Modulex

慢性特発性便秘。

Modulex®は、成人の慢性特発性便秘の治療に使用されます。.

オピオイド誘発便秘。

Modulexは、慢性非癌性 ⁇ 痛の成人のオピオイド誘発性便秘(OIC)の治療に使用されます。.

使用の制限。

• ジフェニルヘプタンオピオイドを服用している患者のオピオイド誘発性便秘の治療におけるモジュレックスの有効性(例:.、メタドン)は確立されていません。.

便秘を伴う過敏性腸症候群。

Modulexは、18歳以上の女性の便秘を伴う過敏性腸症候群(IBS-C)の治療に使用されます。.

Modulexを食べ物と水と一緒に経口摂取します。. カプセルを丸ごと飲み込み、バラバラにしたり噛んだりしないでください。. 医師と患者は、継続的な治療の必要性を定期的に評価する必要があります。.

慢性特発性便秘とオピオイド誘発便秘。

推奨用量は、食物と水とともに1日2回24 mcgです。.

肝障害のある患者の投与量。

肝機能障害が中等度の患者(Child-Pugh Class B)の推奨開始用量は、1日2回16 mcgです。. 肝機能障害(Child-Pugh Class C)の患者の場合、推奨される開始用量は1日2回8 mcgです。. この用量が許容され、適切な間隔の後に適切な応答が得られなかった場合、用量を患者の応答を適切に監視して、完全投与にエスカレートできます。.

便秘を伴う過敏性腸症候群。

推奨用量は、食物と水とともに1日2回8 mcgです。.

肝障害のある患者の投与量。

肝機能障害(Child-Pugh Class C)の患者の場合、推奨される開始用量は1日1回8 mcgです。. この用量が許容され、適切な間隔の後に適切な応答が得られなかった場合、用量を患者の応答を適切に監視して、完全投与にエスカレートできます。. 適度に障害のある肝機能(Child-Pugh Class B)の患者には、投与量の調整は必要ありません。.

Modulexは、機械的消化管閉塞が既知または疑われる患者には禁 ⁇ です。.

警告。

の一部として含まれています。 注意。 セクション。.

注意。

吐き気。

Modulexを服用している患者は、吐き気を経験する可能性があります。. Modulexと食品を併用投与すると、吐き気の症状が軽減することがあります。.

下 ⁇ 。

Modulexは、重度の下 ⁇ のある患者には処方しないでください。. 患者は、治療中に下 ⁇ が発生する可能性があることを認識しておく必要があります。. 患者は、Modulexを中止し、重度の下 ⁇ が発生した場合は医師に通知するように指示されるべきです。.

呼吸困難。

臨床試験では、呼吸困難は、モジュレックスを投与された治療されたCIC、OIC、およびIBS-C集団のそれぞれ3%、1%、および<1%と報告されました。治療された患者。. Modulex 24 mcgを1日2回使用した場合、呼吸困難の市販後報告があります。. 一部の患者は呼吸困難のために治療を中止しました。. これらのイベントは通常、胸の圧迫感と息の困難さとして説明されており、通常、最初の服用後30〜60分以内に急性の発症があります。. それらは通常、服用後数時間以内に解決しますが、再発はその後の投与で頻繁に報告されています。.

腸閉塞。

機械的胃腸閉塞を示唆する症状のある患者では、モジュレックスによる治療を開始する前に、閉塞がないことを確認するために徹底的な評価を行います。.

