク質結合は約99%で、5〜50 ng / mLの範囲の濃度とは無関係です。タクロリムスは主にアルブミンとアルファ-1-酸糖タンパク質に結合しており、赤血球との関連性が高いです。. 全血と血漿の間のタクロリムスの分布は、ヘマトクリット、血漿分離時の温度、活性物質濃度、血漿タンパク質濃度などのいくつかの要因に依存します。. タクロリムスがタクロリムスの即時放出として投与された米国の研究では、全血濃度と血漿濃度の比は平均35(範囲12〜67)でした。.
代謝。
タクロリムスの望ましい薬理活性は、主に薬用母親によるものです。. タクロリムスは、主にチトクロームP-450システム(CYP3A)の混合機能オキシダーゼシステムによって主に代謝されます。. 8つの可能な代謝産物の形成につながる代謝経路が提案されています。. デメチル化とヒドロキシル化は生体内変化の主要なメカニズムでした。 in vitro。識別されました。. ヒト肝ミクロソームとのインキュベーションで同定される主な代謝産物は、13-デメチル-タクロリムスです。. に。 in vitro。研究によると、31-デメチル代謝物はタクロリムスと同じ活性を持っています。.
除去。
6人の健康なボランティアで経口投与された放射性標識タクロリムスを用いたマスバランス研究では、放射性標識タクロリムスの平均回収率は94.9±30.7%でした。. ⁇ 便の排 ⁇ は92.6±30.7%を占め、尿の排 ⁇ は投与された総放射性標識の2.3±1.1%を占めました。. 放射能詐欺31.9とプラスムに基づく消失半減期。タクロリムス濃度に基づいて48.4±12.3時間を不正行為しながら10.5時間。. 放射性標識の平均クリアランスは0.226±0.116 L / h / kgであり、タクロリムスの平均クリアランスは0.172±0.088 L / h / kgでした。.
4 mgのプログラフXLを10日間毎日経口投与した後のタクロリムスの消失半減期38± 24人の健康な被験者で3時間。.
表5は、健康なボランティアと冷静な状態の腎臓移植患者にPrograf XLを1日1回経口投与した後のタクロリムスの薬物動態(PK)パラメーターをまとめたものです。. 薬物動態研究における総タクロリムス血中濃度は、検証済みのHPLC / MS / MSアッセイで測定されました。.
表5:健康なボランティアと冷静な状態の腎臓移植患者における研究日後のプログラフXLの薬物動態パラメーター。
| 人口。 | XL投与量をプログラムします。 | 日。b | Prograf XLの薬物動態パラメータ。 | |||
| Cmax。c (ng / ml)。 | Tマックス。D (HR)。 | Auc24。C (ng&ml; HR / ml)。 | C24。h (ng / ml)。 | |||
| 2 mg。 | 1日目。 | 11.9±3.8。 | 14.0 [6-28]。 | 50±14。 | 1.8±0.6。 | |
| 健康。a (n = 19)。 | 2 mg。 | 10日目。 | 8.3±2.9。 | 8.0 [1.0-12.0]。 | 140±50。 | 4.6±1.7。 |
| 成人の腎臓。a デノヴ。f (n = 21)。 | 11.8 mg。 f | 1日目。 | 11.8±7.2。 | 8.0 [4-24]。 | 138±80。 | 5.2±2.7。 |
| 10 mg。 | 7。. 日。 | 25.1±16.3。 | 6.0 [2-12]。 | 335±129。 | 9.9±4.4。 | |
| 9.5mg。 | 14日目。 | 27.1±13.4。 | 4.0 [1-8]。 | 371±104。 | 11.4±4.1。j | |
| 成人の腎臓。a デノボ(n = 10)。 | 15.5 mg。g | 1日目。 | 33.6±21.8。 | 6.0 [4-24]。 | 377±257。 | 11.0±6.1。 |
