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治療オプション：
Fedorchenko Olga Valeryevna 、薬局による医学的評価、 最終更新日：26.06.2023
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COLAZALは、5歳以上の患者の軽度から中等度の活動性 ⁇ 瘍性大腸炎の治療に使用されます。. 子供(5〜17歳)で8週間を超え、大人で12週間を超えるCOLAZALの安全性と有効性は確立されていません。.
大人の線量。
成人患者の活動性 ⁇ 瘍性大腸炎の治療では、通常の用量は3つの750 mg COLAZALカプセルで、1日3回(1日あたり6.75 g)、最大8週間服用します。. 成人の臨床試験の一部の患者は、最大12週間の治療を必要としました。.
小児用量。
5〜17歳の小児患者の活動性 ⁇ 瘍性大腸炎の治療では、通常の用量はどちらかです。
- 3つの750 mg COLAZALカプセル1日3回(1日あたり6.75 g)、最大8週間。または:。
- 1日3回750 mgのCOLAZALカプセル1つ(1日あたり2.25 g)、最大8週間。.
小児集団でのCOLAZALの8週間以上の使用は、臨床試験では評価されていません。.
管理の代替案。
COLAZALカプセルは、カプセルを注意深く開け、カプセルの内容物をアップルソースに振りかけることによっても投与できます。. 薬物/アップルソースの混合物全体をすぐに飲み込む必要があります。 COLAZALの内容物はコーティングされたビーズ/ ⁇ 粒ではないため、必要に応じて内容物を噛むことがあります。. 患者は、将来の使用のために薬物/アップルソースの混合物を保管しないように指示されるべきです。.
カプセルを散布するために開封すると、カプセル内の粉末の色変動はオレンジから黄色の範囲であり、医薬品有効成分の色変動により予想されます。.
歯および/または舌の染色は、COLAZALを食物と一緒に振りかける形で使用する一部の患者で発生する可能性があります。.
サリチル酸塩またはCOLAZALカプセルまたはバルサラジド代謝産物のいずれかの成分に対して過敏症の患者。. 過敏症反応には、アナフィラキシー、気管支 ⁇ 、皮膚反応が含まれますが、これらに限定されません。.
警告。
の一部として含まれています。 注意。 セクション。.
注意。
⁇ 瘍性大腸炎の悪化。
成人の臨床試験では、259人の患者のうち3人が ⁇ 瘍性大腸炎の症状の悪化を報告しました。. 小児臨床試験では、68人の患者のうち4人が ⁇ 瘍性大腸炎の症状の悪化を報告しました。.
治療中にこれらの症状が悪化することを患者に注意深く観察します。.
幽門狭 ⁇ 症。
幽門狭 ⁇ 症の患者は、COLAZALカプセルの胃貯留が長期化している可能性があります。.
腎臓。
腎毒性は、他のメサラミン製品を投与された動物および患者で観察されています。. したがって、既知の腎機能障害または腎疾患の病歴のある患者にCOLAZALを投与する場合は注意が必要です。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
24か月のラット(Sprague Dawley)発がん性試験では、2 g / kg /日までの用量の経口(食事)バルサラジド二ナトリウムは腫瘍原性ではありませんでした。. 平均身長50 kgの人の場合、この用量は体表面積ベースで推奨される人間の用量の2.4倍に相当します。. バルサラジド二ナトリウムは、以下では遺伝毒性がなかった。 in vitro。 またはin vivo試験:Ames試験、ヒトリンパ球染色体異常試験、およびマウスリンパ腫細胞(L5178Y / TK +/-)前方突然変異試験、またはマウス小核試験。. しかし、それは遺伝毒性でした。 in vitro。 チャイニーズハムスター肺細胞(CH V79 / HGPRT)前方突然変異試験。.
