コンポーネント：
治療オプション：
Kovalenko Svetlana Olegovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日：26.06.2023
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肝細胞癌。
⁇ ексавар。® 切除不可能な肝細胞癌(HCC)患者の治療に適応されます。.
腎細胞癌。
⁇ ексаварは、進行した腎細胞癌(RCC)患者の治療に適応されます。.
分化した甲状腺がん。
⁇ ексаварは、放射性ヨウ素治療に不応性の局所再発または転移性進行性分化甲状腺がん(DTC)患者の治療に適応されます。.
肝細胞癌、腎細胞癌、および分化甲状腺癌の推奨用量。
⁇ ексаварの推奨される1日量は、400 mg(2 x 200 mg錠)を1日2回、食事なしで(少なくとも食事の1時間前または2時間後に)服用します。. 治療は、患者が治療から臨床的に利益を得られなくなるまで、または許容できない毒性が生じるまで継続する必要があります。.
疑わしい有害薬物反応の用量変更。
⁇ ексаварの一時的な中断は、主要な外科的処置を受けている患者に推奨されます。.
以下の場合、 ⁇ ексаварの一時的な中断または永続的な中止が必要になる場合があります。
- 心臓虚血または ⁇ 塞:。
- 医療介入を必要とする出血。
- 適切な降圧療法にもかかわらず、重度のまたは持続的な高血圧。
- 消化管 ⁇ 孔。
- QTc延長。
- 重度の薬物誘発性肝障害。
肝細胞癌および腎細胞癌の用量変更。
減量が必要な場合は、 ⁇ ексавар用量を1日1回400 mgに減らすことができます。. 追加の減量が必要な場合は、 ⁇ ексаварを1日おきに400 mgの単回投与に減らすことができます。.
皮膚毒性の推奨される用量変更を表1に示します。.
表1:肝細胞または腎細胞癌の患者における皮膚毒性の推奨用量変更。
| 皮膚毒性グレード。 | 発生。 | 推奨用量変更。 |
| グレード1。:しびれ、感覚異常、感覚異常、うずき、痛みのない腫れ、紅斑、または患者の正常な活動を妨げない手足の不快感。 | あらゆる出来事。 | ⁇ ексаварによる治療を継続し、症状の緩和のための局所療法を検討してください。 |
| グレード2。:痛みを伴う紅斑、手足の腫れ、および/または患者の正常な活動に影響を与える不快感。 | 1st 発生。 | ⁇ ексаварによる治療を継続し、症状の緩和のための局所療法を検討してください7日以内に改善しない場合は、以下を参照してください。 |
| 7日または2日以内に改善なし。nd または3。rd 発生。 | 毒性が解消するまで ⁇ ексавар治療を中断しますグレード0–1に治療を再開するときは、 ⁇ ексаварの用量を1用量レベル減らします(1日400 mgまたは1日おき400 mg)。 | |
| 4th 発生。 | ⁇ ексавар治療を中止してください。 | |
| グレード3。:湿った落 ⁇ 、 ⁇ 瘍、手足の水ぶくれや激しい痛み、または患者が日常生活の仕事をしたり、活動したりできなくなる深刻な不快感。 | 1st または2。nd 発生。 | 毒性がグレード0〜1に回復するまで、 ⁇ ексавар治療を中断します。 治療を再開するときは、 ⁇ ексаварの用量を1用量レベル減らします(毎日400 mgまたは1日おきに400 mg)。 |
| 3rd 発生。 | ⁇ ексавар治療を中止してください。 |
分化甲状腺癌の用量変更。
表2:減量が必要な分化甲状腺がんの患者に推奨される用量。
| 線量削減。 | ⁇ ексавар線量。 | |
| 初回投与削減。 | 600 mg 1日量。 | 400 mgおよび200 mg 12時間間隔(2錠および1錠12時間間隔–どちらの用量も最初に来る可能性があります)。 |
| 2回目の減量。 | 1日400 mg。 | 200 mgを1日2回(1錠を1日2回)。 |
| 3回目の減量。 | 1日200 mg。 | 1日1回200 mg(1日1回1錠)。 |
皮膚毒性に減量が必要な場合は、以下の表3に示すように、 ⁇ ексавар用量を減らします。.
表3:甲状腺癌が分化した患者の皮膚毒性の推奨用量変更。
| 皮膚毒性グレード。 | 発生。 | ⁇ ексавар線量修正。 |
| グレード1。:しびれ、感覚異常、感覚異常、うずき、痛みのない腫れ、紅斑、または患者の正常な活動を妨げない手足の不快感。 | あらゆる出来事。 | ⁇ ексаварによる治療を続けます。 |
| グレード2。:痛みを伴う紅斑、手足の腫れ、および/または患者の正常な活動に影響を与える不快感。 | 1st 発生。 | ⁇ ексаварの用量を毎日600 mgに減らします。 7日以内に改善しない場合は、以下を参照してください。 |
| 減量または2で7日以内に改善なし。nd 発生。 | 解決またはグレード1に改善されるまで中断 ⁇ ексавар ⁇ ексаварが再開された場合は、用量を減らします(表2を参照)。 | |
| 3rd 発生。 | 解決またはグレード1に改善されるまで中断 ⁇ ексавар ⁇ ексаварが再開された場合は、用量を減らします(表2を参照)。 | |
| 4th 発生。 | ⁇ ексаварを永久に中止します。 | |
| グレード3。:湿った落 ⁇ 、 ⁇ 瘍、水ぶくれ、または手足の激しい痛み。その結果、日常生活の仕事や活動を行うことができなくなります。 | 1st 発生。 | 解決またはグレード1に改善されるまで中断 ⁇ ексавар ⁇ ексаварが再開された場合は、用量を1用量レベル減らします(表2を参照)。 |
| 2nd 発生。 | 解決またはグレード1に改善されるまで中断 ⁇ ексавар ⁇ ексаварが再開されたら、用量を2用量レベル減らします(表2を参照)。 | |
| 3rd 発生。 | ⁇ ексаварを永久に中止します。 |
⁇ ексаварの減量された用量で少なくとも28日間の治療を行った後、グレード2または3の皮膚毒性をグレード0〜1に改善した後、 ⁇ ексаварの用量は、減量された用量から1用量レベル増加する可能性があります。. 皮膚毒性の減量を必要とする患者の約50%は、高用量の再開に関するこれらの基準を満たすことが期待され、以前の用量を再開した患者の約50%は、高用量に耐えると予想されます。 (つまり。, グレード2以上の皮膚毒性を再発させることなく、より高い用量レベルを維持します。).
- ⁇ ексаварは、ソラフェニブまたは ⁇ ексаварの他の成分に対する重度の過敏症が知られている患者には禁 ⁇ です。.
