Osymia

オシミアは、初期ボディマスインデックス(BMI)の成人患者における慢性体重管理のための低カロリー食と増加した身体活動の補助として示されています。

• 30 kg /m²以上(肥満)、または。
• 高血圧、2型糖尿病、脂質異常症など、少なくとも1つの体重に関連する併存症が存在する場合、27 kg /m²以上(過体重)。

使用の制限。

心血管の ⁇ 患率と死亡率に対するオシミアの影響は確立されていません。.

処方薬や市販薬、ハーブ製剤など、減量を目的とした他の製品と組み合わせたOsymiaの安全性と有効性は確立されていません。.

一般的な投薬と管理。

患者のBMIを決定します。 BMIは、重量(キログラム)を高さ(メートル単位)の2乗で割って計算されます。. 高さ[インチ(インチ)またはセンチメートル(cm)]および重量[ポンド(lb)またはキログラム(kg)]に基づくBMI変換チャート(表1)を以下に示します。.

表1:BMI変換チャート。

高血圧、2型糖尿病、脂質異常症などの体重関連の併存症を伴う場合、初期BMIが30 kg /m²以上または27 kg /m²以上の成人では、次のようにOsymiaを処方します。

• 食事の有無にかかわらず、オシミアを朝1回服用してください。. 不眠症の可能性のため、夕方にはオシミアへの投与を避けてください。.
• オシミア3.75 mg / 23 mg(フェンテルミン3.75 mg /トピラメート23 mg徐放)による治療を毎日14日間開始します。 14日後、推奨用量のオシミア7.5 mg / 46 mg(フェンテルミン7.5 mg /トピラメート46 mg徐放)に1日1回増加。.
• オシミア7.5 mg / 46 mgによる治療の12週間後の減量を評価します。.
  患者がOsymia 7.5 mg / 46 mgでベースライン体重の少なくとも3%を失っていない場合は、Osymia 7.5 mgで臨床的に意味のある体重減少を達成および維持する可能性が低いため、Osymiaを中止するか、用量をエスカレートします。 / 46 mg用量。.
  用量をエスカレートするには:14日間、毎日11.25 mg / 69 mg(フェンテルミン11.25 mg /トピラメート69 mg徐放)に増加させます。その後、1日1回、オシミア15 mg / 92 mg(フェンテルミン15 mg /トピラメート92 mg徐放)を投与します。.
• さらに12週間の治療後に、オシミア15 mg / 92 mgへの用量 ⁇ 増後の体重減少を評価します。.
  患者がOsymia 15 mg / 92 mgでベースライン体重の少なくとも5%を失っていない場合は、指示どおりにOsymiaを中止してください。患者が治療を継続して臨床的に意味のある体重減少を達成および維持する可能性は低いためです。.
• オシミア3.75 mg / 23 mgおよびオシミア11.25 mg / 69 mgは、滴定目的でのみ使用されます。.

オシミアを中止します。

• 発作を誘発する可能性があるため、治療を完全に停止する前に、少なくとも1週間隔で1日おきに用量を服用することにより、Osymia 15 mg / 92 mgを徐々に中止します。.

腎障害のある患者への投与。

中等度(クレアチニンクリアランス[CrCl]が30以上50 mL / min未満)または重度(CrClが30 mL / min未満)の腎機能障害のある患者では、1日1回、オシミア7.5 mg / 46 mgを超えてはなりません。. 腎障害は、実際の体重でコッククロフトゴー方程式を使用してCrClを計算することによって決定されます。.

肝障害のある患者への投与。

中等度の肝機能障害(Child-Pughスコア7 -9)の患者では、1日1回、オシミア7.5 mg / 46 mgを超えてはなりません。.

オシミアは以下の条件では禁 ⁇ です。

• 妊娠。
• 緑内障。
• 甲状腺機能 ⁇ 進症。
• モノアミンオキシダーゼ阻害剤の投与中または投与後14日以内。
• 同情模倣アミンに対する既知の過敏症または特異性。.

警告。

の一部として含まれています。 注意。 セクション。.

注意。

胎児毒性。

オシミアは胎児に害を及ぼす可能性があります。. 妊娠登録と疫学研究のデータは、妊娠の最初の三半期にオシミアの成分であるトピラメートに曝露された胎児が口腔裂(口蓋裂の有無にかかわらず口唇裂)のリスクが高いことを示しています。. 妊娠中にオシミアが使用された場合、または患者がオシミアの服用中に妊娠した場合は、治療を直ちに中止し、患者に胎児への潜在的な危険性を知らせる必要があります。. 生殖能力の女性は、オシミアを開始する前に妊娠検査が陰性で、その後は毎月オシミア療法を受けている必要があります。. 生殖能力の女性は、オシミア療法中に効果的な避妊を使用する必要があります。.

オシミアリスク評価と緩和戦略(REMS)。

オシミア療法に関連する催奇形性のリスクがあるため、オシミアはREMSに基づく限られたプログラムを通じて利用できます。 Osymia REMSでは、認定された薬局のみがOsymiaを配布できます。. 詳細については、www.OsymiaREMS.comまたは電話(1-888-998-4887)を参照してください。.

心拍数の増加。

オシミアは安静時心拍数の増加を引き起こす可能性があります。.

プラセボで治療された過体重および肥満の成人と比較して、オシミアで治療された過体重および肥満の成人のより高い割合が、ベースラインから5、10、15、および20ビート/分(bpm)以上の心拍数の増加を経験しました。. 表2は、最長1年間の臨床試験で心拍数が上昇した患者の数と割合を示しています。.

表2:ベースラインから1つの時点で心拍数が増加した患者の数と割合。

オシミア治療による心拍数の上昇の臨床的意義は、特に心臓および脳血管疾患の患者(過去6か月の心筋 ⁇ 塞または脳卒中の病歴がある患者、生命にかかわる不整脈、またはうっ血性心不全など)では不明確です。.

安静時心拍数の定期的な測定は、オシミアを服用しているすべての患者、特に心臓または脳血管疾患の患者、またはオシミアの投与を開始または増加する場合に推奨されます。. 気分変は、最近または不安定な心臓または脳血管疾患の患者では研究されていないため、使用は推奨されません。.

