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治療オプション:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:06.04.2022
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肺炎 ⁇ 菌肺炎の予防。
MEPRONサスペンションは、防止のために示されています。 肺炎 ⁇ 菌。 トリメトプリムスルファメトキサゾール(TMP-SMX)に耐えられない成人および青年(13歳以上)の肺炎(PCP)。.
軽度から中等度の肺炎 ⁇ 菌肺炎の治療。
MEPRON懸 ⁇ 液は、TMP-SMXに耐えられない成人および青年(13歳以上)の軽度から中程度のPCPの急性経口治療に適応されます。
使用の制限。
PCPの治療のためのMEPRONの臨床経験は、軽度から中程度のPCP(肺胞動脈酸素拡散 ⁇ 配[(A-a)DO2]≤45 mm Hg)の被験者に限定されています。. MEPRONによるPCPのより深刻なエピソードの治療は研究されていません。. TMP-SMXによる治療に失敗している被験者におけるMEPRONの有効性も研究されていません。.
P. jiroveci肺炎の予防のための投与量。
推奨される経口投与量は、1日1回1,500 mg(10 mL)を食物とともに投与します。.
軽度から中程度のP. jiroveci肺炎の治療のための投与量。
推奨される経口投与量は、750 mg(5 mL)を1日2回(1日の総投与量= 1,500 mg)、21日間食物と一緒に投与します。.
重要な管理手順。
治療に対する反応を制限する可能性のある血漿アトバコン濃度が低くなるのを避けるために、食物とともにMEPRON経口懸 ⁇ 液を投与します。.
MEPRONフォイルポーチ。
- 点線に沿って折り、ポーチの矢印で指示されているように水平スリットで引き裂いて、各5 mLポーチを開きます。.
- 5 mLの投与量の場合、口に直接入れるか、経口投与前に投与スプーン(5 mL)またはカップに分注して、内容物全体を摂取します。.
- 10 mLの投与量の場合、2つのポーチの内容物全体を服用してください。.
メプロンボトル。
推奨用量を投与する前に、ボトルを軽く振ってください。.
MEPRON懸 ⁇ 液は、過敏反応を発症した、または病歴がある患者には禁 ⁇ です(例:.、血管浮腫、気管支 ⁇ 、喉の圧迫感、じんま疹)アトヴァクーンまたはMEPRONのコンポーネントのいずれか。
警告。
の一部として含まれています。 注意。 セクション。.
注意。
限られた経口吸収のリスク。
経口投与されたMEPRON懸 ⁇ 液の吸収は限られていますが、薬物を食物と一緒に服用すると大幅に増加する可能性があります。. MEPRON懸 ⁇ 液を食物とともに投与しないと、血漿アトバコン濃度が低下し、治療に対する反応が制限される可能性があります。. MEPRON懸 ⁇ 液を食物と一緒に服用することが困難な患者、または経口薬の吸収を制限する可能性のある胃腸障害のある患者では、他の薬剤による治療を検討してください。.
肝毒性。
アトバコンで治療された患者では、胆 ⁇ うっ滞性肝炎、肝酵素の上昇、致命的な肝不全の症例が報告されています。.
重度の肝機能障害のある患者を治療する場合は、MEPRONの投与後に患者を注意深く監視してください。
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
ラットの発がん性試験は陰性でした。; マウスでの24か月の研究。 (50を投与。, 100。, または200 mg / kg /日。) 試験したすべての用量で肝細胞腺腫および肝細胞癌の発生率の治療関連の増加を示した。, これは、PCPの急性治療中のヒトの平均定常血漿濃度の1.4〜3.6倍と相関していました。 Atovaquoneは、Ames Salmonella変異原性アッセイで代謝活性化の有無にかかわらず陰性でした。, マウスリンパ腫変異原アッセイ。, 培養ヒトリンパ球細胞遺伝学的アッセイ。. in vivoマウス小核アッセイでは遺伝毒性の証拠は観察されなかった。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
妊娠カテゴリーC
妊娠中の女性を対象とした適切で適切に管理された研究はありません。. MEPRONは、潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中に使用されるべきです。. アトバクオンは催奇形性ではなく、推定ヒト暴露の2〜3倍までの血漿濃度でラットに生殖毒性を引き起こさなかった(ラットでは1,000 mg / kg /日の用量)。. アトバクオンは、推定されるヒト暴露の約半分である血漿濃度でウサギに母体毒性を引き起こした。. 平均胎児の体長と体重が減少し、ダムあたりの早期吸収と着床後の損失の数が増加しました(ウサギでは1,200 mg / kg /日の用量)。. これらの影響が直接アトバコーネによって引き起こされたのか、それとも母体毒性の二次的なものであったのかは明らかではない。. ウサギの胎児におけるアトバコンの濃度は、同時母体血漿濃度の平均30%でした。. 14C放射性標識単回投与(1,000 mg / kg)を投与したラットを用いた別の研究では、ラット胎児の放射性炭素濃度は、同時母体血漿濃度の18%(中間妊娠)および60%(後期妊娠)でした。.
