Orabet

Orabetは、インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)の治療に使用されるビグアナイド抗高血糖薬です。. 肝臓のグルコース産生を減らし、グルコースの吸収を減らし、インスリンを介したグルコースの取り込みを増やすことで、グリセミックコントロールを改善します。. オラベットは体重減少を誘発する可能性があり、肥満NIDDM患者に最適な薬です。. Orabetの使用は、適度な減量に関連しています。. 単独で使用した場合、Orabetは低血糖を引き起こしません。ただし、スルホニル尿素とインスリンの低血糖効果を増強する可能性があります。. その主な副作用は消化不良、吐き気、下 ⁇ です。. 用量 ⁇ 増および/またはより小さな分割用量の使用は、副作用を減少させる可能性があります。. 腎機能が著しく低下している(クレアチニンクリアランス<30 ml / min)、急性/代償不全の心不全、重度の肝疾患のある人、および乳酸アシドーシスのリスクによるヨウ素化造影染料の使用後48時間は、オラバトを避ける必要があります。. より低い用量は、高齢者および腎機能が低下している人に使用する必要があります。. オラベットは、空腹時血漿グルコース、食後の血糖値、およびグリコソール化ヘモグロビン(HbA1c)レベルを低下させます。これは、過去8〜10週間のグルコース制御を反映しています。. オラベットは脂質レベルにプラスの効果をもたらすかもしれません。. 2012年には、リナグリプチンと塩酸オラベットの組み合わせ錠剤が、リナグリプチンとオラベットの両方による治療が適切な場合に患者に使用するために、Jentaduetoという名前で販売されました。.

成熟発症中(インスリン非依存性)の肥満糖尿病患者および若年糖尿病患者で、食事療法のみが単剤療法として、またはインスリン、グリタゾン、またはスルホニル尿素と組み合わせて失敗しています。. また、2型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するための食事と運動の補助として。.

グリタゾンは、Orabet HCl単剤療法で血糖コントロールが不十分であり、Orabet HClの最大耐量(好ましい)が試された場合に、Orabet HClと組み合わせて使用 されます。. グリタゾンとOrabet HClの組み合わせは、特に肥満患者の場合、グリタゾンとスフォニル尿素よりも好ましい。.

オラベット。 糖尿病または2型糖尿病と呼ばれる砂糖糖尿病によって引き起こされる高血糖値の治療に使用されます。. このタイプの糖尿病では、 ⁇ 臓によって生成されたインスリンは、適切に機能することができる体の細胞に砂糖を入れることができません。. オラベット単独を使用すると、スルホニル尿素と呼ばれる経口抗糖尿病薬の一種を使用するか、インスリンを使用すると、血糖値が高すぎる場合に血糖値を下げ、食品を使用してエネルギーを作る方法を回復できます。.

多くの人が食事と運動で2型糖尿病を制御できます。. 特別に計画された食事療法と運動の後は、薬を服用しているときでも、糖尿病があるときは常に重要です。. 適切に機能するには、摂取するOrabetの量と、食べる食べ物の量と種類、および運動量とをバランスさせる必要があります。. 食事や運動を変える場合は、血糖値が低すぎるかどうかを確認するために血糖値をテストする必要があります。. これが起こった場合、あなたの医者はあなたに何をすべきかを教えます。.

Orabetは、 ⁇ 臓腺からインスリンを産生できないため、インスリン依存性または1型糖尿病の患者を助けません。. 彼らの血糖値はインスリン注射によって最もよく制御されます。.

Orabetは医師の処方箋でのみご利用いただけます。.

ある用途での販売が承認されたら、他の医学的問題にも役立つことが経験からわかります。. この使用は製品のラベルには含まれていませんが、Orabetは次の病状の特定の患者に使用されます。

• 多 ⁇ 胞性卵巣症候群。.

OrabetまたはOrabet XRまたはその他の薬理剤を併用した2型糖尿病患者の高血糖管理のための固定投与計画はありません。. OrabetまたはOrabet XRの投与量は、有効性と耐性の両方に基づいて個別化する必要がありますが、推奨される最大1日量を超えることはありません。. Orabetの最大推奨日用量は、成人では2550 mg、小児患者(10〜16歳)では2000 mgです。成人におけるOrabet XRの最大推奨日用量は2000 mgです。.