- カルボプラチンおよびパクリタキセルと組み合わせた ⁇ ексаварは、 ⁇ 平上皮肺癌の患者には禁 ⁇ です。.
警告。
の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。
注意。
心臓虚血および/または ⁇ 塞のリスク。
HCC研究で。, 心臓虚血/ ⁇ 塞の発生率は、プラセボ治療群の1.3%と比較して、 ⁇ ексавар治療患者で2.7%でした。, RCCスタディ1。, 心臓虚血/ ⁇ 塞の発生率は、 ⁇ ексавар治療群で高かった。 (2.9%。) プラセボ治療群と比較。 (0.4%。) そしてDTC研究で。, 心臓虚血/ ⁇ 塞の発生率は、プラセボ治療群の0%と比較して、 ⁇ ексавар治療群で1.9%でした。. 不安定な冠動脈疾患または最近の心筋 ⁇ 塞の患者はこの研究から除外されました。. 心臓虚血および/または ⁇ 塞を発症した患者では、 ⁇ ексаварの一時的または永久的な中止を検討する必要があります。.
出血のリスク。
⁇ ексавар投与後に出血のリスクが高まることがあります。. HCC研究では、因果関係に関係なく過剰な出血は明らかではなく、食道静脈 ⁇ からの出血率は、 ⁇ ексавар治療を受けた患者では2.4%、プラセボ治療を受けた患者では4%でした。. 任意の部位からの致命的な結果を伴う出血は、 ⁇ ексавар治療患者の2.4%、プラセボ治療患者の4%で報告されました。. RCC研究1では、因果関係に関係なく出血が、 ⁇ ексавар治療群の患者の15.3%、プラセボ治療群の患者の8.2%で報告されました。. CTCAEグレード3および4の出血の発生率は、プラセボ治療を受けた患者ではそれぞれ2%および0%、プラセボ治療を受けた患者ではそれぞれ1.3%および0.2%でした。. RCC研究1の各治療グループで1つの致命的な出血がありました。. DTC研究では、出血は ⁇ ексавар治療を受けた患者の17.4%、プラセボ治療を受けた患者の9.6%で報告されました。ただし、CTCAEグレード3の出血の発生率は、 ⁇ ексавар治療を受けた患者では1%、プラセボ治療を受けた患者では1.4%でした。. グレード4の出血は報告されておらず、プラセボ治療を受けた患者で1回の致命的な出血がありました。. 出血が医学的介入を必要とする場合は、 ⁇ ексаварの永久的な中止を検討する必要があります。. 出血の潜在的なリスクがあるため、DTC患者に ⁇ ексаварを投与する前に、気管、気管支、および食道の浸潤を局所療法で治療する必要があります。
高血圧のリスク。
⁇ ексаварの最初の6週間は毎週血圧を監視します。. その後、標準的な医療行為に従って、血圧を監視し、必要に応じて高血圧を治療します。. HCC研究では、高血圧は、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の約9.4%、プラセボ治療群の患者の4.3%で報告されました。. RCC研究1では、高血圧は、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の約16.9%、プラセボ治療を受けたグループの患者の1.8%で報告されました。. DTC研究では、高血圧は ⁇ ексавар治療を受けた患者の40.6%、プラセボ治療を受けた患者の12.4%で報告されました。. 高血圧は通常軽度から中等度で、治療過程の早い段階で発生し、標準的な降圧療法で管理されていました。. 降圧療法の実施にもかかわらず重度のまたは持続的な高血圧の場合、 ⁇ ексаварの一時的または永続的な中止を検討してください。. 高血圧による永久的な中止は、HCC研究で297 ⁇ ексавар治療を受けた患者の1人、RCC研究1で451 ⁇ ексавар治療を受けた患者の1人、およびDTC研究で207 ⁇ ексавар治療を受けた患者の1人で発生しました。.
皮膚毒性のリスク。
手足の皮膚反応と発疹は、 ⁇ ексаварに起因する最も一般的な副作用を表しています。. 発疹と手足の皮膚反応は通常CTCAEグレード1および2であり、一般に ⁇ ексаварによる治療の最初の6週間に現れます。. 皮膚毒性の管理には、症状の緩和、一時的な治療の中断および/または ⁇ ексаварの用量変更のための局所療法、または重度または持続的なケースでは、 ⁇ ексаварの永久中止が含まれる場合があります。. 手足の皮膚反応による治療の永久的な中止は、HCCの4人(1.3%)、297人の ⁇ ексавар治療患者、451人の3人(0.7%)、RCCの ⁇ ексавар治療患者、および11人(5.3%)で発生しました。 )207 ⁇ ексавар
スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)や中毒性表皮壊死症(TEN)など、重度の皮膚毒性の報告があります。. これらのケースは生命を脅かす可能性があります。. SJSまたはTENが疑われる場合は、 ⁇ ексаварを中止してください。.
消化管 ⁇ 孔のリスク。
胃腸 ⁇ 孔は珍しい副作用であり、 ⁇ ексаварを服用している患者の1%未満で報告されています。. 場合によっては、これは明らかな腹腔内腫瘍とは関係がありませんでした。. 消化管 ⁇ 孔が発生した場合は、 ⁇ ексаварを中止してください。.
ワルファリン。
国際正規化比(INR)の出血または上昇がまれであることが、ワルファリンを服用している一部の患者で報告されています。. プロトロンビン時間(PT)、INR、または臨床出血エピソードの変化がないか、ワルファリンを併用している患者を定期的に監視します。.
傷の治癒の合併症。
創傷治癒に対する ⁇ ексаварの影響に関する正式な研究は行われていません。. ⁇ ексаварの一時的な中断は、主要な外科的処置を受けている患者に推奨されます。. 主要な外科的介入後の ⁇ ексаварの再初期化のタイミングに関する臨床経験は限られています。. したがって、主要な外科的介入の後に ⁇ ексаварを再開する決定は、適切な創傷治癒の臨床的判断に基づくべきです。.
⁇ ексаварがカルボプラチン/パクリタキセルおよびゲムシタビン/シスプラチンとスクワーム細胞肺癌の組み合わせで観察された死亡率の増加。
ステージIIIB-IV非小細胞肺癌の化学療法を受けていない患者を対象とした2つのランダム化比較試験のサブセット分析。, ⁇ 平上皮がんの患者は、カルボプラチン/パクリタキセルのみで治療された患者と比較して、 ⁇ ексаварを追加すると死亡率が高くなりました。 (HR 1.81。, 95%CI 1.19–2.74。) ゲムシタビン/シスプラチン単独。 (HR 1.22。, 95%CI 0.82-1.80。). カルボプラチン/パクリタキセルと組み合わせて ⁇ ексаварを使用することは、 ⁇ 平上皮肺癌の患者には禁 ⁇ です。. ⁇ ексаварとゲムシタビン/シスプラチンの併用は、 ⁇ 平上皮肺癌の患者には推奨されません。. ⁇ ексаварの安全性と有効性は、非小細胞肺癌患者では確立されていません。.