| 11.4 mg。 | 14日目。 | 31.1±14.6。 | 4.0 [1-18]。 | 376±140。 | 9.1±3.0。 | |
| 11.1 mg。 | 28日目。 | 35.9±18.7。 | 4.0 [1-14]。 | 396±150。 | 10.5±3.2。 | |
| 成人の腎臓。a (移植後6か月以上)(n = 47)。 | 5.3 mg。 | 7。. 日。i | 13.5±4.8。 | 6.0 [1-16]。 | 216±63。 | 7.0±2.3 J |
| 成人のアフリカ系アメリカ人の腎臓。k (移植後6か月以上)(n = 46)。 | 7.8 mg。 | 7。. 日。i | 18.4±7.2。 | 5.0 [1-16]。 | 272±97。 | 8.8±2.9。 j |
| a 健康な成人被験者。 ( ⁇ え置きmg / 1日量。) 新規腎移植患者の成人。 (投与されたmg / 1日用量のグループ平均。) 移植後6か月以上の成人の腎臓。 (Prograf XLの投与されたmg / 1日用量のグループ平均。, 毎日のタクロールの67%から80%に変換した後。 b プログラフXL投与とPKプロファイリングの日。 C 算術平均±s.D . d 中央[面積]。 e 「De-novo」とは、移植時からの免疫抑制を指します。 f Prograf XL投与を開始= 0.14 mg / kg /日。 g Prograf XL投与を開始= 0.17 mg / kg /日。. 新規腎移植では、0.17 mg / kg /日のプログラフXL開始用量を受けた患者は、移植後の最初の1〜2週間で、推奨目標タクロリムストラフ濃度よりも57 ng / mLに達しました。 h 次の投与前のタクロリムストラフ濃度。 i Prograf XLで7日間安定投与した後。 j 定常状態のAUC0-24 –からC24への相関係数(r)は0.80以上でした。 k タクロリムスの即時放出の総1日量の平均80%でプログラフXLに変換すると、Cmaxが30%減少する同等の曝露につながりました。. |
成人の腎臓移植患者≥ ENVARSUSへの移植から6か月後、®XRはタクロリムスカプセルの1日量の67%から80%に変換され、即時放出、定常状態タクロリムス曝露(AUC24)、およびタクロリムストラフ濃度は4 C24)。. ただし、CMAXの平均推定値は30%低く、Prograf XLの投与後、即時放出のタクロリムスカプセルと比較して、平均Tmaxはより長くなりました(6時間対2時間)。.
吸収。
経口投与後の消化管からのタクロリムスの吸収は不完全で変動します。. 健康なボランティアでは、Prograf XLの経口バイオアベイラビリティは、定常状態での即時放出と長期放出を伴うタクロリムス製剤よりも約50%高くなりました。. 5 mgから10 mgの範囲で個々のプログラフXL投与を受けた健康なボランティアでは、タクロリムス線形の平均AUCとC24が増加し、排 ⁇ 半減期は用量の増加に伴って変化しませんでした。.
食物効果。
食事の存在はタクロリムスの吸収に影響を与えます。吸収の速度と程度は、空腹時条件下で最大です。. 26人の健康なボランティア。, Prograf XLの投与により、高脂肪の朝食後の全身曝露が減少しました。 (AUC。) タクロリムスと比較して約55%、タクロリムスのピーク血漿濃度。 (Cmax。) 22%。, 最大血漿濃度に達するまでの時間に影響を与えません。 (Tmax。) 持っていた。, 地味な条件下でのプログラフXLの投与と比較。.
クロノファーマコキネティック効果。
26人の健康なボランティアで、Prograf XLタブレットは、朝の投与量と比較して、AUC0-infが15%低く、C24が20%低くなるように夕方に投与されました。.