Orabetは食事と一緒に分割して投与する必要がありますが、Orabet XRは通常、夕食とともに1日1回投与する必要があります。. OrabetまたはOrabet XRは、消化管の副作用を減らし、患者の適切な血糖コントロールに必要な最小線量を特定できるように、低用量で徐々に増量して開始する必要があります。.

治療開始および用量 ⁇ 増中、空腹時血漿グルコースを使用して、OrabetまたはOrabet XRに対する治療反応を決定し、患者の最小有効用量を特定する必要があります。. その後、グリコシル化ヘモグロビンは約3か月間隔で測定する必要があります。. 治療目標は、単剤療法として、またはスルホニル尿素またはインスリンと組み合わせて使用 する場合、最低有効用量のOrabetまたはOrabet XRを使用して、空腹時血漿グルコースとグリコシル化ヘモグロビンレベルの両方を正常またはほぼ正常に低下させることです。.

血糖値とグリコシル化ヘモグロビンのモニタリングは、一次不全の検出も可能にします。.、最大推奨用量の薬物療法での血糖値の不十分な低下、および二次的障害、すなわち.、有効期間の初期後に適切な血糖降下反応が失われる。.

OrabetまたはOrabet XRの短期投与は、通常食事のみで十分にコントロールされた患者の一時的なコントロールの喪失の期間中は十分かもしれません。.

Orabet XRタブレットは丸ごと飲み込み、押しつぶしたり噛んだりしないでください。. 時折、Orabet XRの非活性成分は、柔らかく水和した塊として ⁇ 便から排出されます。.

推奨投与スケジュール。

一般に、臨床的に有意な反応は、1日あたり1500 mg未満の用量では見られません。. ただし、胃腸症状を最小限に抑えるために、推奨開始用量を減らし、徐々に用量を増やすことをお勧めします。.

Orabet Tabletsの通常の開始用量は、食事とともに投与すると、1日2回500 mgまたは1日1回850 mgです。. 投与量の増加は、週500 mgまたは2週間ごとに850 mgずつ、1日あたり合計2000 mgまで、分割投与で行う必要があります。. 患者は、1日2回500 mgから2週間後に1日2回850 mgまで滴定することもできます。. 追加の血糖コントロールを必要とする患者の場合、Orabetは1日あたり最大2550 mgの1日量まで投与できます。. 2000 mgを超える用量は、食事とともに1日3回投与すると、より忍容性が高くなります。.

Orabet XR(塩酸オラベット)拡張放出錠剤の通常の開始用量は、夕食とともに1日1回500 mgです。. 投与量の増加は、毎週500 mgずつ、夕食とともに1日1回最大2000 mgまで行う必要があります。. Orabet XR 2000 mgで1日1回血糖コントロールが達成されない場合は、Orabet XR 1000 mgを1日2回投与する試験を検討する必要があります。. より高い用量のオラベットが必要な場合は、上記のように、分割された1日用量で投与される最大2550 mgまでの総1日量でオラベットを使用する必要があります。.

無作為化試験では、現在Orabetで治療されている患者はOrabet XRに切り替わりました。この試験の結果は、Orabet治療を受けている患者が同じ1日1回、1日1回、最大2000 mgまで安全にOrabet XRに切り替えることができることを示唆しています。. OrabetからOrabet XRに切り替えた後、血糖コントロールを注意深く監視し、それに応じて投与量を調整する必要があります。.

小児科。

Orabetの通常の開始用量は、食事とともに投与して1日2回500 mgです。. 投与量の増加は、分割投与で投与して、毎週500 mgずつ、1日あたり最大2000 mgまで増やす必要があります。. 小児患者におけるOrabet XRの安全性と有効性は確立されていません。.

他の抗糖尿病療法からの転送。

クロルプロパミド以外の標準的な経口血糖降下薬から患者をOrabetまたはOrabet XRに移す場合、一般的に移行期間は必要ありません。. クロルプロパミドから患者を移送するときは、体内にクロルプロパミドが長期間保持されるため、最初の2週間は注意が必要です。これにより、薬物効果が重なり、低血糖症が発生する可能性があります。.