患者は、オシミア治療中に安静時に、医療提供者に動 ⁇ やレーシングハートビートの感情を通知する必要があります。. オシミアを服用している間に安静時心拍数が持続的に増加している患者の場合、用量を減らすか、オシミアを中止する必要があります。.

自殺行動とアイデア。

オシミアの成分であるトピラメートを含む抗てんかん薬(AED)は、これらの薬を服用している患者の自殺念慮や行動のリスクを高めます。. オシミアで治療された患者は、うつ病、自殺念慮または行動の出現または悪化、および/または気分や行動の異常な変化がないか監視する必要があります。. 自殺念慮や行動を経験する患者のオシミアを中止します。.

自殺未遂または積極的な自殺念慮の病歴のある患者では、オシミアを避けてください。.

199のプラセボ対照臨床試験のプールされた分析。 (単剤療法と補助療法。, 治療期間の中央値12週間。) いくつかの適応症にわたる11の異なるAEDのうち、AEDの1つに無作為化された患者のリスクは約2倍でした。 (調整された相対リスク1.8。, 95%信頼区間。 [CI。] 1.2。, 2.7。) プラセボに無作為化された患者と比較した自殺的思考または行動の。. 27,863人のAED治療患者の自殺行動または思想の推定発生率は0.43%でしたが、プラセボ治療を受けた16,029人の患者の0.24%であり、治療した530人の患者ごとに自殺念慮または行動の約1例の増加を表しています。. 試験ではAED治療を受けた患者に4人の自殺があり、プラセボ治療を受けた患者には自殺がありませんでしたが、その数は小さすぎて自殺に対するAEDの影響についての結論を出すことができません。.

AEDによる自殺念慮や行動のリスクの増加は、AEDによる薬物治療を開始してから1週間という早い時期に観察され、評価された治療期間中持続しました。. 分析に含まれるほとんどの試験は24週間を超えて延長されなかったため、自殺念慮や24週間を超える行動のリスクを評価できませんでした。.

自殺念慮や行動のリスクは、分析されたデータの中で薬物間で概ね一貫していた。. さまざまな作用メカニズムのAEDとさまざまな適応症にわたるリスクの増加の発見は、リスクがあらゆる適応症に使用されるすべてのAEDに適用されることを示唆しています。. 分析された臨床試験では、リスクは年齢(5〜100歳)によって大幅に変化しませんでした。.

急性近視および二次角閉鎖緑内障。

二次角閉鎖緑内障に関連する急性近視からなる症候群は、オシミアの成分であるトピラメートで治療された患者で報告されています。. 症状には、視力の低下や眼の痛みの急性発症が含まれます。. 眼科所見には、近視、前房浅 ⁇ 、眼球充血(発赤)、眼圧の上昇などがあります。. 散 ⁇ が存在する場合と存在しない場合があります。. この症候群は、二次角閉鎖緑内障を伴う、レンズと ⁇ 彩の前方変位をもたらす上皮液 ⁇ 出に関連している可能性があります。. 症状は通常、トピラメートによる治療を開始してから1か月以内に発生しますが、治療中はいつでも発生する可能性があります。. 症状を逆転させるための主な治療法は、オシミアの即時中止です。. 病因の眼圧の上昇は、治療せずに放置すると、永久的な視力喪失などの深刻な有害事象を引き起こす可能性があります。.

気分と睡眠障害。

オシミアは、うつ病や不安などの気分障害や不眠症を引き起こす可能性があります。. うつ病の病歴のある患者は、オシミアを服用している間、再発うつ病または他の気分障害のリスクが高くなる可能性があります。. これらの気分および睡眠障害の大部分は自然に解消されるか、投与の中止時に解消されました。.

臨床的に有意または持続的な症状については、用量の減少またはOsymiaの離脱を検討してください。. 患者が自殺念慮や行動の症状を持っている場合は、オシミアを中止してください。.

認知障害。

オシミアは認知機能障害を引き起こす可能性があります(例:.、集中力/注意力の障害、記憶力の難しさ、言語または言語の問題、特に単語検索の難しさ)。. 急速な滴定または高用量のオシミアは、注意力、記憶力、言語/単語探索の困難などの認知イベントの発生率が高くなる可能性があります。.

オシミアは認知機能を損なう可能性があるため、オシミア療法が悪影響を与えないことが合理的に確実になるまで、自動車を含む危険な機械の操作について患者に注意する必要があります。. 認知機能障害が続く場合は、中等度から重度の症状、 ⁇ わしい症状、または減量で解決できない症状について、用量の減少またはOsymiaの離脱を検討してください。.

代謝性アシドーシス。

オシミアで治療された患者では、高クロロ血症、非アニオンギャップ、代謝性アシドーシス(慢性呼吸性アルカローシスがない場合、血清重炭酸塩が正常参照範囲を下回った)が報告されています。.

アシドーシスに素因となる状態または治療法(すなわち、.、腎疾患、重度の呼吸器疾患、てんかん重積症、下 ⁇ 、手術またはケトジェニックダイエット)は、トピラメートの重炭酸塩低下効果に相加的である可能性があります。. オシミアと炭酸脱水酵素阻害剤の併用(例:.、ゾニサミド、アセタゾラミド、またはジクロルフェナミド)は、代謝性アシドーシスの重症度を高め、腎臓結石形成のリスクを高める可能性があります。. したがって、代謝性アシドーシスの素因のある状態の患者に別の炭酸脱水酵素阻害剤と併用してオシミアを投与する場合、代謝性アシドーシスの出現または悪化について患者を監視する必要があります。.

急性または慢性代謝性アシドーシスのいくつかの症状には、過換気、疲労や食欲不振などの非特異的な症状、または心不整脈や ⁇ 迷などのより重度の後遺症が含まれます。. 慢性未治療の代謝性アシドーシスは、腎結石症または腎石灰化症のリスクを高める可能性があり、骨軟化症(小児患者ではくる病と呼ばれる)および/または骨粗しょう症を引き起こし、骨折のリスクが高まる可能性もあります。. 成長および骨関連後遺症に対するオシミアの影響は、長期のプラセボ対照試験では体系的に調査されていません。.