QT間隔延長のリスク。
⁇ ексаварはQT / QTc間隔を延長できます。. QT / QTc間隔の延長は、心室性不整脈のリスクを高めます。. 先天性QT症候群の患者では、 ⁇ ексаварを避けてください。. うっ血性心不全、徐脈性不整脈、クラスIaおよびIII抗不整脈薬を含むQT間隔を延長することが知られている薬物の患者の電解質と心電図を監視します。. 電解質異常(マグネシウム、カリウム、カルシウム)を修正します。. QTc間隔が500ミリ秒を超える場合、またはベースラインから60ミリ秒以上の増加の場合は、中断 ⁇ ексавар。.
薬物誘発肝炎。
ソラフェニブ誘発性肝炎は、肝不全や死に至る可能性のあるトランスアミナーゼの大幅な増加を伴う肝細胞障害のパターンが特徴です。. ビリルビンとINRの増加も発生する可能性があります。. 重大な臨床後遺症(たとえば、INRの上昇、腹水、致命的、または移植)を伴う正常またはトランスアミナーゼの上昇の上限20倍を超えるトランスアミナーゼレベルの上昇として定義される、重度の薬物誘発性肝障害の発生率は、3,357人の患者のうち2人でした(0.06%)グローバルな単剤療法データベース。. 肝機能検査を定期的に監視します。. ウイルス性肝炎や進行する悪性腫瘍など、代替の説明なしにトランスアミナーゼが大幅に増加した場合は、 ⁇ ексаварを中止してください。.
胚胎児リスク。
動物の作用機序と所見に基づいて、 ⁇ ексаварは妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. ソラフェニブは、母体曝露で動物に胚胎児毒性を引き起こし、1日2回の推奨用量400 mgでのヒト曝露よりも有意に低かった。. 胎児への潜在的な危険のために、 ⁇ ексаварにいる間妊娠することを避けるために出産の可能性のある女性に助言してください。.
分化甲状腺癌における甲状腺刺激ホルモン抑制の障害。
⁇ ексаварは外因性甲状腺抑制を損ないます。. DTC研究では、患者の99%がベースライン甲状腺刺激ホルモン(TSH)レベルを0.5 mU / L未満でした。 0.5 mU / Lを超えるTSHレベルの上昇は、プラセボ治療患者の16%と比較して、 ⁇ ексавар治療患者の41%で観察されました。. ⁇ ексаварを受けている間にTSH抑制が損なわれた患者の場合、最大TSHの中央値は1.6 mU / Lで、25%のTSHレベルは4.4 mU / Lを超えていました。
毎月TSHレベルを監視し、DTC患者の必要に応じて甲状腺補充薬を調整します。
患者カウンセリング情報。
FDA承認を参照してください。 患者情報。
心臓虚血; ⁇ 塞。
心臓虚血および/または ⁇ 塞が ⁇ ексавар治療中に報告されており、胸痛のエピソードや心虚血のその他の症状を直ちに報告する必要があることを患者と話し合います。.
出血。
⁇ ексаварは出血のリスクを高める可能性があり、出血のエピソードを迅速に報告する必要があることを患者に通知します。.
国際正規化比(INR)の出血または上昇が、ワルファリンを服用している一部の患者で ⁇ ексавар中に報告されており、INRを定期的に監視する必要があることを患者に通知します。.
高血圧。
高血圧は ⁇ ексавар治療中、特に治療の最初の6週間で発症する可能性があり、血圧は治療中に定期的に監視する必要があることを患者に通知します。.
皮膚反応。
⁇ ексавар治療中の手足の皮膚反応と発疹の発生の可能性と適切な対策について患者に助言します。.
消化管 ⁇ 孔。
⁇ ексаварを服用している患者では、消化管 ⁇ 孔の症例が報告されていることを患者に助言します。.
傷の治癒の合併症。
⁇ ексаварの一時的な中断は、主要な外科的処置を受けている患者に推奨されることを患者に通知します。.
QT間隔延長。
QT間隔が長引いた病歴がある患者に、 ⁇ ексаварが状態を悪化させる可能性があることを通知します。.
薬物誘発肝炎。
⁇ ексаварが肝炎を引き起こし、肝不全や死に至る可能性があることを患者に知らせます。. 治療中は肝機能検査を定期的に監視し、肝炎の兆候と症状を報告する必要があることを患者に助言します。.
誕生の欠陥と胎児の損失。
⁇ ексаварが先天性欠損症または胎児の喪失を引き起こす可能性があることを患者に通知します。. 男性と女性の両方の患者に、 ⁇ ексаварによる治療中、および治療を中止してから少なくとも2週間、効果的な避妊を使用するように勧めます。. ⁇ ексаварを服用しているときに妊娠した場合は、医療提供者に連絡するように女性患者に通知します。.
授乳中の母親。
⁇ ексаварを服用している間は、母親に母乳を与えないようにアドバイスしてください。.
逃した線量。
⁇ ексаварの投与量を逃した場合、次の投与量は定期的にスケジュールされた時間に服用し、2倍にはしないように患者に指示します。. 服用しすぎた場合は、すぐに医療提供者に連絡するように患者に指示してください。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
発がん性試験はソラフェニブでは行われていません。ソラフェニブは、で試験したときに染色体異常誘発性でした。 in vitro。 代謝活性化の存在下での哺乳動物細胞アッセイ(チャイニーズハムスター卵巣)。. ソラフェニブは変異原性がありませんでした。 in vitro。 エイムス細菌細胞アッセイまたは染色体異常誘発。 in vivo。 マウス小核アッセイ。. 製造プロセスの中間体1つは、最終的な原薬にも存在し(<0.15%)、変異原性に陽性でした。 in vitro。 独立してテストした場合の細菌細胞アッセイ(エイムステスト)。.