付随するOrabetまたはOrabet XRおよび。

成人患者における経口スルホニル尿素療法。

患者がOrabetまたはOrabet XR単剤療法の最大用量の4週間に応答しなかった場合。, 最大用量でOrabetまたはOrabet XRを継続しながら、経口スルホニル尿素を徐々に添加することを検討する必要があります。, スルホニル尿素の以前の一次または二次障害が発生した場合でも。. 臨床および薬物動態の薬物間相互作用データは、現在、Orabetとグリブリド(グリベンクラミド)でのみ利用できます。.

OrabetまたはOrabet XRとスルホニル尿素療法を併用すると、各薬物の用量を調整することにより、血糖値の望ましい制御が得られます。. 2型糖尿病患者の臨床試験で、グリブリドの以前の失敗。, 患者はOrabet 500 mgで開始し、グリブリド20 mgは1000/20 mgに滴定されました。, 1500/20 mg。, 2000/20 mg。, または2500/20 mgのオラベットとグリブリド。, それぞれ。, FPGで測定した血糖コントロールの目標を達成する。, HbA1c。, 血漿グルコース反応。. ただし、この目標を達成するために、各薬物の最小有効量を特定する試みを行う必要があります。. OrabetまたはOrabet XRとスルホニル尿素療法を併用すると、スルホニル尿素療法に伴う低血糖のリスクが継続し、増加する可能性があります。. 適切な予防策を講じる必要があります。.

患者が1〜3か月の併用療法に最大用量のOrabetまたはOrabet XRと最大用量の経口スルホニル尿素で十分に反応しない場合は、OrabetまたはOrabet XRの有無にかかわらずインスリンへの切り替えを含む治療代替品を検討してください。

成人患者における併用オラベットまたはオラベットXRおよびインスリン療法。

現在のインスリン投与量は、OrabetまたはOrabet XR療法の開始時に継続する必要があります。. オラベットまたはオラベットXR療法は、インスリン療法を受けている患者では、1日1回500 mgで開始する必要があります。. 十分に反応しない患者の場合、適切な血糖コントロールが達成されるまで、OrabetまたはOrabet XRの用量を約1週間後に500 mg、その後は毎週500 mg増やす必要があります。. 最大推奨日用量は、Orabetの場合は2500 mg、Orabet XRの場合は2000 mgです。インスリンとOrabetまたはOrabetを併用している患者では、空腹時血漿グルコース濃度が120 mg / dL未満に低下する場合は、インスリン用量を10%から25%減らすことをお勧めします。 XR。さらなる調整は、グルコース低下反応に基づいて個別化する必要があります。.

特定の患者集団。

OrabetまたはOrabet XRは、妊娠での使用は推奨されません。. Orabetは10歳未満の患者には推奨されません。. Orabet XRは小児患者(17歳未満)には推奨されません。.

OrabetまたはOrabet XRの初期および維持投与は、この集団の腎機能が低下する可能性があるため、高齢の患者では控えめにする必要があります。. 投与量の調整は、腎機能の注意深い評価に基づくべきです。. 一般に、高齢者、衰弱、栄養失調の患者は、OrabetまたはOrabet XRの最大用量まで滴定しないでください。

腎機能のモニタリングは、特に高齢者において、乳酸アシドーシスの予防を支援するために必要です。.

参照:。
Orabetについて知っておくべき最も重要な情報は何ですか。?

Orabet®は以下の患者には禁 ⁇ です。

1. 腎疾患または腎機能障害(例:.、血清クレアチニンレベル≥1.5 mg / dL [男性]、≥1.4 mg / dL [女性]または異常なクレアチニンクリアランスによって示唆されるように、心血管虚脱(ショック)、急性心筋 ⁇ 塞、敗血症などの状態からも生じる可能性があります。.
2. Orabetに対する既知の過敏症。.
3. ⁇ 睡の有無にかかわらず、糖尿病性ケトアシドーシスを含む急性または慢性代謝性アシドーシス。. 糖尿病性ケトアシドーシスはインスリンで治療する必要があります。.

Orabet®は、ヨウ素化造影剤の血管内投与を含む放射線学的研究を受けている患者では一時的に中止する必要があります。そのような製品を使用すると、腎機能が急激に変化する可能性があるためです。.