非臨床毒性学。

発がん、変異誘発、生殖能力の障害。

発がん。

2つの2年間の経口(強制飼養)発がん性試験(1つはCrl:B6C3F1マウスで、もう1つはSprague-Dawleyラット)をルビプロストンで実施しました。. マウスの2年間の発がん性試験では、体表面に基づいて、25、75、200、および500 mcg / kg /日のルビプロストーン用量(それぞれ推奨される人間の最高用量の約2、6、17、および42倍)エリア)が使用されました。. 2年間のラット発がん性試験では、体表面積に基づいて、20、100、および400 mcg / kg /日のルビプロストーン用量(それぞれ推奨される人間の最高用量の約3、17、および68倍)が使用されました。. マウスの発がん性試験では、腫瘍の発生率に有意な増加はありませんでした。. 400 mcg / kg /日の用量で、雄ラットの精巣の間質細胞腺腫の発生率が有意に増加した。. 雌ラットでは、ルビプロストンを用いた治療により、400 mcg / kg /日の用量で肝細胞腺腫が生じた。.

変異誘発。

ルビプロストンは遺伝毒性がなかった。 in vitro。 エイムスは突然変異アッセイを逆転させます。 in vitro。 マウスリンパ腫(L5178Y TK。^+/-。)前方突然変異アッセイ、 in vitro。 チャイニーズハムスター肺(CHL / IU)染色体異常アッセイ、およびin vivoマウス骨髄小核アッセイ。.

不妊症。

Lubiprostoneは、1000 mcg / kg /日までの経口投与で、雄および雌ラットの生殖能力および生殖機能に影響を与えませんでした。. しかしながら、移植部位と生胚の数は、対照と比較して1000 mcg / kg /日の用量でラットで有意に減少した。. 1000 mcg / kg /日のグループの死んだ胚または吸収された胚の数は、対照群と比較して高かったが、統計的に有意ではなかった。. ラットの1000 mcg / kg /日の用量は、体表面積に基づいて、推奨される人間の最高用量である48 mcg /日の約169倍です。.

特定の集団で使用します。

妊娠。

妊娠カテゴリーC-リスクの概要。

妊娠中の女性を対象としたModulexを使用した適切で適切に管理された研究はありません。. 体表面積(mg /m²)に基づいて最大推奨ヒト用量(MRHD)の0.2〜6倍に相当するルビプロストンを投与された妊娠中のモルモットで、胎児の損失の用量依存的な増加が観察されました。. 動物実験では、構造奇形の増加は見られませんでした。. Modulexは、潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中に使用する必要があります。.

臨床的考察。

現在入手可能なデータは、薬物曝露に関係なく、流産が臨床的に認められた妊娠の15〜18%で発生することを示唆しています。. 妊娠中の女性を慢性特発性便秘、オピオイド誘発性便秘、または便秘を伴う過敏性腸症候群の治療に利用できる治療のリスクと利点を考慮してください。.

動物データ。

発生毒性試験では、妊娠中のラットとウサギは、体表面積(mg /m²)に基づく最大推奨ヒト用量(MHRD)の約338倍(ラット)および約34倍(ウサギ)の用量で、器官形成中に経口ルビプロストンを投与されました。. 最大動物用量は2000 mcg / kg /日(ラット)および100 mcg / kg /日(ウサギ)でした。. ラットでは、2000 mcg / kg /日の用量で、早期吸収と軟部組織奇形( ⁇ 筋、口蓋裂)の発生率が増加しました。しかし、これらの影響はおそらく母体毒性の二次的なものでした。. 胎児の損失の用量依存的な増加は、モルモットが器官形成の期間の後に妊娠40〜53日目に1、10、および25 mcg / kg /日の毎日の経口投与でルビプロストンを投与されたときに発生しました(約0.2、2体表面積(mg /m²)に基づくMRHDの6倍)。. 妊娠中のアカゲザルでも、ルビプロストンが胎児の損失を引き起こす可能性が調査されました。. サルは、妊娠110〜130日のルビプロストーン術後、10および30 mcg / kg /日の毎日の経口投与量でルビプロストーン投与を受けました(体表面積(mg /m²)に基づくMHRDの約3および10倍)。. 胎児の損失は、10mcg / kgの用量群から1匹のサルで認められました。これは、この種の通常の歴史的速度の範囲内です。. サルで薬物関連の悪影響は見られませんでした。.