分布。
タクロリムスの血漿タンパク質結合は約99%で、5〜50 ng / mLの範囲の濃度とは無関係です。タクロリムスは主にアルブミンとアルファ-1-酸糖タンパク質に結合しており、赤血球との関連性が高いです。. 全血と血漿の間のタクロリムスの分布は、ヘマトクリット、血漿分離時の温度、活性物質濃度、血漿タンパク質濃度などのいくつかの要因に依存します。. タクロリムスが即時放出製剤として投与された米国の研究では、血漿濃度に対する全血濃度の比率は平均35でした(範囲12〜67)。.
代謝。
タクロリムスの望ましい薬理活性は、主に薬用母親によるものです。. タクロリムスは、主にチトクロームP-450システム3A(CYP3A)の混合機能オキシダーゼシステムによって代謝されます。. 8つの可能な代謝産物の形成につながる代謝経路が提案されています。. デメチル化とヒドロキシル化は、生体内変化の主要なメカニズムとして識別されました。 in vitro。 ヒト肝ミクロソームとのインキュベーションで同定される主な代謝産物は、13-デメチル-タクロリムスです。. に。. in vitro。研究によると、31-デメチル代謝物はタクロリムスと同じ活性を持っています。.
除去。
6人の健康なボランティアで経口投与された放射性標識タクロリムスを用いたマスバランス研究では、放射性標識タクロリムスの平均回収率は94.9±30.7%でした。. ⁇ 便の排 ⁇ は92.6±30.7%を占め、尿の排 ⁇ は投与された総放射性標識の2.3±1.1%を占めました。. 放射能詐欺31.9とプラスムに基づく消失半減期。タクロリムス濃度に基づいて48.4±12.3時間を不正行為しながら10.5時間。. 放射性標識の平均クリアランスは0.226±0.116 L / h / kgであり、タクロリムスの平均クリアランスは0.172±0.088 L / h / kgでした。.
2 mgのプログラフXLを1日1回10日間経口投与した後のタクロリムスの消失半減期詐欺31.0&プラス。 25人の健康な被験者で8.1時間(平均±SD)。.
腎臓と ⁇ 臓は、ラットとヒヒの毒性試験の影響を受けた主要臓器でした。. ラットでは、タクロリムスが神経系と眼に毒性作用を引き起こしました。. タクロリムスの静脈内投与後、ウサギで可逆的な心毒性効果が観察されています。. タクロリムスを0.1〜1.0 mg / kgの用量で急速注入/ボーラス注射として静脈内投与すると、一部の動物種でQTc延長が観察されています。. これらの用量で到達したピーク血中濃度は150 ng / mLを超え、Prograf XLによる臨床移植で観察された平均ピーク濃度の6倍以上です。
胚胎児毒性はラットとウサギで観察され、母動物に有意な毒性を引き起こす用量に限定された。. ラットでは、出生を含む女性の生殖機能が毒性用量で損なわれ、子孫は出生体重、生存率、成長の減少を示した。.
精子数の減少と運動性の形での男性の生殖能力に対するタクロリムスの負の効果がラットで観察されました。.
反復投与毒性と局所耐性。
ラット、ウサギ、およびマイクロピグメントに投与されたタクロリムス軟 ⁇ または軟 ⁇ の反復局所投与は、紅斑、浮腫、丘疹などの軽度の皮膚の変化と関連していた。.
タクロリムスを用いたラットの長期局所治療は、腎臓、 ⁇ 臓、目、神経系の変化を含む全身毒性をもたらしました。. 変化は、タクロリムスの高経皮吸収に起因するげっ歯類の全身曝露が原因でした。. 女性の体重のわずかに低い増加は、高軟 ⁇ 濃度(3%)でマイクロピゲンで観察された唯一の全身変化でした。.
ウサギはタクロリムスの静脈内投与に特に敏感であることが示され、可逆的な心毒性効果が観察されています。.
変異原性。
in vitro。 と。in vivo。 試験では、タクロリムスの遺伝毒性の可能性は示されていません。.