警告。

乳酸アシドーシス:。

乳酸アシドーシスはまれですが、Orabet®(塩酸オラベット)拡張放出錠剤による治療中のOrabetの蓄積により発生する可能性のある深刻な代謝合併症です。発生した場合、症例の約50%で致命的です。. 乳酸アシドーシスは、糖尿病を含む多くの病態生理学的状態に関連して、また、組織の低 ⁇ 流と低酸素血症が著しい場合はいつでも発生する可能性があります。. 乳酸アシドーシスは、血中乳酸値の上昇(> 5 mmol / L)、血中pHの低下、陰イオンギャップの増加を伴う電解質障害、および乳酸/ピルビン酸比の増加を特徴としています。. 乳酸アシドーシスの原因としてOrabetが関与している場合、一般に5μg/ mLを超えるOrabet血漿レベルが見つかります。.

塩酸オラベットを投与されている患者で報告された乳酸アシドーシスの発生率は非常に低いです(約0.03ケース/ 1000患者年、約0.015致命的なケース/ 1000患者年)。. 報告された症例は、主に、腎不全が著しい糖尿病患者で発生しており、多くの場合、複数の付随する医学的/外科的問題と複数の併用薬が設定されています。. 薬理学的管理を必要とするうっ血性心不全の患者、特に低 ⁇ 流症および低酸素血症のリスクがある不安定または急性うっ血性心不全の患者は、乳酸アシドーシスのリスクが高くなります。. 乳酸アシドーシスのリスクは、腎機能障害の程度と患者の年齢とともに増加します。. したがって、乳酸アシドーシスのリスクは、Orabet®(塩酸オラベット)拡張放出錠剤を服用している患者の腎機能を定期的に監視し、Orabet®の最小有効用量を使用することで大幅に減少する可能性があります。. 特に、高齢者の治療には腎機能の注意深いモニタリングが伴うべきである。. クレアチニンクリアランスの測定で腎機能が低下していないことが示されていない限り、80歳以上の患者ではOrabet®治療を開始しないでください。これらの患者は乳酸アシドーシスの発症しやすいためです。. さらに、低酸素血症、脱水症、または敗血症に関連する状態が存在する場合は、Orabet®を直ちに差し控える必要があります。. 肝機能障害は乳酸をクリアする能力を大幅に制限する可能性があるため、肝疾患の臨床的または検査室での証拠がある患者では、Orabet®を一般的に避ける必要があります。. アルコールは乳酸代謝に対する塩酸オラベットの効果を増強するため、Orabet®を服用するときは、急性または慢性の過度のアルコール摂取には注意が必要です。. さらに、Orabet®は、血管内放射性コントラスト研究の前および外科的処置のために一時的に中止する必要があります。.

乳酸アシドーシスの発症は微妙であることが多く、 ⁇ 怠感、筋肉痛、呼吸困難、傾眠の増加、非特異的な腹部苦痛などの非特異的な症状のみが伴います。. 低体温症、低血圧、およびより顕著なアシドーシスを伴う耐性徐脈性不整脈が関連する場合があります。. 患者と患者の医師は、そのような症状の重要性の可能性を認識している必要があり、患者は、症状が発生した場合は直ちに医師に通知するように指示されるべきです。. Orabet®は、状況が明らかになるまで撤回する必要があります。. 血清電解質、ケトン、血糖値、および必要に応じて、血液のpH、乳酸レベル、さらには血液のオラベットレベルも有用です。. 患者がOrabet®の任意の用量レベルで安定すると、治療の開始時に一般的である胃腸症状が薬物関連である可能性は低くなります。. その後の消化器症状の発生は、乳酸アシドーシスまたは他の深刻な病気が原因である可能性があります。.

Orabet®を服用している患者の正常上限を超え5 mmol / L未満の空腹時静脈血漿乳酸のレベルは、必ずしも差し迫った乳酸アシドーシスを示すわけではなく、他のメカニズムで説明できる可能性があります。, 不十分に制御された糖尿病や肥満など。, 激しい身体活動。, またはサンプル処理の技術的な問題。.

乳酸アシドーシスは、ケトアシドーシス(ケトン尿症およびケトン血症)の証拠がない代謝性アシドーシスを持つ糖尿病患者で疑われるべきです。.