オシミアを開始する前とオシミア治療中の血清重炭酸塩を含む電解質の測定が推奨されます。. オシミア臨床試験では、血清重炭酸塩のピーク減少は4週目までに発生し、ほとんどの被験者では56週目までに重炭酸塩の補正があり、研究薬に変更はありませんでした。. ただし、オシミアの服用中に持続的な代謝性アシドーシスが発生する場合は、用量を減らすか、オシミアを中止してください。.

クレアチニンの標高。

オシミアは血清クレアチニンの増加を引き起こす可能性があります。. 血清クレアチニンのピーク増加は、4〜8週間の治療後に観察されました。. 平均して、血清クレアチニンは徐々に減少しましたが、ベースラインのクレアチニン値を上回って上昇したままでした。. 血清クレアチニンの上昇は腎機能の低下を意味することがよくありますが、血清クレアチニンのオシミア関連の変化の原因は明確に確立されていません。. したがって、オシミアを開始する前とオシミア治療中の血清クレアチニンの測定が推奨されます。. オシミアの服用中にクレアチニンの持続的な上昇が発生した場合は、用量を減らすか、オシミアを中止してください。.

抗糖尿病療法中の2型糖尿病患者の低血糖の潜在的なリスク。

減量は、インスリンおよび/またはインスリン分 ⁇ 物で治療された2型糖尿病患者の低血糖のリスクを高める可能性があります(例:.、スルホニル尿素)。. オシミアはインスリンと組み合わせて研究されていません。. 2型糖尿病の患者には、オシミアを開始する前とオシミア治療中の血糖値の測定が推奨されます。. 低血糖のリスクを軽減するために、非グルコース依存性の抗糖尿病薬の投薬量の減少を検討する必要があります。. 患者がオシミアを開始した後に低血糖を発症した場合、抗糖尿病薬レジメンに適切な変更を加える必要があります。.

降圧薬で治療された患者における低血圧の潜在的なリスク。

降圧薬で治療されている高血圧患者では、体重減少により低血圧のリスクが高まり、めまい、立ちくらみ、失神などの関連する症状が現れることがあります。. 高血圧の治療を受けている患者には、オシミアを開始する前とオシミア治療中の血圧の測定が推奨されます。. 患者がオシミアを開始した後に低血圧に関連する症状を発症した場合、降圧薬レジメンに適切な変更を加える必要があります。.

アルコールを含むCNS抑制剤が併用されるCNSうつ病。

アルコールまたは中枢神経系(CNS)抑制薬の併用(例:.、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、および睡眠薬)フェンテルミンまたはトピラメートを使用すると、CNSうつ病や、めまい、認知副作用、眠気、立ちくらみ、協調障害、傾眠など、これらの薬剤の他の中枢媒介効果を増強する可能性があります。. したがって、オシミアとアルコールの併用は避けてください。.

オシミアの突然の離脱を伴う潜在的な発作。

オシミアの構成要素であるトピラメートの突然の離脱は、発作またはてんかんの病歴のない個人の発作と関連しています。. オシミアの即時終了が医学的に必要な状況では、適切な監視が推奨されます。. 15 mg / 92 mgのオシミアを中止した患者は、発作の誘発の可能性を減らすために推奨されるように、徐々に ⁇ り取る必要があります。.

腎障害のある患者。

オシミアの成分であるフェンテルミンとトピラメートは、腎排 ⁇ によって除去されます。. したがって、フェンテルミンとトピラメートへの曝露は、中等度(クレアチニンクリアランス[CrCl]が30以上50 mL / min未満)または重度(CrClが30 mL / min未満)の腎機能障害のある患者で高くなります。. 両方の患者集団のオシミアの用量を調整します。.

透析は、透析中の末期腎疾患患者では研究されていません。. この患者集団でのオシミアの使用は避けてください。.

肝障害のある患者。

軽度(Child-Pughスコア5 -6)または中等度(Child-Pughスコア7 -9)の肝機能障害のある患者では、フェンテルミンへの曝露は健康なボランティアと比較して高かった。. 中等度の肝機能障害のある患者のためにオシミアの用量を調整します。.

オシミアは重度の肝機能障害のある患者では研究されていません(Child-Pughスコア10 -15)。. この患者集団でのオシミアの使用は避けてください。.

腎臓結石。

オシミアの使用は腎臓結石形成と関連しています。. オシミアの成分であるトピラメートは、炭酸脱水酵素活性を阻害し、尿中クエン酸塩排 ⁇ を減らし、尿のpHを上げることにより、腎臓結石の形成を促進します。

炭酸脱水酵素を阻害する他の薬物と一緒にOsymiaを使用しないでください(例:.、ゾニサミド、アセタゾラミド、またはメタゾラミド)。.

ケトジェニック食を摂っている患者がトピラメートを使用すると、腎臓結石形成の可能性が高まる生理学的環境も生じる可能性があります。.

腎臓結石形成に関与する物質の濃度を低下させる可能性がある尿中出力を増やすために、水分摂取量を増やします。.

⁇ 核症と高体温症。

入院を引き起こすことはまれである ⁇ 肺症(発汗の減少)は、オシミアの成分であるトピラメートの使用に関連して報告されています。. 発汗の減少と体温の上昇が正常を上回ったことが、これらのケースを特徴づけました。. 一部の症例は、環境温度の上昇にさらされた後にトピラメートで報告されています。.

オシミアで治療された患者は、身体活動中、特に暑い時期に発汗の減少と体温の上昇を監視するようにアドバイスされるべきです。. 患者に熱関連障害を起こしやすい他の薬でオシミアを処方する場合は注意が必要です。これらの薬物には、他の炭酸脱水酵素阻害剤や抗コリン作用のある薬物が含まれますが、これらに限定されません。.

低カリウム血症。

オシミアは、炭酸脱水酵素活性の阻害を通じて低カリウム血症のリスクを高める可能性があります。. さらに、Osymiaをフロセミド(ループ利尿薬)やヒドロクロロチアジド(チアジドのような利尿薬)などの非カリウム節約利尿薬と組み合わせて使用 すると、カリウム洗浄がさらに強化される可能性があります。. オシミアを処方するとき、患者は低カリウム血症について監視されるべきです。.

モニタリング:実験室試験。

オシミアは、無作為化二重盲検プラセボ対照試験におけるいくつかの臨床検査分析物の変化と関連していた。.

ベースライン時および治療中に定期的に、重炭酸塩、クレアチニン、カリウム、およびグルコースを含む血液化学プロファイルを取得します。.