発がん性。
マウス(18か月)およびラット(24か月)の全身発がん性試験では、タクロリムスの発がん性は示されませんでした。.
軟 ⁇ 0.1%のマウスを用いた24か月の皮膚発がん性試験では、皮膚腫瘍は観察されませんでした。. 同じ研究で、全身への高い曝露に関連するリンパ腫の発生率の増加が見つかりました。.
光発がん性試験では、アルビノハーレスマウスをタクロリムス軟 ⁇ と紫外線で慢性的に治療しました。. タクロリムス軟 ⁇ で治療された動物は、皮膚腫瘍の発症までの時間の統計的に有意な減少( ⁇ 平上皮癌)と腫瘍の数の増加を示しました。. タクロリムスの効果が全身性免疫抑制によるものか局所効果によるものかは不明です。. タクロリムス軟 ⁇ を長期間使用すると、局所免疫抑制の可能性が不明であるため、人へのリスクを完全に排除することはできません。.
生殖毒性。
胚/胎児毒性はラットとウサギで観察されたが、母動物に有意な毒性を引き起こした用量でのみ観察された。. 雄ラットでは、高皮下用量のタクロリムスから精子機能の低下が見られた。.
腎臓と ⁇ 臓は、ラットとヒヒの毒性試験の影響を受けた主要臓器でした。. ラットでは、タクロリムスが神経系と眼に毒性作用を引き起こしました。. タクロリムスの静脈内投与後、ウサギで可逆的な心毒性効果が観察されています。.
タクロリムスを0.1〜1.0 mg / kgの用量で急速注入/ボーラス注射として静脈内投与すると、一部の動物種でQTc延長が観察されています。. これらの用量で到達したピーク血中濃度は150ナノグラム/ mLを超え、Prograf XLによる臨床移植で観察された平均ピーク濃度の6倍以上です。
胚胎児毒性はラットとウサギで観察され、母動物に有意な毒性を引き起こす用量に限定された。. ラットでは、出生を含む女性の生殖機能が毒性用量で損なわれ、子孫は出生体重、生存率、成長の減少を示した。.
精子数の減少と運動性の形での男性の生殖能力に対するタクロリムスの負の効果がラットで観察されました。.
腎臓と ⁇ 臓は、ラットとヒヒの毒性試験の影響を受けた主要臓器でした。. ラットでは、タクロリムスが神経系と眼に毒性作用を引き起こしました。. タクロリムスの静脈内投与後、ウサギで可逆的な心毒性効果が観察されています。.
タクロリムスを0.1〜1.0 mg / kgの用量で急速注入/ボーラス注射として静脈内投与すると、一部の動物種でQTc延長が観察されています。. これらの用量で到達したピーク血中濃度は150 ng / mLを超え、Prograf XLによる臨床移植で観察された平均ピーク濃度の6倍以上です。
胚胎児毒性はラットとウサギで観察され、母動物に有意な毒性を引き起こす用量に限定された。. ラットでは、出生を含む女性の生殖機能が毒性用量で損なわれ、子孫は出生体重、生存率、成長の減少を示した。.
精子数の減少と運動性の形での男性の生殖能力に対するタクロリムスの負の効果がラットで観察されました。.
腎臓と ⁇ 臓は、ラットとヒヒの毒性試験の影響を受けた主要臓器でした。. ラットでは、タクロリムスが神経系と眼に毒性作用を引き起こしました。. タクロリムスの静脈内投与後、ウサギで可逆的な心毒性効果が観察されています。.
胚胎児毒性はラットとウサギで観察され、母動物に有意な毒性を引き起こす用量に限定された。. ラットでは、出生を含む女性の生殖機能が毒性用量で損なわれ、子孫は出生体重、生存率、成長の減少を示した。.
精子数の減少と運動性の形での男性の生殖能力に対するタクロリムスの負の効果がラットで観察されました。.
However, we will provide data for each active ingredient