乳酸アシドーシスは、病院で治療する必要がある緊急医療です。. Orabet®を服用している乳酸アシドーシスの患者では、薬物を直ちに中止し、一般的な支援策を迅速に開始する必要があります。. 塩酸オラベットは透析可能であるため(良好な血行力学的条件下で最大170 mL / minのクリアランスを持つ)、アシドーシスを修正して蓄積したオラベットを除去するには、迅速な血液透析をお勧めします。. このような管理により、症状が迅速に逆転し、回復することがよくあります。.

医師の指示に従って、Orabet徐放錠を使用してください。. 正確な投与手順については、薬のラベルを確認してください。.

• Orabet徐放錠を使用すると、追加の患者用リーフレットを使用できます。. この情報について質問がある場合は、薬剤師に相談してください。.
• 医師の指示がない限り、Orabet徐放錠を夕食と一緒に口から服用してください。.
• ツバメOrabet徐放錠全体。. 飲み込む前に、壊したり、つぶしたり、噛んだりしないでください。.
• Orabet徐放錠を定期的に服用して、最も多くの利益を得ましょう。. Orabet徐放錠を毎日同時に服用すると、忘れずに服用できます。.
• 気分が良くても、Orabet徐放錠を服用してください。. 服用をお見逃しなく。.
• Orabet徐放錠の服用を忘れた場合は、できるだけ早く服用してください。. 次の服用時間が近い場合は、忘れた分を抜いて、通常の服用スケジュールに戻ってください。. 一度に2回服用しないでください。.

Orabet徐放錠の使用方法について質問がある場合は、医療提供者に質問してください。.

使用:ラベル付きの適応症。

糖尿病、2型:。 2型糖尿病の管理。高血糖は食事と運動だけでは管理できません。.

注:。 禁 ⁇ ではなく、許容される場合、Orabetは2型糖尿病管理に推奨される初期薬理剤です(ADA 2020)。.

オフレーベル使用。

抗精神病薬による体重増加。

さまざまな程度の異質性(主に統合失調症および統合失調感情障害の患者)のランダム化比較試験の複数のメタ分析からのデータは、適度な体重減少を促進し、成人患者における第2世代抗精神病薬に関連する体重増加を防ぐためにOrabetの使用をサポートしています。

参照:。
他のどの薬がオラベットに影響を与えますか。?

薬物相互作用(即時放出オラベットで実施された薬物相互作用の臨床評価)。

グリブリド。

2型糖尿病患者を対象とした単回投与相互作用研究では、Orabetとグリブリドの同時投与は、Orabetの薬物動態または薬力学のいずれにも変化をもたらしませんでした。. グリブリドAUCとCmaxの減少が観察されましたが、非常に変動しました。. この研究の単回投与の性質と、グリブリドの血中レベルと薬力学的効果の間の相関関係の欠如は、この相互作用の臨床的重要性を不確かにします。.

フロセミド。

健康な被験者を対象とした単回投与のオラベットフロセミド薬物相互作用研究では、両方の化合物の薬物動態パラメーターが同時投与の影響を受けることが示されました。. フロセミドは、Orabet腎クリアランスに大きな変化なしに、Orabet血漿と血液Cmaxを22%、血液AUCを15%増加させました。. オラベットと一緒に投与した場合、フロセミドのCmaxとAUCは、単独で投与した場合よりもそれぞれ31%と12%小さくなり、フロセミドの腎クリアランスに大きな変化なしに、最終半減期は32%減少しました。. 慢性的に同時投与した場合のOrabetとフロセミドの相互作用に関する情報はありません。.

ニフェジピン。

通常の健康なボランティアにおける単回投与のオラベット-ニフェジピン薬物相互作用研究は、ニフェジピンの同時投与が血漿オラベットCmaxとAUCをそれぞれ20%と9%増加させ、尿中に排 ⁇ される量を増加させたことを示しました。. Tmaxと半減期は影響を受けませんでした。. ニフェジピンはオラベットの吸収を高めるようです。. オラベットはニフェジピンへの影響が最小限でした。.