患者カウンセリング情報。

見る。 FDA承認の患者表示(薬ガイド)。.

患者に次のことをアドバイスします。

補助治療。

オシミアは、カロリーの低い食事と身体活動の増加と併せて慢性体重管理に適応されます。.

オシミアへのアクセス。

オシミアは、オシミア認定の薬局ネットワークに登録されている認定薬局を通じてのみ利用できます。. 認定された薬局を通じてオシミアにアクセスする方法について患者に助言します。. 追加情報は、ウェブサイトwww.OsymiaREMS.comまたは電話(1-888-998-4887)で入手できます。.

他の製品との併用。

オシミアを服用中または服用する可能性のあるすべての薬物療法、栄養補助食品、およびビタミン(減量製品を含む)について医療提供者に伝えるよう患者にアドバイスします。.

オシミアの服用方法。

食事の有無にかかわらず、朝にオシミアを服用するよう患者にアドバイスします。.

次のように患者にオシミアによる治療を開始するようにアドバイスします。

• 最初の14日間、1日1回、朝に1回、Osymia 3.75 mg / 23 mgカプセルを1つ服用してください。
• 最初の14日間が完了したら、1日1回、朝に1つのOsymia 7.5 mg / 46 mgカプセルを服用してください。
• Osymia 3.75 mg / 23 mgとOsymia 7.5 / 46 mgのカプセルを一緒に服用しないでください。

医学的評価後にオシミア用量の増加が処方されている場合は、次のようにオシミアの用量を増やすように患者にアドバイスしてください。

• Osymia 11.25 mg / 69 mgカプセルを1日1回–朝– 14日間服用してください。
• 14日間が経過した後、1日1回、朝に1つのOsymia 15 mg / 92 mgカプセルを服用してください。
• Osymia 11.25 / 69 mgとOsymia 15 mg / 92 mgのカプセルを一緒に服用しないでください。

発作を避けるために停止する前に、少なくとも1週間、1日おきに1つのOsymia 15 mg / 92 mgカプセルを服用して、Osymia 15 mg / 92 mgの用量を徐々に中止するよう患者にアドバイスします。.

生殖能力の女性。

オシミアは胎児に害を及ぼす可能性があり、患者はオシミアを服用している間妊娠を避けるべきです。

• 妊娠検査は、オシミアを開始する前に、その後は治療中に毎月推奨されます。.
• 効果的な避妊方法、およびオシミア療法中に効果的な避妊を一貫して使用することの重要性について患者に助言します。. オシミア療法中に妊娠した女性に、オシミアをすぐに止め、医療提供者に伝えるようにアドバイスします。.

授乳中の母親。

看護を中止するか、オシミアを中止してください。.

心拍数の上昇。

• オシミアは安静時心拍数を上げることができます。.
• 安静時に心臓ドキドキやレースの持続的な期間の症状を医療提供者に報告するよう患者にアドバイスします。.

自殺行動とアイデア;気分やうつ病の変化。

オシミアは、気分変化、うつ病、自殺念慮のリスクを高める可能性があります。.

• 気分変化、うつ病、自殺念慮が発生した場合は、すぐに医療提供者に伝えるように患者にアドバイスします。.

急性角度閉鎖緑内障。

オシミアは、急性近視および二次角閉鎖緑内障のリスクを高める可能性があります。.

• 重度の持続的な目の痛みの症状や視力の大きな変化を医療提供者に報告するよう患者にアドバイスします。.

認知有害反応。

オシミアはめまい、混乱、集中力、単語探索の困難、または視覚的な変化を引き起こす可能性があります。.

• 注意、集中力、記憶力、および/または単語を見つけるのが難しいことについて、医療提供者に伝えるように患者にアドバイスします。.
• 精神能力、運動能力、および/または視力に悪影響を与えるかどうかを判断するために、オシミアで十分な経験が得られるまで機械を運転または操作しないように患者にアドバイスします。.

代謝性アシドーシス。

オシミアは代謝性アシドーシスのリスクを高める可能性があります。.

• 患者に、アシドーシスのリスクを高める可能性のある要因(例:. 下 ⁇ の長期化、手術、高タンパク質/低炭水化物食、および/または炭酸脱水酵素阻害剤などの併用薬)。.

抗糖尿病療法を受けている2型糖尿病患者の低血糖。

減量は、インスリンおよび/またはインスリン分 ⁇ 物で治療された2型糖尿病患者の低血糖のリスクを高める可能性があります(例:.、スルホニル尿素)。.

• 2型糖尿病患者に抗糖尿病療法について助言し、血糖値を監視し、低血糖の症状を医療提供者に報告します。

アルコールを含むCNS抑制剤が併用されるCNSうつ病。

アルコールまたは中枢神経系(CNS)抑制薬の併用(例:.、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、および睡眠薬)フェンテルミンまたはトピラメートを使用すると、CNSうつ病や、めまい、認知副作用、眠気、立ちくらみ、協調障害、傾眠など、これらの薬剤の他の中枢媒介効果を増強する可能性があります。.

• オシミアを服用している間はアルコールを飲まないように患者にアドバイスしてください。.

オシミアの突然の離脱を伴う潜在的な発作。

オシミアの構成要素であるトピラメートの突然の離脱は、発作またはてんかんの病歴のない個人の発作と関連しています。.

• 最初に医療提供者と話をせずにOsymiaを突然停止しないように患者にアドバイスします。

腎臓結石。

オシミアの使用は腎臓結石形成と関連しています。.

• 腎臓結石形成に関与する物質の濃度を低下させる可能性のある尿中出力を増やすために、体液摂取量を増やすよう患者にアドバイスします。.
• 患者に、重度の側 ⁇ 痛や背中の痛み、および/または尿中の血液の症状を医療提供者に報告するようにアドバイスします。.

⁇ 核症と高体温症。

乏血症(発汗の減少)は、オシミアの成分であるトピラメートの使用に関連して報告されています。. 発汗の減少と体温の上昇が正常を上回ったことが、これらのケースを特徴づけました。.

• 特に暑い気候では、身体活動中の発汗の減少と体温の上昇を監視するよう患者にアドバイスします。.