授乳中の母親。

ルビプロストンが母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明です。. ラットでは、ルビプロストーンとその活性代謝物のいずれも、ルビプロストーンの経口投与後の母乳で検出できませんでした。. 潤滑油は腸内の体液分 ⁇ と腸の運動性を高めるため、母乳で育てられた乳児は下 ⁇ を監視する必要があります。. Modulexを授乳中の女性に投与する場合は注意が必要です。.

小児用。

小児患者の安全性と有効性は確立されていません。.

老人用。

慢性特発性便秘。

高齢者(65歳以上)の亜集団におけるModulexの有効性は、研究集団全体の有効性と一致していました。. Modulexの用量決定、有効性、および長期研究で治療された便秘患者の総数のうち、15.5%は65歳以上、4.2%は75歳以上でした。. Modulex 24 mcgを1日2回服用している高齢患者は、Modulexを服用している研究集団全体と比較して、関連する悪心の発生率が低くなりました(19%vs. それぞれ29%)。.

オピオイド誘発便秘。

高齢者(65歳以上)の亜集団におけるModulexの安全性プロファイル(8.8%は65歳以上、1.6%は75歳以上)は、研究集団全体の安全性プロファイルと一致していました。. Modulexの臨床試験には、65歳以上の患者が若い患者とは異なる反応を示すかどうかを判断するのに十分な数の患者は含まれていませんでした。.

便秘を伴う過敏性腸症候群。

高齢者(65歳以上)の亜集団におけるModulexの安全性プロファイル(8.0%は65歳以上、1.8%は75歳以上)は、研究集団全体の安全性プロファイルと一致していました。. Modulexの臨床試験には、65歳以上の患者が若い患者とは異なる反応を示すかどうかを判断するのに十分な数の患者は含まれていませんでした。.

腎障害。

腎障害のある患者では、用量調整は必要ありません。.

肝障害。

中等度の肝機能障害(Child-Pugh Class B)と重度の肝機能障害(Child-Pugh Class C)の患者は、正常な被験者と比較すると、ルビプロストーン活性代謝物M3の全身曝露が著しく高かった。. 臨床的安全性の結果は、肝機能障害の重症度が高い被験者における有害事象の発生率と重症度の増加を示しました。.

慢性特発性便秘またはオピオイド誘発性便秘適応症の場合、中等度の肝機能障害のある患者では、モジュレックスの開始用量を減らす必要があります。. 適応症に関係なく、重度の肝機能障害のあるすべての患者でModulexの開始用量を減らす必要があります。. 軽度の肝機能障害のある患者(Child-Pugh Class A)では、投薬調整は必要ありません。.

以下の副作用については、以下およびラベルの他の場所で説明します。

• 吐き気。
• 下 ⁇ 。
• 呼吸困難。

臨床研究の経験。

臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.

CIC、OIC、およびIBS-CのModulexの臨床開発中に、1234人の患者が6か月間Modulexで治療され、524人の患者が1年間治療されました(相互に排他的ではありません)。.

慢性特発性便秘。

用量決定、有効性、および長期臨床試験における副作用。: 以下に説明するデータは、3週間または4週間、6か月、および12か月の治療期間にわたって慢性特発性便秘の患者1113人を対象に、モジュレックス24 mcgを1日2回曝露したことを反映しています。プラセボを短期暴露で投与された患者316人から(≤4週間)。. プラセボ集団(N = 316)の平均年齢は47.8(範囲21–81)でした。 87.3%の女性でした。 80.7%白人、10.1%アフリカ系アメリカ人、7.3%ヒスパニック、0.9%アジア人。 11.7%高齢者(65歳以上)。. Modulex 24 mcgを1日2回(N = 1113)治療した患者の平均年齢は50.3(範囲19-86)歳でした。 86.9%は女性でした。 86.1%白人、7.6%アフリカ系アメリカ人、4.7%ヒスパニック、1.0%アジア人。そして16.7%高齢者(≥. 表1は、モジュレックス24 mcgを1日2回投与された患者の少なくとも1%で発生し、プラセボよりも治験薬でより頻繁に発生した副作用のデータを示しています。.