カチオン薬。

カチオン薬(例:.、アミロリド、ジゴキシン、モルヒネ、プロカインアミド、キニジン、キニーネ、ラニチジン、トリアムテレン、トリメトプリム、またはバンコマイシン)は、理論的には腎尿細管分 ⁇ によって排除され、一般的な腎尿細管輸送システムをめぐって競合することにより、Orabetとの相互作用の可能性があります。. このようなオラベットと経口シメチジンの相互作用は、単回投与と複数回投与の両方で正常な健康なボランティアで観察されています。, オラベット-シメチジン薬物相互作用研究。, ピークOrabet血漿と全血濃度が60%増加し、血漿と全血Orabet AUCが40%増加しました。単回投与試験では排 ⁇ 半減期の変化はありませんでした。. オラベットはシメチジンの薬物動態に影響を与えませんでした。. そのような相互作用は理論的なままですが(シメチジンを除く)、近位腎尿細管分 ⁇ システムを介して排 ⁇ されるカチオン薬を服用している患者には、Orabet®および/または干渉薬の注意深い患者モニタリングと用量調整が推奨されます。.

その他。

特定の薬物は高血糖症を引き起こす傾向があり、血糖コントロールの喪失につながる可能性があります。. これらの薬物には、チアジドおよびその他の利尿薬、コルチコステロイド、フェノチアジン、甲状腺製品、エストロゲン、経口避妊薬、フェニトイン、ニコチン酸、交感神経刺激薬、カルシウムチャネル遮断薬、イソニアジドが含まれます。. そのような薬物がOrabet®を投与されている患者に投与される場合、患者は血糖コントロールの喪失について注意深く観察されるべきです。. そのような薬物がOrabet®を投与されている患者から引き落とされる場合、患者は低血糖症について注意深く観察されるべきです。.

健康なボランティアでは、オラベットとプロプラノロール、およびオラベットとイブプロフェンの薬物動態は、単回投与相互作用研究で同時投与された場合には影響を受けませんでした。.

オラベットは血漿タンパク質に無視できる程度に結合しているため、血清タンパク質に広く結合しているスルホニル尿素と比較して、サリチル酸塩、スルホンアミド、クロラムフェニコール、プロベネシドなどのタンパク質結合性の高い薬物と相互作用する可能性は低くなります。.

参照:。
Orabetの考えられる副作用は何ですか。?

治療開始中の最も一般的な副作用は、吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ 、腹痛、食欲不振で、ほとんどの場合自然に解消します。.

2型糖尿病患者を対象とした米国のオラベットの二重盲検臨床試験では、合計141人の患者がオラベット療法を受け(最大2550 mg /日)、145人の患者がプラセボを受けました。. オラベット患者の5%以上で報告され、プラセボ治療患者よりもオラベットでより一般的であった副作用を表2に示します。.

下 ⁇ は、Orabetで治療された患者の6%で研究薬の中止につながりました。. さらに、以下の副作用がOrabet患者の1%以上から5%未満で報告され、プラセボよりもOrabetでより一般的に報告されました:異常な便、低血糖、筋肉痛、立ちくらみ、呼吸困難、爪の障害、発疹、発汗の増加、味覚障害、胸の不快感、悪寒、インフルエンザ症候群、紅潮、動 ⁇ 。.

世界的な臨床試験では、2型糖尿病の900人以上の患者がプラセボおよびアクティブコントロール研究でOrabet徐放錠で治療されています。. プラセボ対照試験では、781人の患者にOrabet徐放錠を投与し、195人の患者にプラセボを投与しました。. Orabet徐放錠患者の5%以上で報告され、プラセボ治療患者よりもOrabet徐放錠でより一般的である副作用を表3に示します。.

下 ⁇ は、Orabet徐放錠で治療された患者の0.6%で研究薬の中止につながりました。. さらに、以下の副作用がOrabet徐放錠患者の1%以上5%未満で報告され、プラセボよりもOrabet徐放錠でより一般的に報告されました:腹痛、便秘、腹部膨満、消化不良/胸やけ、 ⁇ 腸、めまい、頭痛、上気道感染症、味覚障害。.

2型糖尿病の小児患者を対象としたOrabetの臨床試験では、副作用のプロファイルは成人で観察されたものと同様でした。.

Orabetの使用で報告された他の有害事象は次のとおりです。, 紅斑。, ⁇ とじんま疹。; 肝機能検査の異常または肝炎の孤立した報告は、Orabetの中止を解決します。; 乳酸アシドーシス。; Orabetの長期使用中の血清レベルの低下に伴うビタミンB12吸収の減少。, 患者が巨赤形成性貧血を示す場合は、そのような病因の検討が推奨されます。.