非臨床毒性学。

発がん、変異誘発、生殖能力の障害。

フェンテルミン/トピラメート。

発がん、変異誘発、または受胎能の障害を評価するために、オシミアの複合製品であるフェンテルミン/トピラメートを用いた動物実験は行われていません。. 以下のデータは、オシミアの2つの有効成分であるフェンテルミンまたはトピラメートを個別に実施した研究の結果に基づいています。.

フェンテルミン。

フェンテルミンは、Ames細菌変異原性アッセイ、チャイニーズハムスター肺の染色体異常試験(CHL-K1)細胞、またはin vivo小核アッセイでの代謝活性化の有無にかかわらず、変異原性または染色体異常誘発性ではありませんでした。.

ネズミは3、10、30 mg / kg /日のフェンテルミンの経口投与を2年間投与されました。. AUC曝露に基づくOsymia 15 mg / 92 mgの最大推奨臨床用量の約11〜15倍であるフェンテルミン(30 mg / kg)の最高用量での発がん性の証拠はありませんでした。.

受胎能障害の可能性を判断するためにフェンテルミンを用いた動物実験は行われていません。.

トピラメート。

トピラメートは、一連のバッテリーでテストした場合、遺伝毒性の可能性を示しませんでした。 in vitro。 そしてin vivoアッセイ。. トピラメートは、Amesテストまたはで変異原性がありませんでした。 in vitro。 マウスリンパ腫アッセイ;in vitroでラット肝細胞における予定外のDNA合成を増加させなかった。また、ヒトリンパ球の染色体異常を増加させませんでした。 in vitro。 またはin vivoでラット骨髄。.

21か月間、食事中にトピラメート(20、75、および300 mg / kg)を投与されたマウスで、 ⁇ 腫瘍の増加が観察されました。. ⁇ 腫瘍の発生率の上昇は、300 mg / kgを投与された男性と女性で統計的に有意でしたが、これは主に、組織形態学的にマウスに特有であると考えられる平滑筋腫瘍の発生の増加によるものです。. 300 mg / kgを投与されたマウスの血漿曝露は、Osymia 15 mg / 92 mgのMRHDでトピラメート単剤療法を受けた患者で測定した定常状態の曝露の約2〜4倍でした。. この発見とヒトの発がんリスクとの関連性は不明です。. 120 mg / kgまでの用量で2年間トピラメートを経口投与した後のラットでは発がん性の証拠は見られませんでした(AUC推定に基づくOsymiaのMRHDの約4〜10倍)。.

100 mg / kgまでの用量、またはAUCに基づくオシミアの雄および雌のMRHD曝露の約4〜8倍の用量で、雄または雌の生殖能力に対する悪影響は観察されなかった。

特定の集団で使用します。

妊娠。

妊娠カテゴリーX。

リスクの概要。

オシミアは妊婦には禁 ⁇ です。. オシミアを使用すると、胎児に害を及ぼす可能性があり、減量は妊婦に潜在的な利益をもたらしません。. 利用可能な疫学データは、オシミアの成分であるトピラメートへの最初の学期暴露による口腔裂(口蓋裂の有無にかかわらず口唇裂)のリスクの増加を示しています。. 妊娠中の動物の複数の種が臨床的に関連する用量でトピラメートを受け取ったとき、頭蓋顔面欠損を含む構造奇形、および胎児の体重の減少が子孫に起こりました。.

この薬物が妊娠中に使用された場合、または患者がこの薬物の服用中に妊娠した場合は、治療を直ちに中止し、患者に胎児への潜在的な危険性を知らせる必要があります。.

オシミア療法中に発生する妊娠の母体胎児転帰を監視するオシミア妊娠監視プログラムがあります。. 医療提供者と患者は、1-888-998-4887に電話して妊娠を報告することをお勧めします。.

臨床的考察。

経口裂け目は妊娠5週目から9週目まで発生します。. 唇は妊娠5週目の初めから7週目の間に形成され、口蓋は妊娠6週目の初めから9週目の間に形成されます。.

妊娠中の母体組織で発生する義務的な体重増加のため、現在、体重減少はなく、体重減少なしのすべての妊婦に推奨されています。.

オシミアは代謝性アシドーシスを引き起こす可能性があります。. トピラメート誘発性代謝性アシドーシスの効果は、妊娠中では研究されていません。ただし、妊娠中の代謝性アシドーシス(他の原因による)は、胎児の成長の低下、胎児の酸素化の減少、および胎児の死を引き起こし、胎児の分 ⁇ 能力に影響を与える可能性があります。.

個人データ。

妊娠中のトピラメート(オシミアの成分)曝露による主要な先天性奇形および口腔裂のリスクを評価するデータは、北米の抗てんかん薬(NAAED)妊娠登録およびいくつかのより大きな遡及的疫学研究から入手できます。. NAAED Pregnancy Registryは、経口裂け目のリスクの推定増加を9.60(95%CI 3.60 -25.70)と示唆しました。. より大きな遡及的疫学研究は、妊娠中のトピラメート単剤療法の曝露が経口裂け目のリスクの約2〜5倍の増加に関連していることを示しました(表5)。. Osymiaのメーカーが後援するFORTRESS研究では、最初の学期中にトピラメートに曝露された乳児1,000人あたり、1.5(95%CI = -1.1〜4.1)の経口裂傷ケースの過剰なリスクが見つかりました。.

表5:子宮外漏出および口腔裂傷および主要な先天性奇形におけるトピラメート協会を評価する研究の要約。

動物データ。

フェンテルミン/トピラメート。

胚胎児発育試験は、フェンテルミンとトピラメートの併用治療を伴うラットとウサギで行われています。. 器官形成の期間中にラットに同時投与されたフェンテルミンとトピラメートは、胎児の体重の減少を引き起こしましたが、3.75 mg / kgのフェンテルミンと25 mg / kgのトピラメートの最大用量で胎児奇形を引き起こしませんでした。 [最大推奨ヒト用量の約2倍。 (MRHD。) 曲線の下の領域に基づいています。 (AUC。) 各有効成分の推定。]. ウサギの同様の研究では、AUCに基づくMRHDでの胚胎児の発育への影響は約0.1回(フェンテルミン)および1回(トピラメート)の臨床暴露では観察されませんでした。これらの用量では、ラットとウサギで有意に低い母体体重増加が記録されました。.