バルサラジド二ナトリウムの代謝物である4-アミノベンゾイル-s-アラニンは、Amesテストおよびマウスリンパ腫細胞(L5178Y / TK + /-)前方突然変異テストでは遺伝毒性はなかったが、ヒトリンパ球染色体異常テストでは陽性であった。. バルサラジド二ナトリウムの共役代謝物であるN-アセチル-4-アミノベンゾイル- ⁇ -アラニンは、Amesテスト、マウスリンパ腫細胞(L5178Y / TK + /-)前方突然変異テスト、またはヒトリンパ球染色体異常テストで遺伝毒性がなかった。. 体表面積に基づく推奨ヒト用量の2.4倍である2 g / kg /日までの経口投与でのバルサラジド二ナトリウムは、ラットの生殖能力および生殖能力に影響を与えないことが判明した。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
妊娠カテゴリーB
生殖研究は、2 g / kg /日までの経口投与でラットとウサギで行われた。, ラットとウサギの体表面積に基づく推奨ヒト用量の2.4および4.7倍。, それぞれ。, バルサラジド二ナトリウムによる受胎能障害または胎児への危害の証拠は明らかにされなかった。. しかし、妊婦を対象とした適切で適切に管理された研究はありません。. 動物生殖研究は必ずしも人間の反応を予測するとは限らないため、この薬は明確に必要な場合にのみ妊娠中に使用する必要があります。.
授乳中の母親。
バルサラジド二ナトリウムが母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明です。. 多くの薬物は母乳中に排 ⁇ されるため、COLAZALを授乳中の女性に投与する場合は注意が必要です。.
小児用。
軽度から中等度の活動性 ⁇ 瘍性大腸炎の治療のための5〜17歳の小児および青年患者におけるCOLAZALの使用は、以下によってサポートされています。
- 成人のCOLAZALの承認をサポートする臨床試験の結果の外挿。.
- 2用量のCOLAZAL(6.75 g /日と2.25 g /日)を比較した5〜17歳の68人の患者の臨床試験、および。
- 小児研究集団のサブセットに対して行われた薬物動態研究。..
利用可能な限られたデータに基づいて、投与は6.75または2.25 g /日で開始することができます。.
5歳未満の小児患者におけるCOLAZALの安全性と有効性は確立されていません。.
臨床研究の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.
成人の ⁇ 瘍性大腸炎。
臨床開発中、活動性 ⁇ 瘍性大腸炎の成人患者259人が4つの対照試験で6.75 g /日のCOLAZALに曝露されました。.
4つの対照臨床試験では、COLAZAL投与量6.75 g /日を最も頻繁に受けた患者が次の副作用を報告しました:頭痛(8%)、腹痛(6%)、下 ⁇ (5%)、吐き気(5%)、 ⁇ 吐(4%)、呼吸器感染症(4%)、関節痛(4%)。. 副作用による治療からの離脱は、COLAZALとプラセボの患者の間で同等でした。.
十分に管理された4つの第3相試験に参加した患者の1%以上が報告した副作用は、治療グループによって提示されます(表1)。.
ただし、プラセボ患者の数(35)は、有効な比較には少なすぎます。. 腹痛、疲労感、吐き気などのいくつかの副作用は、男性よりも女性でより頻繁に報告されました。. 腹痛、直腸出血、貧血は、 ⁇ 瘍性大腸炎の臨床症状の一部となる可能性があります。.
表1:対照試験で成人のCOLAZAL患者の1%以上で発生する副作用*。
| 副作用。 | 石炭6.75 g /日。 [N = 259]。 | プラセボ。 [N = 35]。 |
| 腹痛。 | 16(6%)。 | 1(3%)。 |
| 下 ⁇ 。 | 14(5%)。 | 1(3%)。 |
| 関節痛。 | 9(4%)。 | 0% |
| 鼻炎。 | 6(2%)。 | 0% |
| 不眠症。 | 6(2%)。 | 0% |
| 疲労。 | 6(2%)。 | 0% |
| ⁇ 腸。 | 5(2%)。 | 0% |
| 発熱。 | 5(2%)。 | 0% |
| 消化不良。 | 5(2%)。 | 0% |
| ⁇ 頭炎。 | 4(2%)。 | 0% |
| 咳。 | 4(2%)。 | 0% |
| 拒食症。 | 4(2%)。 | 0% |
| 尿路感染症。 | 3(1%)。 | 0% |
| 筋肉痛。 | 3(1%)。 | 0% |
| インフルエンザ様障害。 | 3(1%)。 | 0% |
| 口渇。 | 3(1%)。 | 0% |
| けいれん。 | 3(1%)。 | 0% |
| 便秘。 | 3(1%)。 | 0% |
| *同じイベントでプラセボよりも頻度が低いColazal患者の少なくとも1%で発生した副作用は表に含まれていません。. |
小児 ⁇ 瘍性大腸炎。
5〜17歳の68人の小児患者を対象とした臨床試験で、軽度から中等度の活動性 ⁇ 瘍性大腸炎を患い、6.75 g /日または2.25 g /日のCOLAZALを8週間投与しました。, 最も頻繁に報告された副作用は頭痛でした。 (15%。) 腹痛上。 (13%。) 腹痛。 (12%。) ⁇ 吐。 (10%。) 下 ⁇ 。 (9%。) ⁇ 瘍性大腸炎。 (6%。) 鼻 ⁇ 頭炎。 (6%。) と発熱。 (6%。).