表1:副作用(慢性特発性便秘)のある患者の割合。

CICで最も一般的な副作用(発生率> 4%)は、吐き気、下 ⁇ 、頭痛、腹痛、腹部膨満、 ⁇ 腸でした。.

吐き気。: Modulex 24 mcgを1日2回投与された患者の約29%が悪心を経験しました。患者の4%は重度の悪心があり、患者の9%は悪心のために治療を中止しました。. 1日2回のモジュレックス24 mcgに関連する悪心の割合は、男性(8%)と高齢者(19%)の患者の間で低かった。. 吐き気のために臨床試験の患者は入院しませんでした。.

下 ⁇ 。: Modulex 24 mcgを1日2回投与された患者の約12%が下 ⁇ を経験しました。患者の2%は重度の下 ⁇ を患っており、患者の2%は下 ⁇ のために治療を中止しました。.

電解質。: 臨床試験では電解質の不均衡の深刻な副作用は報告されておらず、Modulexを投与された患者の血清電解質レベルに臨床的に有意な変化は見られませんでした。.

あまり一般的ではない副作用。: 以下の副作用。 (おそらくまたは確実に治療に関連していると調査官によって評価されました。) 臨床試験で1日2回Modulex 24 mcgを投与された患者の1%未満で発生しました。, 少なくとも2人の患者で発生した。, 研究薬を投与されている患者では、プラセボを投与されている患者よりも頻繁に発生しました: ⁇ 便失禁。, 筋肉のけいれん。, 排便の緊急性。, 頻繁な排便。, 多汗症。, ⁇ 頭痛の痛み。, 腸機能障害。, 不安。, 冷たい汗。, 便秘。, 咳。, 味覚異常。, 勃起。, インフルエンザ。, 関節の腫れ。, 筋肉痛。, 痛み。, 失神。, 振戦。, 食欲減り。.

オピオイド誘発便秘。

有効性および長期臨床試験における副作用。: 以下に説明するデータは、OICの患者860人を1日2回、最大12か月間Modulex 24 mcgに曝露し、プラセボを1日2回、最大12週間投与した患者632人を反映しています。. 総人口(N = 1492)の平均年齢は50.4歳(範囲20–89)でした。 62.7%の女性でした。 82.7%白人、14.2%アフリカ系アメリカ人、0.8%アメリカンインディアン/アラスカネイティブ、0.8%アジア人。 5%≥ヒスパニック系民族でした。そして8.8%. 表2は、モジュレックス24 mcgを1日2回投与された患者の少なくとも1%で発生し、プラセボよりも治験薬でより頻繁に発生した副作用のデータを示しています。.

表2:副作用のある患者の割合(OIC研究)。

OICで最も一般的な副作用(発生率> 4%)は、吐き気と下 ⁇ でした。.

吐き気。: Modulex 24 mcgを1日2回投与された患者の約11%が悪心を経験しました。患者の1%は重度の悪心があり、患者の2%は悪心のために治療を中止しました。.

下 ⁇ 。: Modulex 24 mcgを1日2回投与された患者の約8%が下 ⁇ を経験しました。患者の2%は重度の下 ⁇ を患っており、患者の1%は下 ⁇ のために治療を中止しました。.

あまり一般的ではない副作用。: 以下の副作用。 (おそらくまたは確実に治療に関連していると調査官によって評価されました。) 臨床試験で1日2回Modulex 24 mcgを投与された患者の1%未満で発生しました。, 少なくとも2人の患者で発生した。, 研究薬を投与されている患者では、プラセボを投与されている患者よりも頻繁に発生しました: ⁇ 便失禁。, 血中カリウムは減少しました。.