出生前および出生後の発達研究は、フェンテルミンとトピラメートの併用治療を用いたラットで行われた。. 1.5 mg / kg /日のフェンテルミンと10 mg / kg /日のトピラメートで器官形成と授乳を通して治療されたラットに、母体または子孫への悪影響はありませんでした(AUCに基づいて、MRHDでそれぞれ約2および3倍の臨床暴露) 。. 11.25 mg / kg /日のフェンテルミンと75 mg / kg /日のトピラメートの高用量による治療(それぞれAUCに基づく最大臨床用量の約5および6倍)により、母体の体重増加と子孫の毒性が減少しました。. 子孫の影響には、出生後の子犬の生存率の低下、手足と尾の奇形の増加、子犬の体重の減少、成長、発達、性的成熟の遅延が含まれ、学習、記憶、生殖能力、生殖に影響を与えることはありませんでした。. 四肢と尾部の奇形は、トピラメートのみで実施された動物実験の結果と一致していた。.

フェンテルミン。

動物生殖研究はフェンテルミンを用いて行われていません。. フェンテルミン/トピラメートの組み合わせで実施された研究からの限られたデータは、フェンテルミンだけでは催奇形性ではなかったが、AUCに基づいて、オキシミアのMRHDの5倍でラットの体重が減少し、子孫の生存率が低下したことを示しています。

トピラメート。

トピラメートは、臨床的に関連する用量で催奇形性を含む発生毒性を引き起こします。.

労働と配達。

人間の労働と出産に対するオシミアの影響は不明です。. 母親および/または胎児におけるオシミア誘発性代謝性アシドーシスの発症は、胎児の分 ⁇ 能力に影響を与える可能性があります。.

授乳中の母親。

オシミアは、トピラメートとアンフェタミン(フェンテルミンは薬理活性と化学薬品を持っているため、母乳中に存在する可能性があります。

以下の重要な副作用については、以下およびラベルの他の場所で説明します。

• 胎児毒性:。
• 心拍数の上昇。
• 自殺行動とアイデア。
• 急性角度閉鎖緑内障。
• 気分および睡眠障害。
• 認知障害。
• 代謝性アシドーシス。

臨床試験の経験。

臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.

ここに記載されているデータは、オシミアへの曝露を2つ反映しています。, 1年。, 無作為化。, 二重盲検。, プラセボ対照。, 多施設臨床試験。, 2318人の成人患者を対象とした2つの第2相支持試験。 (936。 [40.4%。] 高血圧の患者。, 309。 [13.3%。] 2型糖尿病患者。, 808。 [34.9%。] BMIが40 kg /m²を超える患者。) 298日間の平均暴露。.

一般的な副作用。

プラセボの5%以上の割合で、少なくとも1.5倍の割合で発生する副作用には、感覚異常、めまい、味覚異常、不眠症、便秘、口渇などがあります。.

気分変治療患者の2%以上、プラセボ群よりも頻繁に報告された副作用を表3に示します。.

表3:1年間の治療中に患者の2%以上、プラセボよりも頻繁に報告された副作用–全体的な研究集団。

感覚異常/味覚異常。

手、足、または顔にチクチクする特徴がある感覚異常の報告は、オシミア3.75 mg / 23 mg、7.5 mg / 46 mg、および15 mg / 92 mgで治療された患者の4.2%、13.7%、および19.9%で発生しました。それぞれ、プラセボで治療された患者の1.9%と比較。. 味覚異常は金属味として特徴付けられ、1.1と比較して、それぞれ3.75 mg / 23 mg、7.5 mg / 46 mg、および15 mg / 92 mgのオシミアで治療された患者の1.3%、7.4%、および9.4%で発生しましたプラセボで治療された患者の割合。. これらのイベントの大部分は、薬物療法の最初の12週間以内に最初に発生しました。ただし、一部の患者では、治療過程の後半でイベントが報告されました。. これらのイベントのために治療を中止したのは、オシミアで治療された患者のみでした(感覚異常では1%、味覚異常では0.6%)。.

気分および睡眠障害。

気分および睡眠障害に関連する1つ以上の副作用を報告するOsymiaの1年間の対照試験における患者の割合は、Osymia 3.75 mg / 23 mg、7.5 mg / 46 mg、およびプラセボの10.3%と比較して、それぞれ15 mg / 92 mg。. これらのイベントは、睡眠障害、不安、うつ病にさらに分類されました。. 睡眠障害の報告は通常不眠症として特徴付けられ、Osymia 3.75 mg / 23 mg、7.5 mg / 46 mg、および15 mg / 92 mgで治療された患者のそれぞれ6.7%、8.1%、および11.1%で発生しました。プラセボで治療された患者の5.8%。. 不安の報告は、プラセボで治療された患者の2.6%と比較して、Osymia 3.75 mg / 23 mg、7.5 mg / 46 mg、および15 mg / 92 mgで治療された患者のそれぞれ4.6%、4.8%、および7.9%で発生しました。. うつ病/気分の問題の報告は、患者の3.4%と比較して、Osymia 3.75 mg / 23 mg、7.5 mg / 46 mg、および15 mg / 92 mgで治療された患者のそれぞれ5.0%、3.8%、および7.6%で発生しましたプラセボで治療。. これらのイベントの大部分は、薬物療法の最初の12週間以内に最初に発生しました。ただし、一部の患者では、治療過程の後半でイベントが報告されました。. オシミアの臨床試験で。, 気分と睡眠の副作用の全体的な有病率は、うつ病の病歴のない患者と比較して、うつ病の病歴のある患者の約2倍でした。; しかしながら。, 気分と睡眠の副作用を報告したプラセボに対するアクティブ治療中の患者の割合は、これら2つのサブグループで同様でした。. うつ病関連のイベントの発生は、すべての治療グループでうつ病の過去の病歴を持つ患者でより頻繁でした。. ただし、これらのイベントの発生率のプラセボ調整後の差は、以前のうつ病の歴史に関係なく、グループ間で一定のままでした。.