生殖能力への影響を評価するために、ソラフェニブを使用した特定の研究は動物で行われていません。. しかし、反復投与毒性研究の結果は、ソラフェニブが生殖機能と生殖能力を損なう可能性があることを示唆しています。. 男性と女性の生殖器官で複数の悪影響が観察され、ラットはマウスや犬よりも感受性が高かった。. ラットの典型的な変化は、精巣の ⁇ 縮または変性、精巣上体の変性、前立腺および精 ⁇ 、黄体の中心壊死および逮捕された ⁇ 胞の発達で構成されていました。. ラットの生殖器官に対するソラフェニブ関連の影響は、5 mg / kg(30 mg / m)以上の毎日の経口投与で明らかにされた。2)。. この用量は、推奨されるヒト用量での患者のAUCの約0.5倍の曝露(AUC)をもたらします。. 犬は、30 mg / kg /日(600 mg / m)で精巣に尿細管変性を示しました。2/日)。. この用量は、推奨されるヒト用量でのAUCの約0.3倍の曝露をもたらします。. 乏精子症は60 mg / kg /日(1200 mg / m)のイヌで観察されました。2/日)ソラフェニブ。.
治療中および治療完了後少なくとも2週間は、適切な避妊を使用する必要があります。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
妊娠カテゴリーD .
動物の作用機序と所見に基づいて、 ⁇ ексаварは妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. ソラフェニブは、母体曝露で動物に胚胎児毒性を引き起こし、1日2回の推奨用量400 mgでのヒト曝露よりも有意に低かった。. ⁇ ексаварを使用した妊婦を対象とした適切で適切に管理された研究はありません。. 出産の可能性があることを患者に知らせ、 ⁇ ексаварが先天性欠損症または胎児の喪失を引き起こす可能性があること。. 出産の可能性のある男性と女性の両方に、 ⁇ ексаварによる治療中、および治療を中止してから少なくとも2週間、効果的な避妊を使用するように指示します。. ⁇ ексаварを服用しているときに妊娠した場合は、医療提供者に連絡するように女性患者に助言します。.
器官形成の期間中にラットとウサギに投与した場合、ソラフェニブは催奇形性であり、胚胎児毒性を誘発しました(着床後の損失の増加、吸収、骨格遅滞、および胎児体重の遅延を含む)。. 影響は、推奨されるヒト用量400 mgを1日2回(約500 mg / m)よりかなり低い用量で発生しました。2体表面積ベースの/日)。. 0.2.mg / kg /日以上の用量で子宮内発達の悪影響が見られた(1.2 mg / m。2/日)ラットおよび0.3 mg / kg /日(3.6 mg / m。2/日)ウサギで。. これらの投与量は、推奨されるヒト投与量で患者に見られるAUCの約0.008倍の曝露(AUC)をもたらします。. 低用量はテストされなかったため、NOAEL(観察された有害影響レベルなし)はどちらの種についても定義されていません。.
授乳中の母親。
ソラフェニブが母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明です。. 多くの薬物が母乳中に排 ⁇ され、 ⁇ ексаварの授乳中の乳児に深刻な副作用が生じる可能性があるため、母親に対する薬物の重要性を考慮して、看護を中止するか、薬物を中止するかを決定する必要があります。.
放射性標識ソラフェニブを授乳中のWistarラットに投与した後、放射能の約27%が乳 ⁇ に分 ⁇ されました。. 牛乳と血漿のAUC比は約5:1でした。.
小児用。
小児患者における ⁇ ексаварの安全性と有効性は研究されていません。.
若くて成長している犬にソラフェニブを繰り返し投与すると、ソラフェニブの1日量≥600 mg / mで大 ⁇ 骨成長板が不規則に肥厚しました。2 (推奨されるヒト用量でのAUCの約0.3倍)、200 mg / mの成長板に隣接する骨髄の細胞低さ。2/日(推奨されるヒト用量でのAUCの約0.1倍)、および600 mg / mでの象 ⁇ 質組成の変化。2/日。. 4週間以下の投与では、成犬でも同様の影響は観察されませんでした。.
老人用。
合計で、 ⁇ ексаварで治療されたHCC患者の59%は65歳以上で、19%は75歳以上でした。. 合計で、 ⁇ ексаварで治療されたRCC患者の32%は65歳以上で、4%は75歳以上でした。. 高齢者と若年者の間で安全性や有効性の違いは観察されず、他の報告された臨床経験では高齢者と若年者の間の反応の違いは確認されていませんが、一部の高齢者のより高い感度を除外することはできません。.
肝障害のある患者。
軽度(Child-Pugh A)または中等度(Child-Pugh B)の肝機能障害のあるHCC患者の試験では、ソラフェニブの全身曝露(AUC)は、肝機能障害のない患者で観察された範囲内でした。. HCCのない被験者を対象とした別の試験では、平均AUCは、正常な肝機能を持つ被験者(n = 15)と比較して、軽度(n = 15)および中等度(n = 14)の肝機能障害のある被験者で類似していた。. 軽度または中等度の肝機能障害のある患者では、用量調整は必要ありません。. ソラフェニブの薬物動態は、重度の(Child-Pugh C)肝機能障害のある患者では研究されていません。.
腎障害のある患者。
腎機能が正常な被験者と軽度の被験者に ⁇ ексавар400 mgの単回経口投与を行った後、ソラフェニブ曝露と腎機能の間に相関関係は観察されませんでした。 (CLcr 50–80 mL / min。) 適度。 (CLcr 30– <50 mL / min。) または厳しい。 (CLcr <30 mL / min。) 透析を受けていない腎障害。. 透析を受けていない軽度、中等度、または重度の腎機能障害のある患者には、用量調整は必要ありません。. ソラフェニブの薬物動態は、透析中の患者では研究されていません。.
以下の深刻な副作用については、ラベルの他の場所で説明します。
- 心臓虚血、 ⁇ 塞。
- 出血。
- 高血圧。
- 手足の皮膚反応、発疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症。
- 消化管 ⁇ 孔。
- QT間隔延長。
- 薬物誘発肝炎。
- DTCにおけるTSH抑制の障害。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.
セクション6.1、6.2、および6.3で説明されているデータは、肝細胞癌(N = 297)、進行腎細胞癌(N = 451)、または分化甲状腺癌(N = 207)。.
HCC、RCC、またはDTCの患者における ⁇ ексаварに関連すると考えられた最も一般的な副作用(≥20%)は、下 ⁇ 、疲労、感染症、脱毛症、手足の皮膚反応、発疹、体重減少、食欲低下です、吐き気、胃腸および腹部の痛み、高血圧、出血。.
HCC研究における有害反応。
表4は、HCCが副作用を経験している患者の割合を示しています。これは、患者の少なくとも10%で報告され、プラセボ群よりも ⁇ ексавар群で高い割合で報告されています。. CTCAEグレード3の副作用は、プラセボを投与された患者の24%と比較して、 ⁇ ексаварを投与された患者の39%で報告されました。. CTCAEグレード4の副作用は、プラセボを投与された患者の8%と比較して、 ⁇ ексаварを投与された患者の6%で報告されました。.