COLAZAL 6.75 g /日を投与された1人の患者とCOLAZAL 2.25 g /日を投与された3人の患者は、副作用のために治療を中止しました。. さらに、有効性の欠如のため、各用量群の2人の患者が中止されました。.
第3相試験でいずれかの治療グループ内の小児患者の3%以上が報告した副作用を表2に示します。.
表2:68人の小児患者を対象とした対照試験で、いずれかの治療グループの患者の3%以上が報告した治療緊急有害反応。
| 副作用。 | 石炭6.75 g /日。 [N = 33]。 | 2.25 g /日。 [N = 35]。 | 合計。 [N = 68]。 |
| 頭痛。 | 5(15%)。 | 5(14%)。 | 10(15%)。 |
| 腹痛アッパー。 | 3(9%)。 | 6(17%)。 | 9(13%)。 |
| 腹痛。 | 4(12%)。 | 4(11%)。 | 8(12%)。 |
| ⁇ 吐。 | 1(3%)。 | 6(17%)。 | 7(10%)。 |
| 下 ⁇ 。 | 2(6%)。 | 4(11%)。 | 6(9%)。 |
| ⁇ 瘍性大腸炎。 | 2(6%)。 | 2(6%)。 | 4(6%)。 |
| 鼻 ⁇ 頭炎。 | 3(9%)。 | 1(3%)。 | 4(6%)。 |
| 発熱。 | 0(0%)。 | 4(11%)。 | 4(6%)。 |
| ヘマトチェジア。 | 0(0%)。 | 3(9%)。 | 3(4%)。 |
| 吐き気。 | 0(0%)。 | 3(9%)。 | 3(4%)。 |
| インフルエンザ。 | 1(3%)。 | 2(6%)。 | 3(4%)。 |
| 疲労。 | 2(6%)。 | 1(3%)。 | 3(4%)。 |
| 口内炎。 | 0(0%)。 | 2(6%)。 | 2(3%)。 |
| 咳。 | 0(0%)。 | 2(6%)。 | 2(3%)。 |
| ⁇ 頭痛の痛み。 | 2(6%)。 | 0(0%)。 | 2(3%)。 |
| 月経困難症。 | 2(6%)。 | 0(0%)。 | 2(3%)。 |
市販後の経験。
臨床診療におけるバルサラジドの承認後の使用中に、以下の副作用が確認されています。
心筋炎、心膜炎、血管炎、そう ⁇ 、胸水、肺炎(好酸球増加症の有無にかかわらず)、肺胞炎、腎不全、間質性腎炎、 ⁇ 炎、脱毛症。.
これらの反応は未知のサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。. これらの副作用は、重症度、報告の頻度、またはバルサラジドへの潜在的な因果関係の組み合わせにより、含めるために選択されています。.
肝臓。
肝機能検査の上昇(SGOT / AST、SGPT / ALT、GGT、LDH、アルカリホスファターゼ、ビリルビン)、黄 ⁇ 、胆 ⁇ うっ滞黄 ⁇ を含む(または代謝される)メサラミンを含む製品について、市販後の肝毒性の副作用が報告されています肝不全を含む肝細胞損傷。. これらの症例のいくつかは致命的でした。ただし、これらの副作用に関連する死亡者はCOLAZAL臨床試験で報告されていません。. 肝機能の変化を含む川 ⁇ 様症候群の1例も報告されましたが、この副作用はCOLAZAL臨床試験では報告されていません。.