認知障害。

オシミアの1年間の対照試験では、1つ以上の認知関連の副作用を経験した患者の割合は、オシミア3.75 mg / 23 mgで2.1%、オシミア7.5 mg / 46 mgで5.0%、7.6%でした。プラセボの1.5%と比較して、オシミア15 mg / 92 mg。. これらの副作用は、主に注意/集中、記憶、および言語に関する問題の報告で構成されていました(単語検索)。. これらのイベントは通常、治療の最初の4週間以内に始まり、期間の中央値は約28日以下であり、治療の中止時に可逆的でした。ただし、個々の患者は治療後期にイベントを経験し、より長い期間のイベントを経験しました。.

実験室の異常。

重炭酸血清。

オシミアの1年間の対照試験で。, 血清重炭酸塩の持続的な治療出現の発生率は正常範囲を下回ります。 (2回の連続訪問または最終訪問で21 mEq / L未満のレベル。) Osymia 3.75 mg / 23 mgで8.8%でした。, オシミアの6.4%7.5 mg / 46 mg。, オシミア15 mg / 92 mgの12.8%。, プラセボの2.1%と比較。. 持続性の発生率。, 著しく低い血清重炭酸塩値。 (2回の連続訪問または最終訪問時の17 mEq / L未満のレベル。) オシミア3.75 mg / 23 mgで1.3%でした。, オシミア7.5 mg / 46 mg用量の0.2%。, オシミア15 mg / 92 mgの用量では0.7%。, プラセボの0.1%と比較。. 一般に、血清重炭酸塩レベルの低下は軽度(平均1〜3 mEq / L)であり、治療の初期(4週間の訪問)に発生しましたが、治療後に深刻な減少と減少が発生しました。.

血清カリウム。

オシミアの1年間の対照試験で。, 持続的な低血清カリウム値の発生率。 (2回の連続訪問または最終訪問で3.5 mEq / L未満。) 試験中、オシミア3.75 mg / 23 mgで0.4%でした。, オシミア7.5 mg / 46 mg用量の3.6%。, オシミア15 mg / 92 mgの4.9%。, プラセボの1.1%と比較。. 持続的な低血清カリウムを経験した被験者のうち、88%が非カリウム節約利尿薬による治療を受けていました。.

著しく低い血清カリウムの発生率。 (3 mEq / L未満。, 0.5 mEq / Lを超える前処理からの減少。) 試験中のいつでも、Osymia 3.75 mg / 23 mgで0.0%でした。, オシミア7.5 mg / 46 mg用量の0.2%。, オシミア15 mg / 92 mgの用量では0.7%。, プラセボの0.0%と比較。. 著しく低い血清カリウム。 (3 mEq / L未満。, 2回の連続訪問または最終訪問での0.5 mEq / Lを超える前処理からの削減。) Osymia 3.75 mg / 23 mgを投与された被験者の0.0%で発生しました。, 0.2%がOsymia 7.5 mg / 46 mgを投与されています。, 0.1%がOsymia 15 mg / 92 mgを投与されています。, 0.0%のプラセボ投与と比較して。.

低カリウム血症は、オシミア3.75 mg / 23 mgで治療された被験者の0.4%、オシミア7.5 mg / 46 mgで治療された被験者の1.4%、およびオシミア15 mg / 92 mgで治療された被験者の2.5%が0.4%と比較して報告されましたプラセボで治療された被験者。. 「血中カリウムの減少」は、オシミア3.75 mg / 23 mgで治療された被験者の0.4%、オシミア7.5 mg / 46 mgで治療された被験者の0.4%、オシミア15 mg / 92 mgで治療された被験者の1.0%、および0.0プラセボで治療された被験者の割合。.

血清クレアチニン。

オシミアの1年間の対照試験では、ベースラインからの用量関連の増加があり、4週目から8週目にピークに達し、減少しましたが、1年間の治療でベースラインを超えて上昇し続けました。. 治療中のいつでも0.3 mg / dL以上の血清クレアチニンの増加の発生率は、オシミア3.75 mg / 23 mgで2.1%、オシミア7.5 mg / 46 mgで7.2%、オシミアで8.4%でした。 15 mg / 92 mg、プラセボの2.0%と比較。. 血清クレアチニンのベースラインが50%以上の増加は、オシミア3.75 mg / 23 mgを投与された被験者の0.8%、オシミア7.5 mg / 46 mgを投与された2.0%、およびオシミア15 mg / 92 mgを投与された2.8%で発生しました。プラセボを投与した0.6%と比較。.

腎結石。

オシミアの1年間の対照試験では、腎結石症の発生率は、オシミア3.75 mg / 23 mgで0.4%、オシミア7.5 mg / 46 mgで0.2%、オシミア15 mg / 92 mgで1.2%でした。プラセボの0.3%と比較。.

副作用による薬物中止。

1年間のプラセボ対照臨床試験では、11.6%のオシミア3.75 mg / 23 mg、11.6%のオシミア7.5 mg / 46 mg、17.4%のオシミア15 mg / 92 mg、および8.4%のプラセボ治療患者は報告された副作用のために治療を中止しました。. 治療の中止につながった最も一般的な副作用を表4に示します。.

表4:治療中止に至るまでの1%以上の副作用(1年間の臨床試験)。

市販後の経験。

以下の副作用は、承認後のオキシミアの成分であるフェンテルミンとトピラメートの使用中に報告されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.

オシミア。

精神障害。

自殺念慮、自殺行動。

眼疾患。

急性角閉鎖緑内障。

眼圧の上昇。

フェンテルミン。

アレルギー副作用。

じんましん。

心血管副作用。

血圧の上昇、虚血性イベント。

中央神経系有害反応。

陶酔、精神病、振戦。

生殖有害反応。

性欲の変化、インポテンス。

トピラメート。

皮膚疾患。

⁇ 悪な皮膚反応(多形紅斑、スティーブンスジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症を含む)、天 ⁇ 。

胃腸障害。

⁇ 炎。

肝障害。

肝不全(死亡を含む)、肝炎。

代謝障害。

高アンモニア血症。

低体温症。

眼疾患。

マクロパシー。

オシミアでかなりの過剰摂取が発生した場合、摂取が最近の場合、胃洗浄または ⁇ 吐の誘発により、胃を直ちに空にするべきです。. 患者の臨床徴候および症状に応じて、適切な支持療法を提供する必要があります。.