表4:プラセボアーム– HCC研究よりも、患者の少なくとも10%で、 ⁇ ексаварアームでより高い率で報告される副作用。
| ⁇ ексавар。 N = 297。 | プラセボ。 N = 302。 | |||||
| 副作用NCI-CTCAE v3カテゴリー/期間。 | すべてのグレード。 % | グレード3。 % | グレード4。 % | すべてのグレード。 % | グレード3。 % | グレード4。 % |
| 副作用。 | 98 | 39 | 6 | 96 | 24 | 8 |
| 憲法上の症状。 | ||||||
| 疲労。 | 46 | 9 | 1 | 45 | 12 | 2 |
| 減量。 | 30 | 2 | 0 | 10 | 1 | 0 |
| 皮膚科/皮膚。 | ||||||
| 発疹/落 ⁇ 。 | 19 | 1 | 0 | 14 | 0 | 0 |
| ⁇ 。 | 14 | <1 | 0 | 11 | <1 | 0 |
| 手足の皮膚反応。 | 21 | 8 | 0 | 3 | <1 | 0 |
| 乾燥肌。 | 10 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 |
| 脱毛症。 | 14 | 0 | 0 | 2 | 0 | 0 |
| 消化器。 | ||||||
| 下 ⁇ 。 | 55 | 10 | <1 | 25 | 2 | 0 |
| 拒食症。 | 29 | 3 | 0 | 18 | 3 | <1 |
| 吐き気。 | 24 | 1 | 0 | 20 | 3 | 0 |
| ⁇ 吐。 | 15 | 2 | 0 | 11 | 2 | 0 |
| 便秘。 | 14 | 0 | 0 | 10 | 0 | 0 |
| 肝胆道/ ⁇ 臓。 | ||||||
| 肝機能障害。 | 11 | 2 | 1 | 8 | 2 | 1 |
| 痛み。 | ||||||
| 痛み、腹部。 | 31 | 9 | 0 | 26 | 5 | 1 |
高血圧は、 ⁇ ексаварで治療された患者の9%、プラセボで治療された患者の4%で報告されました。. CTCAEグレード3の高血圧は、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の4%とプラセボ治療を受けた患者の1%で報告されました。. どちらの治療群でも、CTCAEグレード4の反応を示す患者は報告されていません。.
出血/出血は、 ⁇ ексаварを投与された患者の18%、プラセボ治療を受けた患者の20%で報告されました。. CTCAEグレード3および4の出血率もプラセボ治療群で高かった(CTCAEグレード3 – 3% ⁇ ексаварおよび5%プラセボおよびCTCAEグレード4 – 2% ⁇ ексаварおよび4%プラセボ)。. 食道静脈 ⁇ からの出血は、 ⁇ ексавар治療患者で2.4%、プラセボ治療患者で4%で報告されました。.
腎不全は、 ⁇ ексаварで治療された患者の1%未満とプラセボで治療された患者の3%で報告されました。.
永久中止をもたらす副作用(進行性疾患に関連するものを含む)の割合は、 ⁇ ексаварとプラセボ治療の両方のグループで類似していた( ⁇ ексавар治療患者の32%とプラセボ治療患者の35%)。.
実験室の異常。
HCC患者では、以下の検査異常が観察されました。
低リン血症は、プラセボ治療を受けた患者の11%と比較して、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の35%で観察された一般的な臨床検査結果でした。; CTCAEグレード3低リン血症。 (1〜2 mg / dL。) プラセボ治療群の ⁇ ексавар治療患者の11%と患者の2%で発生しました。; CTCAEグレード4低リン血症が1例ありました。 (<1 mg / dL。) プラセボ治療群で報告されます。. ⁇ ексаварに関連する低リン血症のエチオロジーは不明です。.
プラセボ治療群の患者の37%と比較して、 ⁇ ексаварで治療された患者の40%でリパーゼの上昇が観察されました。. CTCAEグレード3または4のリパーゼ上昇は、各グループの患者の9%で発生しました。. プラセボ治療群の患者の29%と比較して、アミラーゼの上昇は、 ⁇ ексаварで治療された患者の34%で観察されました。. CTCAEグレード3または4のアミラーゼ上昇は、各グループの患者の2%で報告されました。. リパーゼとアミラーゼの上昇の多くは一過性であり、ほとんどの場合、 ⁇ ексавар治療は中断されませんでした。. 臨床 ⁇ 炎は297人の ⁇ ексавар治療患者のうち1人で報告されました(CTCAEグレード2)。.
肝機能検査の上昇は、研究の2つの腕の間で同等でした。. 低アルブミン血症は、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の59%、プラセボ治療を受けた患者の47%で観察されました。どちらのグループでもCTCAEグレード3または4の低アルブミン血症は観察されませんでした。.
INRの上昇は、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の42%とプラセボ治療を受けた患者の34%で観察されました。 CTCAEグレード3のINRの上昇は、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の4%とプラセボ治療を受けた患者の2%で報告されました。どちらのグループでもCTCAEグレード4 INRの上昇はありませんでした。.
リンパ球減少症は、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の47%、プラセボ治療を受けた患者の42%で観察されました。.
血小板減少症は、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の46%とプラセボ治療を受けた患者の41%で観察されました。 CTCAEグレード3または4の血小板減少症は、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の4%、プラセボ治療を受けた患者の1%未満で報告されました。.
低カルシウム血症は、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の27%、プラセボ治療を受けた患者の15%で報告されました。. CTCAEグレード3低カルシウム血症(6〜7 mg / dL)は、 ⁇ ексавар治療患者の2%とプラセボ治療患者の1%で発生しました。. CTCAEグレード4低カルシウム血症(<6 mg / dL)は、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の0.4%で発生し、プラセボ治療を受けた患者では発生しませんでした。.
低カリウム血症は、プラセボ治療患者の5.9%と比較して、 ⁇ ексавар治療患者の9.5%で報告されました。. 低カリウム血症のほとんどの報告は低グレードでした(CTCAEグレード1)。. CTCAEグレード3の低カリウム血症は、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の0.4%、プラセボ治療を受けた患者の0.7%で発生しました。. グレード4の低カリウム血症の報告はありませんでした。.
RCC研究における有害反応1。
表5は、患者の少なくとも10%で報告され、プラセボ群よりも ⁇ ексавар群で高い割合で報告された、副作用を経験しているRCC患者の割合を示しています。. CTCAEグレード3の副作用は、プラセボを投与された患者の22%と比較して、 ⁇ ексаварを投与された患者の31%で報告されました。. CTCAEグレード4の副作用は、プラセボを投与された患者の6%と比較して、 ⁇ ексаварを投与された患者の7%で報告されました。.