便秘を伴う過敏性腸症候群。

用量決定、有効性、および長期臨床試験における副作用。: 以下に説明するデータは、IBS-Cの1011人の患者を1日2回、最大12か月間Modulex 8 mcgに曝露し、プラセボを1日2回、最大16週間投与した435人の患者を反映しています。. 総人口(N = 1267)の平均年齢は46.5(範囲18–85)でした。女性91.6%でした。 77.5%白人、12.9%アフリカ系アメリカ人、8.6%ヒスパニック、0.4%アジア人。 8.0%高齢者(65歳以上)。. 表3は、モジュレックス8 mcgを1日2回投与された患者の少なくとも1%で発生し、プラセボよりも治験薬でより頻繁に発生した副作用のデータを示しています。.

表3:副作用のある患者の割合(IBS-C研究)。

IBS-Cで最も一般的な副作用(発生率> 4%)は、吐き気、下 ⁇ 、腹痛でした。.

吐き気。: Modulex 8 mcgを1日2回投与された患者の約8%が悪心を経験しました。患者の1%は重度の吐き気があり、患者の1%は吐き気のために治療を中止しました。.

下 ⁇ 。: Modulex 8 mcgを1日2回投与された患者の約7%が下 ⁇ を経験しました。患者の1%未満が重度の下 ⁇ を患っており、患者の1%未満が下 ⁇ のために治療を中止しました。.

あまり一般的ではない副作用。: 以下の副作用。 (おそらく治療に関連していると調査官によって評価されました。) 臨床試験で1日2回Modulex 8 mcgを投与された患者の1%未満で発生しました。, 少なくとも2人の患者で発生した。, 研究薬を投与されている患者では、プラセボを投与されている患者よりも頻繁に発生しました:消化不良。, 緩い便。, ⁇ 吐。, 疲労。, 口渇。, 浮腫。, アラニンアミノトランスフェラーゼの増加。, アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの増加。, 便秘。, 勃起。, 胃食道逆流症。, 呼吸困難。, 紅斑。, 胃炎。, 体重増加。, 動 ⁇ 。, 尿路感染症。, 拒食症。, 不安。, うつ病。, ⁇ 便失禁。, 線維筋痛症。, 硬い ⁇ 。, 無気力。, 直腸出血。, ポラキウリア。.

市販後の経験。

Modulexの承認後の使用中に、以下の追加の副作用が確認されました。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.

Modulexの使用に伴う副作用の自発的報告には、失神、虚血性大腸炎、過敏症/アレルギー型反応(発疹、腫れ、喉の圧迫感を含む)、 ⁇ 怠感、頻脈、筋肉のけいれんや筋肉のけいれん、無力症などがあります。.

Modulexの過剰摂取の報告が2件確認されています。. 最初の報告には、24 mcgのModulexを誤って7または8カプセル摂取し、完全に回復した3歳の子供が含まれていました。. 2番目のレポートは、1日あたり合計96 mcgのModulexを8日間自己投与した研究患者でした。. この間、患者は副作用を経験しませんでした。. さらに、フェーズ1の心臓再分極試験では、51人の健康なボランティアのうち38人が144 mcgのModulex(推奨推奨用量の6倍)の単回経口投与を行った結果、少なくとも治験薬に関連する可能性のある有害事象が発生しました。. これらのボランティアの少なくとも1%で発生した副作用には、以下が含まれます:吐き気。 (45%。) 下 ⁇ 。 (35%。) ⁇ 吐。 (27%。) めまい。 (14%。) 頭痛。 (12%。) 腹痛。 (8%。) フラッシング/ホットフラッシュ。 (8%。) むずむず。 (8%。) 呼吸困難。 (4%。) ⁇ 白。 (4%。) 胃の不快感。 (4%。) 拒食症。 (2%。) 無力症。 (2%。) 胸の不快感。 (2%。) 口渇。 (2%。) 多汗症。 (2%。) そして失神。 (2%。).