フェンテルミンの急性過剰摂取は、落ち着きのなさ、振戦、反射 ⁇ 進、急速な呼吸、混乱、攻撃性、幻覚、パニック状態に関連している可能性があります。. 疲労とうつ病は通常、中心的な刺激に従います。. 心血管への影響には、不整脈、高血圧または低血圧、循環虚脱などがあります。. 胃腸症状には、吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ 、腹部のけいれんなどがあります。. 致命的な中毒は通常、けいれんや ⁇ 睡で終わります。. 食欲抑制薬による慢性中毒の症状には、重度の皮膚科、顕著な不眠症、過敏症、多動、人格の変化などがあります。. 慢性中毒の重度の症状は精神病であり、統合失調症と臨床的に区別がつかないことがよくあります。.

急性フェンテルミン中毒の管理は主に症状があり、バルビツール酸による洗浄と鎮静が含まれます。. 尿の酸性化はフェンテルミン排 ⁇ を増加させます。. これがフェンテルミンの過剰摂取を複雑にする場合、静脈内フェノトラミンは急性、重度の高血圧の可能性について示唆されています。.

トピラメートの過剰摂取は、重度の代謝性アシドーシスをもたらしました。. その他の兆候や症状には、けいれん、眠気、言語障害、かすみ目、複視、メンター障害、 ⁇ 眠、異常な協調、 ⁇ 迷、低血圧、腹痛、興奮、めまい、うつ病などがあります。. ほとんどの場合、臨床的影響は深刻ではありませんでしたが、トピラメートのグラム量を含む多剤過剰摂取後に死亡が報告されています。. 96〜110グラムのトピラメートを摂取した患者は、 ⁇ 睡状態が20〜24時間続き、その後3〜4日後に完全に回復して入院しました。.

活性炭は、in vitroでトピラメートを吸着することが示されています。. 血液透析は、体からトピラメートを除去する効果的な手段です。.

アンフェタミンの典型的な作用には、中枢神経系の刺激と血圧の上昇が含まれます。. ⁇ 毒と耐性は、これらの現象が探されているこのクラスのすべての薬物で実証されています。.

心臓電気生理学。

QTc間隔に対するオシミアの効果は、無作為化二重盲検プラセボ対照(400 mgモキシフロキサシン)と並行群/クロスオーバーのQT / QTc試験で評価されました。. 合計54人の健康な被験者に定常状態でOsymia 7.5 mg / 46 mgを投与し、定常状態でOsymia 22.5 mg / 138 mgに滴定しました。. オシミア22.5 mg / 138 mg [フェンテルミンとトピラメートの最大濃度(Cmax)がそれぞれOsymia 7.5 mg / 46 mgの濃度より4倍と3倍高い治療上の用量]は、心臓の再分極に影響を与えませんでした。 QTcのベースラインからの変化によって測定されます。.

フェンテルミン。

単一のオシミア15 mg / 92 mgの経口投与時。, 結果として生じる平均血漿フェンテルミン最大濃度。 (Cmax。) Cmaxまでの時間。 (Tmax。) 時間ゼロから測定可能な濃度での最後の時間までの濃度曲線の下の領域。 (AUC0-t。) 時間ゼロから無限大までの濃度曲線の下の領域。 (AUC0-∞。) 49.1 ng / mLです。, 6時間, 1990 ng•hr / mL。, および2000 ng•hr / mL。, それぞれ。. 高脂肪食は、オシミア15 mg / 92 mgのフェンテルミン薬物動態に影響を与えません。. フェンテルミンの薬物動態は、オシミア3.75 mg / 23 mgからフェンテルミン15 mg /トピラメート100 mgまで、ほぼ用量に比例します。. フェンテルミン/トピラメート15/100 mg固定用量の組み合わせカプセルを定常状態に投与すると、AUCとCmaxの平均フェンテルミン蓄積率はどちらも約2.5になります。.

トピラメート。

単一のオシミア15 mg / 92 mgの経口投与すると、結果として生じる平均血漿トピラメートCmax、Tmax、AUC0-t、およびAUC0-∞は、1020 ng / mL、9時間、61600 ng•hr / mL、および68000です。それぞれng•hr / mL。. 高脂肪食は、オシミア15 mg / 92 mgのトピラメート薬物動態に影響を与えません。. トピラメートの薬物動態は、オシミア3.75 mg / 23 mgからフェンテルミン15 mg /トピラメート100 mgまで、ほぼ用量に比例します。. フェンテルミン15 mg /トピラメート100 mg固定用量の組み合わせカプセルを定常状態に投与すると、AUCとCmaxの平均トピラメート蓄積率はどちらも約4.0になります。.

分布。

フェンテルミン。

フェンテルミンは17.5%の血漿タンパク質結合です。. 推定フェンテルミン見かけの分布量(Vd / F)は、母集団薬物動態分析により348 Lです。.

トピラメート。

トピラメートは、0.5〜250μg/ mLの血中濃度範囲で結合した15〜41%の血漿タンパク質です。血中トピラメートが増加するにつれて、結合した画分は減少しました。. 推定トピラメートVc / F(中央コンパートメントの量)、およびVp / F(周辺コンパートメントの量)は、母集団薬物動態分析により、それぞれ50.8 L、および13.1 Lです。.

代謝と排 ⁇ 。

フェンテルミン。

フェンテルミンには2つの代謝経路があります。つまり、 ⁇ 香環のp-ヒドロキシル化と脂肪族側鎖のN-酸化です。. チトクロームP450(CYP)3A4は主にフェンテルミンを代謝しますが、広範な代謝を示しません。. モノアミンオキシダーゼ(MAO)-AおよびMAO-Bはフェンテルミンを代謝しません。. 単独で投与した場合、用量の70〜80%が変化のないフェンテルミンとして尿中に存在します。. フェンテルミンの平均半減期は約20時間です。. 推定フェンテルミン経口クリアランス(CL / F)は、母集団薬物動態分析により8.79 L / hです。.

トピラメート。

トピラメートは広範な代謝を示しません。. 6つのトピラメート代謝物(ヒドロキシル化、加水分解、グルクロン酸抱合による)が存在し、いずれも投与量の5%以上を構成しません。. 単独で投与した場合、用量の約70%が変化のないトピラメートとして尿中に存在します。. トピラメートの平均半減期は約65時間です。. 推定トピラメートCL / Fは、母集団薬物動態分析により1.17 L / hです。.