表5:プラセボアームよりも ⁇ ексаварアームで患者の少なくとも10%で、より高い率で報告されている副作用– RCC調査1。
| ⁇ ексавар。 N = 451。 | プラセボ。 N = 451。 | |||||
| 有害反応NCI-CTCAE v3カテゴリー/期間。 | すべてのグレード。 % | グレード3。 % | グレード4。 % | すべてのグレード。 % | グレード3。 % | グレード4。 % |
| 副作用。 | 95 | 31 | 7 | 86 | 22 | 6 |
| 心血管、一般。 | ||||||
| 高血圧。 | 17 | 3 | <1 | 2 | <1 | 0 |
| 憲法上の症状。 | ||||||
| 疲労。 | 37 | 5 | <1 | 28 | 3 | <1 |
| 減量。 | 10 | <1 | 0 | 6 | 0 | 0 |
| 皮膚科/皮膚。 | ||||||
| 発疹/落 ⁇ 。 | 40 | <1 | 0 | 16 | <1 | 0 |
| 手足の皮膚反応。 | 30 | 6 | 0 | 7 | 0 | 0 |
| 脱毛症。 | 27 | <1 | 0 | 3 | 0 | 0 |
| ⁇ 。 | 19 | <1 | 0 | 6 | 0 | 0 |
| 乾燥肌。 | 11 | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 |
| 胃腸症状。 | ||||||
| 下 ⁇ 。 | 43 | 2 | 0 | 13 | <1 | 0 |
| 吐き気。 | 23 | <1 | 0 | 19 | <1 | 0 |
| 拒食症。 | 16 | <1 | 0 | 13 | 1 | 0 |
| ⁇ 吐。 | 16 | <1 | 0 | 12 | 1 | 0 |
| 便秘。 | 15 | <1 | 0 | 11 | <1 | 0 |
| 出血/出血。 | ||||||
| 出血–すべての部位。 | 15 | 2 | 0 | 8 | 1 | <1 |
| 神経学。 | ||||||
| 神経障害感覚。 | 13 | <1 | 0 | 6 | <1 | 0 |
| 痛み。 | ||||||
| 痛み、腹部。 | 11 | 2 | 0 | 9 | 2 | 0 |
| 痛み、関節。 | 10 | 2 | 0 | 6 | <1 | 0 |
| 痛み、頭痛。 | 10 | <1 | 0 | 6 | <1 | 0 |
| 肺。 | ||||||
| 呼吸困難。 | 14 | 3 | <1 | 12 | 2 | <1 |
永久的な中止をもたらす副作用(進行性疾患に関連するものを含む)の割合は、 ⁇ ексаварとプラセボ治療の両方のグループで類似していた( ⁇ ексавар治療患者の10%とプラセボ治療患者の8%)。.
実験室の異常。
研究1のRCC患者で、以下の検査異常が観察されました。
低リン血症は、プラセボ治療を受けた患者の11%と比較して、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の45%で観察された一般的な臨床検査結果でした。. CTCAEグレード3低リン血症(1〜2 mg / dL)は、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の13%、プラセボ治療を受けたグループの患者の3%で発生しました。. ⁇ ексаварまたはプラセボ治療を受けた患者のいずれかで報告されたCTCAEグレード4低リン血症(<1 mg / dL)の症例はありませんでした。. ⁇ ексаварに関連する低リン血症のエチオロジーは不明です。.
リパーゼの上昇は、プラセボ治療群の患者の30%と比較して、 ⁇ ексаварで治療された患者の41%で観察されました。. CTCAEグレード3または4のリパーゼの上昇は、プラセボ治療群の患者の7%と比較して、 ⁇ ексавар治療群の患者の12%で発生しました。. プラセボ治療群の患者の23%と比較して、アミラーゼの上昇は、 ⁇ ексаварで治療された患者の30%で観察されました。. CTCAEグレード3または4のアミラーゼの上昇は、プラセボ治療群の患者の3%と比較して、 ⁇ ексавар治療群の患者の1%で報告されました。. リパーゼとアミラーゼの上昇の多くは一過性であり、ほとんどの場合、 ⁇ ексавар治療は中断されませんでした。. 臨床 ⁇ 炎は、プラセボ治療群の451 ⁇ ексавар治療患者のうち3人(CTCAEグレード2および2グレード4)および451人中1人(CTCAEグレード2)で報告されました。.
リンパ球減少症は、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の23%、プラセボ治療を受けた患者の13%で観察されました。. CTCAEグレード3または4のリンパ球減少症は、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の13%およびプラセボ治療を受けた患者の7%で報告されました。. 好中球減少症は、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の18%とプラセボ治療を受けた患者の10%で観察されました。. CTCAEグレード3または4の好中球減少症は、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の5%およびプラセボ治療を受けた患者の2%で報告されました。.
貧血は、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の44%、プラセボ治療を受けた患者の49%で観察されました。. CTCAEグレード3または4の貧血は、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の2%とプラセボ治療を受けた患者の4%で報告されました。.
血小板減少症は、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の12%とプラセボ治療を受けた患者の5%で観察されました。. CTCAEグレード3または4の血小板減少症は、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の1%で報告され、プラセボ治療を受けた患者では報告されていません。.
低カルシウム血症は、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の12%、プラセボ治療を受けた患者の8%で報告されました。. CTCAEグレード3低カルシウム血症(6〜7 mg / dL)は、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の1%とプラセボ治療を受けた患者の0.2%で発生し、CTCAEグレード4低カルシウム血症(<6 mg / dL)は、プラセボ治療を受けた患者の1%で発生しました。 0.5%.
低カリウム血症は、プラセボ治療を受けた患者の0.7%と比較して、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の5.4%で報告されました。. 低カリウム血症のほとんどの報告は低グレードでした(CTCAEグレード1)。. CTCAEグレード3の低カリウム血症は、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の1.1%とプラセボ治療を受けた患者の0.2%で発生しました。. グレード4の低カリウム血症の報告はありませんでした。.
DTC研究における有害反応。
⁇ ексаварの安全性は、400 mgを1日2回投与するために無作為化された放射性ヨウ素(RAI)治療に不応性の局所再発または転移性進行性分化甲状腺がん(DTC)患者416人で評価されました ⁇ ексавар(n = 207)または一致するプラセボ(n = 209)疾患の進行または耐えられない毒性まで。. 以下に説明するデータは、46週間の ⁇ ексаварへの曝露の中央値を反映しています(範囲0.3〜135)。. ⁇ ексаварに曝露された人口は50%男性で、年齢の中央値は63歳でした。.
副作用の用量中断は、 ⁇ ексаварを投与された患者の66%で必要であり、患者の64%で用量が減少しました。. 治療の中止をもたらした薬物関連の副作用は、プラセボ治療を受けた患者の1.4%と比較して、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の14%で報告されました。.