COLAZALで過剰摂取の症例はありません。 3歳の男の子は、2 gの別のメサラミン製品を摂取したと報告されています。. 彼はイペカックと活性炭で治療され、副作用はありませんでした。.
COLAZALで過剰摂取が発生した場合、電解質異常の矯正に特に注意を払いながら、治療を支援する必要があります。.
COLAZALカプセルには、酸に不溶で、無傷のプロドラッグとして結腸に供給されるように設計されたバルサラジド二ナトリウムの粉末が含まれています。. 結腸に到達すると、細菌のアゾレダクターゼが化合物を切断して、5-ASA、分子の治療活性部分、および4-アミノベンゾイル-アラニンを放出します。. 5-ASAはさらに代謝され、2番目の主要代謝物であるN-アセチル-5-アミノサリチル酸(N-Ac-5-ASA)が生成されます。.
吸収。
健康なボランティアを対象としたクロスオーバー研究からのバルサラジドとその主要代謝産物の血漿薬物動態を表3にまとめます。. この研究では、COLAZAL 2.25 gの単回経口投与が、空腹時は無傷のカプセル(3 x 750 mg)として、高脂肪食後の無傷のカプセル(3 x 750 mg)として、カプセル化されていない( 3 x 750 mg)アップルソースの振りかける。.
表3:アップルソースに散布された高速、高脂肪食、および薬物含有量に続いてCOLAZALを投与したバルサラジドと主要代謝産物(5-ASAおよびN-Ac-5- ASA)の血漿薬物動態(平均±SD)。
| 断食。 n = 17。 | 高脂肪食事。 n = 17。 | 振りかける。 n = 17。 | |
| Cmax(μg/ mL)。 | |||
| バルサラジド。 | 0.51±0.32。 | 0.45±0.39。 | 0.21±0.12。 |
| 5-ASA。 | 0.22±0.12。 | 0.11±0.136。 | 0.29±0.17。 |
| N-Ac-5-ASA。 | 0.88±0.39。 | 0.64±0.534。 | 1.04±0.57。 |
| AUClast(μghr/ mL)。 | |||
| バルサラジド。 | 1.35±0.73。 | 1.52±1.01。 | 0.87±0.48。 |
| 5-ASA。 | 2.59±1.46。 | 2.10±2.58。 | 2.99±1.70。 |
| N-Ac-5-ASA。 | 17.8±8.14。 | 17.7±13.7。 | 20.0±11.4。 |
| Tmax(h)。 | |||
| バルサラジド。 | 0.8±0.85。 | 1.2±1.11。 | 1.6±0.44。 |
| 5-ASA。 | 8.2±1.98。 | 22.0±8.23。 | 8.7±1.99。 |
| N-Ac-5-ASA。 | 9.9±2.49。 | 20.2±8.94。 | 10.8±5.39。 |
比較的低い全身曝露が3つの投与条件すべて(空腹時、高脂肪食を摂食、アップルソースに振りかける)で観察されました。これは、バルサラジド二ナトリウムとその代謝産物の変動は最小限ですが吸収されます。. データは、CmaxとAUClastの両方が低かった一方で、tmaxは空腹の状態と比較して、摂食不足(高脂肪食)で著しく長引いていたことを示しています。. さらに、データは、スプリンクルまたはカプセルとしてバルサラジド二ナトリウムを投与すると、非常に変動するが比較的類似した平均薬物動態パラメーター値を提供することを示唆しています。. この研究におけるバルサラジドとその代謝産物の全身曝露の違いが、さまざまな投与条件下での臨床効果をどのように予測するかについては、何も推論できません(つまり、.バルサラジド二ナトリウム投与後の臨床効果は、主に結腸粘膜に対する5-ASAの局所的影響によるものであると推定されるため、空腹時、高脂肪食を給餌、またはアップルソースに振りかける)。.
⁇ 瘍性大腸炎の成人患者の別の研究で。, バルサラジドを受け取った人。, 1日2回1.5 g。, 1年以上。, 全身薬物暴露。, 平均AUC値に基づいています。, 最大60倍大きかった。 (0.008μg•hr/ mL〜0.480μg•hr/ mL。) 同じ用量を受けた健康な被験者で得られたものと比較すると。.
分布。
バルサラジドのヒト血漿タンパク質への結合は99%以上でした。.
代謝。
この化合物のアゾ誘導生成物である5-ASAおよび4-アミノベンゾイル-アラニン、およびそれらのN-アセチル化代謝物は、血漿、尿、および ⁇ 便で確認されています。.
除去。
健康な被験者の空腹時条件下で2.25 g COLAZAL(3つの750 mgカプセル)を単回投与した後、バルサラジド、5-ASA、およびN-Ac-5-ASAの平均尿中回復は0.20%、0.22%、10.2でした。それぞれ%。.
750 mgカプセル2つを1日2回(3 g /日)10日間COLAZAL投与した健康な被験者を対象とした複数回投与試験では、バルサラジド、5-ASA、およびN-Ac-5-ASAの平均尿中回復は0.1でした。それぞれ%、0%、11.3%。. この研究では、被験者は標準的な食事を与えられた後0.5時間で朝の投与を受け、被験者は標準的な食事を与えられた後2時間で夜の投与を受けました。.
10人の健康なボランティアを対象とした研究では、COLAZALの2.25グラムの単回投与の65%が5-ASA、4-アミノベンゾイル-アラニン、および ⁇ 便中のN-アセチル化代謝物として回収されましたが、投与量の1%未満親化合物として回収されました。.
1年以上毎日3〜6 gのCOLAZALを服用しており、 ⁇ 瘍性大腸炎から寛解していた患者のバルサラジドの性質を調べた研究では、経口投与量の1%未満が無傷のバルサラジドとして回収されました尿。. 5-ASAとして回収された用量は4%未満でしたが、尿中に4-アミノベンゾイル-アラニンが検出されることはほとんどありませんでした。. N-Ac-5-ASAおよびN-アセチル-4-アミノベンゾイル-s-アラニンの平均尿中回復は、それぞれバルサラジド用量の16%未満および12%未満でした。. この集団では ⁇ 便回復研究は行われなかった。.
小児集団。
成人患者で観察されたように、750 mg COLAZALカプセル3つを1日3回(6.75 g /日)8週間投与した軽度から中等度の活動性 ⁇ 瘍性大腸炎の小児患者の研究では、2週間以内に定常状態に達しました。. 同様に、バルサラジド、5-ASA、およびN-Ac-5-ASAの薬物動態は、成人患者で見られるものと同様の非常に大きな患者間の変動によって特徴付けられました。.
薬物療法前の部分であるバルサラジドは、用量に依存しない(すなわち、.、用量線形)子供の速度論、および全身曝露パラメーター(CmaxおよびAUC0-8)は、6.75 g /日と2.25 g /日の用量の後に、ほぼ用量比例的に増加しました。. ただし、これらの曝露パラメータの絶対大きさは、成虫に比べて大きかった。. 小児患者で観察されたCmaxとAUC0-8は、6.75 g /日の投与レベルで成人患者で観察されたものよりも26%と102%大きかった。. 対照的に、小児患者における活性代謝物5-ASAおよびN-Ac-5-ASAの全身曝露パラメータは、6.75 g /日の投与後、2.25 g /日の投与量に対して、用量比例的ではなく増加しました。 。. さらに、これらの曝露パラメータの大きさは、成虫と比較して両方の代謝産物で減少しました。. 全身曝露の観点から見た主要な安全上の懸念の代謝物である5-ASAでは、小児患者で観察されたCmaxとAUC0-8は、6.75 g /日の投与レベルで成人患者で観察されたものよりも67%と64%低くなりました。. 同様に、N-Ac-5-ASAの場合、小児患者で観察されたCmaxとAUC0-8は、6.75 g /日の投与レベルで成人患者で観察されたものよりも68%と55%低くなりました。.
COLAZALを使用したすべての薬物動態研究は、バルサラジドとその代謝産物の血漿濃縮と時間プロファイルの大きな変動を特徴としているため、これらの分析物の半減期の推定値は不確定です。.