表6は、DTC研究の二重盲検段階でプラセボ治療を受けた患者よりも、 ⁇ ексавар治療を受けた患者で副作用を経験したDTC患者の割合を示しています。. CTCAEグレード3の副作用は、プラセボ治療を受けた患者の23%と比較して、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の53%で発生しました。. CTCAEグレード4の副作用は、プラセボ治療を受けた患者の7%と比較して、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の12%で発生しました。.
表6: ⁇ ексавар-Treated患者の高発生率で発生した選択された有害反応の患者あたりの発生率[腕の差が5%以上(すべてのグレード)の間。1 または≥2%(グレード3および4)]。
| MedDRAプライマリシステムオルガンクラスおよび優先用語。 | ⁇ ексавар。 N = 207。 | プラセボ。 N = 209。 | ||
| すべてのグレード。 (%)。 | 3年生と4年生。 (%)。 | すべてのグレード。 (%)。 | 3年生と4年生。 (%)。 | |
| 胃腸障害。 | ||||
| 下 ⁇ 。 | 68 | 6 | 15 | 1 |
| 吐き気。 | 21 | 0 | 12 | 0 |
| 腹痛。2 | 20 | 1 | 7 | 1 |
| 便秘。 | 16 | 0 | 8 | 0.5。 |
| 口内炎。3 | 24 | 2 | 3 | 0 |
| ⁇ 吐。 | 11 | 0.5。 | 6 | 0 |
| 口の痛み。4 | 14 | 0 | 3 | 0 |
| 一般的な障害と投与部位の状態。 | ||||
| 疲労。 | 41 | 5 | 20 | 1 |
| 無力症。 | 12 | 0 | 7 | 0 |
| 発熱。 | 11 | 1 | 5 | 0 |
| 調査。 | ||||
| 減量。 | 49 | 6 | 14 | 1 |
| 代謝と栄養障害。 | ||||
| 食欲減退。 | 30 | 2 | 5 | 0 |
| 筋骨格系および結合組織障害。 | ||||
| 四肢の痛み。 | 15 | 1 | 7 | 0 |
| 筋肉のけいれん。 | 10 | 0 | 3 | 0 |
| 良性、悪性、詳細不明の新生物。 | ||||
| 皮膚の ⁇ 平上皮がん。 | 3 | 3 | 0 | 0 |
| 神経系障害。 | ||||
| 頭痛。 | 17 | 0 | 6 | 0 |
| 味覚異常。 | 6 | 0 | 0 | 0 |
| 呼吸器、胸部および縦隔障害。 | ||||
| ジスフォニア。 | 13 | 0.5。 | 3 | 0 |
| 鼻血。 | 7 | 0 | 1 | 0 |
| 皮膚および皮下組織障害。 | ||||
| PPES。5 | 69 | 19 | 8 | 0 |
| 脱毛症。 | 67 | 0 | 8 | 0 |
| 発疹。 | 35 | 5 | 7 | 0 |
| ⁇ 。 | 20 | 0.5。 | 11 | 0 |
| 乾燥肌。 | 13 | 0.5。 | 5 | 0 |
| エリテマ。 | 10 | 0 | 0.5。 | 0 |
| 角質増殖症。 | 7 | 0 | 0 | 0 |
| 血管障害。 | ||||
| 高血圧。6 | 41 | 10 | 12 | 2 |
| 1 National Cancer Institute有害事象の一般的な用語の基準バージョン3.0。 2 次の用語が含まれます:腹痛、腹部不快感、肝痛、食道痛、食道不快感、下腹痛、上腹痛、腹部圧痛、腹部硬直。 3 次の用語が含まれます:口内炎、アフタ性口内炎、口内 ⁇ 瘍、粘膜の炎症。 4 次の用語が含まれます:口腔痛、中 ⁇ 頭不快感、舌炎、口内炎症候群、舌痛。 5 手のひら足底紅斑感覚症候群(手足の皮膚反応)。 6 次の用語が含まれます:高血圧、血圧上昇、血圧収縮期上昇。 | ||||
実験室の異常。
TSHレベルの上昇については、ラベルの他の場所で説明します。. プラセボ治療患者と比較して、 ⁇ ексавар治療DTC患者で観察された次の検査異常の相対的増加は、RCCおよびHCC研究で観察されたものと同様です:リパーゼ、アミラーゼ、低カリウム血症、低リン血症、好中球減少症、リンパ球減少症、貧血、および血小板減少症。.
血清ALTとASTの上昇は、プラセボ治療を受けた患者の24%と15%と比較して、 ⁇ ексавар治療を受けた患者の59%と54%でそれぞれ観察されました。. 高グレード(≥3)ALTおよびASTの上昇は、プラセボで治療された患者のいずれとも比較しなかったのに対し、 ⁇ ексаварで治療された患者ではそれぞれ4%および2%で観察されました。.
低カルシウム血症は、DTC患者でより頻繁かつ重症でした。, 特に甲状腺機能低下症の病歴のある人。, RCCまたはHCCの患者と比較。低カルシウム血症は、 ⁇ ексаварを投与されているDTC患者の36%で観察されました。 (10%≥グレード3。) プラセボ治療患者の11%と比較して。 (3%≥グレード3。). DTC研究では、血清カルシウムレベルが毎月監視されました。.
複数の臨床試験からの追加データ。
以下の追加の薬物関連の副作用と検査室の異常は、 ⁇ ексаварの臨床試験から報告されました(。非常に一般的です。 10%以上、 一般的な。 1〜10%未満。 珍しい。 0.1%から1%未満、まれに0.1%未満):。
心血管:。 共通:。 うっ血性心不全*。† 、心筋虚血および/または ⁇ 塞。 珍しい:。 高血圧危機*まれ:QT延長*。
皮膚科:。 非常に一般的:。 紅斑。 共通:。 剥離性皮膚炎、にきび、紅潮、毛包炎、角質増殖症。 珍しい:。 湿疹、多形紅斑。
消化器:。非常に一般的:。 リパーゼの増加、アミラーゼの増加。 共通:。 粘膜炎、口内炎(口渇および舌痛症を含む)、消化不良、 ⁇ 下障害、消化管逆流。 珍しい:。 ⁇ 炎、胃炎、胃腸 ⁇ 孔*、胆 ⁇ 炎、胆管炎。
リパーゼの上昇は非常に一般的であることに注意してください(41%、以下を参照)。 ⁇ 炎の診断は、異常な検査値のみに基づいて行われるべきではありません。
一般的な障害:。 非常に一般的:。 感染、出血(胃腸*および気道*および脳出血のまれなケースを含む*)、無力症、痛み(口、骨、腫瘍の痛みを含む)、発熱、食欲低下。 共通:。 インフルエンザのような病気。
血液学:。 非常に一般的:。 白血球減少症、リンパ球減少症。 共通:。 貧血、好中球減少症、血小板減少症。 珍しい:。 INR異常。
肝胆道系障害:。 まれ:。 薬物誘発性肝炎(肝不全および死亡を含む)。
過敏症:。 珍しい:。 過敏反応(皮膚反応とじんま疹を含む)、アナフィラキシー反応。代謝と栄養:。 非常に一般的:。 低リン血症。 共通:。 トランスアミナーゼ、低カルシウム血症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、甲状腺機能低下症の一時的な増加。 珍しい:。 脱水、アルカリホスファターゼの一時的な増加、ビリルビン(黄 ⁇ を含む)の増加、甲状腺機能 ⁇ 進症。
筋骨格:。 非常に一般的:。 関節痛。 共通:。 筋肉痛、筋肉のけいれん。
神経系と精神医学:。 共通:。 うつ病、味覚異常。 珍しい:。 耳鳴り、可逆性後部白質脳症*。
腎臓と性器:。 共通:。 腎不全、タンパク尿。 まれ:。 腎症症候群。
生殖:。 共通:。 勃起不全。 珍しい:。 女性化乳房。
呼吸器:。 共通:。 鼻漏。 珍しい:。 間質性肺疾患のようなイベント(肺炎、放射線性肺炎、急性呼吸困難、間質性肺炎、肺炎および肺の炎症の報告を含む)。
さらに、以下の医学的に重要な副作用は、 ⁇ ексаварの臨床試験ではまれでした:一過性虚血発作、不整脈、および血栓塞栓症。. これらの副作用については、 ⁇ ексаварとの因果関係は確立されていません。.
*副作用は生命を脅かすか致命的な結果をもたらす可能性があります。.
† ⁇ ексавар(N = 2276)で治療された患者の1.9%で報告されました。.
市販後の経験。
以下の副作用は、承認後の ⁇ ексаварの使用中に確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.
皮膚科:。 スティーブンス・ジョンソン症候群と中毒性表皮壊死症(TEN)。
過敏症:。 血管浮腫。
筋骨格:。 横紋筋融解症、 ⁇ 骨壊死。
呼吸器:。 間質性肺疾患のようなイベント(生命を脅かす、または致命的な結果をもたらす可能性があります)。
⁇ ексаварの過剰摂取に対する特定の治療法はありません。.
臨床的に研究された ⁇ ексаварの最高用量は、1日2回800 mgです。. この用量で観察された副作用は、主に下 ⁇ と皮膚科でした。. 動物で行われた経口急性毒性試験での吸収の飽和のため、動物における急性過剰摂取の症状に関する情報はありません。.
過剰摂取が疑われる場合は、 ⁇ ексаварを差し控え、支援医療を実施する必要があります。.
心臓電気生理学。
QTc間隔に対する1日2回の ⁇ ексавар400 mgの効果は、進行がんの53人の患者を対象とした多施設非盲検非ランダム化試験で評価されました。. 試験では、ベースラインからの平均QTc間隔(つまり、> 20ミリ秒)に大きな変化は検出されませんでした。. 28日間の治療サイクルを1回行った後、サイクル2の1日目の投与後6時間で、8.5ミリ秒の最大の平均QTc間隔変化(両面90%信頼区間の上限、13.3ミリ秒)が観察されました。.
ソラフェニブの平均消失半減期は約25〜48時間でした。. 7日間の ⁇ ексаварの複数回投与により、単回投与と比較して2.5〜7倍の蓄積が生じました。. 定常状態の血漿ソラフェニブ濃度は7日以内に達成され、平均濃度のピーク対トラフ比は2未満でした。.
1日2回400 mg ⁇ ексаварを投与した後のソラフェニブの定常濃度を、DTC、RCC、およびHCC患者で評価しました。. DTC患者の平均定常濃度は、HCC患者よりも1.8倍高く、RCC患者よりも2.3倍高くなっています。 DTC患者のソラフェニブ濃度が増加した理由は不明です。.
吸収と分布。
⁇ ексавар錠剤の投与後、経口溶液と比較すると、平均相対バイオアベイラビリティは38〜49%でした。. 経口投与後、ソラフェニブは約3時間でピーク血漿レベルに達しました。. 中程度の脂肪食(30%脂肪、700カロリー)では、バイオアベイラビリティは空腹時のそれと同等でした。. 高脂肪食(50%脂肪、900カロリー)では、バイオアベイラビリティは空腹時のそれと比較して29%減少しました。. ⁇ ексаварは食物なしで投与することをお勧めします。.
平均CmaxとAUCは、1日2回投与された400 mgの経口投与量を超えて比例して増加しませんでした。. In vitro。 ソラフェニブのヒト血漿タンパク質への結合は99.5%でした。.
代謝と排除。
ソラフェニブは、肝臓のCYP3A4による酸化的代謝と、UGT1A9によるグルクロン酸抱合を受けます。. CYP3A4活性の誘導剤は、ソラフェニブの全身曝露を減少させる可能性があります。.
ソラフェニブは、定常状態の血漿中の循環分析物の約70〜85%を占めました。. ソラフェニブの8つの代謝物が同定されており、そのうち5つが血漿中に検出されています。. ソラフェニブの主な循環代謝物である定常状態の循環分析物の約9〜16%を占めるピリジンN-オキシドが示されました。 in vitro。 ソラフェニブと同様の効力。.
ソラフェニブの溶液製剤を100 mg投与した後、用量の96%が14日以内に回収され、用量の77%が ⁇ 便中に排 ⁇ され、用量の19%がグルクロン酸抱合代謝物として尿中に排 ⁇ されました。. 用量の51%を占める変化のないソラフェニブは、 ⁇ 便では見られましたが、尿では見られませんでした。.
年齢、性別、人種の影響。
ソラフェニブの薬物動態の研究では、アジア人のソラフェニブの平均AUC(N = 78)は白人(N = 40)よりも30%低いことが示されました。. 性別と年齢は、ソラフェニブの薬物動態に臨床的に意味のある影響を与えません。.
腎障害。
軽度(CLcr 50-80 mL / min)、中等度(CLcr 30-<50 mL / min)、および重度(CLcr <30 mL / min)の腎障害は、ソラフェニブの薬物動態に影響を与えません。. 用量調整は必要ありません。.
肝障害。
軽度(Child-Pugh A)および中等度(Child-Pugh B)の肝障害は、ソラフェニブの薬物動態に影響を与えません。. 用量調整は必要ありません。.