授乳中の母親。
アトバコンが母乳に排 ⁇ されるかどうかは不明です。. 多くの薬物が母乳に排 ⁇ されるため、看護女性にMEPRONを投与する場合は注意が必要です。. ラット試験(10および250 mg / kgの用量)では、牛乳中のアトバコン濃度は、両方の用量での母体血漿中の同時アトバコン濃度の30%でした。.
小児用。
小児患者(12歳以下)の安全性と有効性の証拠は確立されていません。. 1日1回、食物とともに12日間投与されたMEPRON懸 ⁇ 液の試験では、27人のHIV-1感染無症候性の乳児と1か月から13歳の子供に対して、アトバコンの薬物動態は年齢に依存していました。. 利用可能な濃度データを持つ24人の被験者の平均定常血漿アトバコン濃度を表5に示します。.
表5:小児被験者における平均定常状態の血漿アトバコン濃度。
年齢。 | MEPRONサスペンションの線量。 | ||
10 mg / kg。 | 30 mg / kg。 | 45 mg / kg。 | |
mcg / mLの平均Css(平均±SD)。 | |||
1〜3か月。 | 5.9。 | 27.8±5.8。 | |
(n = 1)。 | (n = 4)。 | ||
> 3-24か月。 | 5.7±5.1。 | 9.8±3.2。 | 15.4±6.6。 |
(n = 4)。 | (n = 4)。 | (n = 4)。 | |
> 2-13年。 | 16.8±6.4。 | 37.1±10.9。 | |
(n = 4)。 | (n = 3)。 | ||
Css =定常状態での濃度。. |
老人用。
MEPRONの臨床試験には、65歳以上の被験者が若い被験者とは異なる反応を示すかどうかを判断するのに十分な数の被験者は含まれていませんでした。.
以下の副作用については、ラベル表示の他のセクションで説明します。
- 肝毒性。.
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.
さらに、MEPRONを使用した臨床試験に参加した多くの被験者は進行性ヒト免疫不全ウイルス(HIV)疾患の合併症を抱えていたため、MEPRONによって引き起こされる副作用を基礎疾患によって引き起こされる副作用と区別することはしばしば困難でした。.
PCP予防試験。
2つの臨床試験で、MEPRON懸 ⁇ 液は、HIV-1感染青年(13〜18歳)のダプソンまたはエアロゾル化ペンタミジンおよびPCPのリスクがある成人被験者(CD4カウント<200細胞/mm³またはPCPの以前のエピソード)と比較されました。 TMP-SMXに耐えられない。
Dapsone比較試験。
ダプソン比較試験(n = 1,057)では、被験者の大部分は白人(64%)、男性(88%)であり、無作為化時にPCPの予防を受けました(73%)。平均年齢は38歳でした。. 被験者は、1日1回MEPRON懸 ⁇ 液1,500 mg(n = 536)または1日1回ダプソン100 mg(n = 521)を受けました。曝露期間の中央値はそれぞれ6.7ヶ月と6.5ヶ月でした。. 副作用データは、MEPRON懸 ⁇ 液またはダプソンで治療された被験者で同様の頻度で発生した、治療の中止を必要とする副作用についてのみ収集されました(表1)。. 登録時にダプソンもアトバコーンも服用していない被験者(n = 487)では、治療の中止を必要とする副作用が、ダプソンで治療された被験者の43%とMEPRON懸 ⁇ 液で治療された被験者の20%で発生しました。. MEPRON懸 ⁇ 液で治療された被験者では、胃腸の副作用(吐き気、下 ⁇ 、 ⁇ 吐)がより頻繁に報告されました(表1)。.
表1:Dapsone比較PCP予防試験で治療の中止を必要とする選択された有害反応のある被験者の割合(> 2%)。
副作用。 | すべての主題。 | |
MEPRON Sus年金1,500 mg /日。 (n = 536)%。 | ダプソン100 mg /日。 (n = 521)%。 | |
発疹。 | 6.3。 | 8.8。 |
吐き気。 | 4.1。 | 0.6。 |
下 ⁇ 。 | 3.2。 | 0.2。 |
⁇ 吐。 | 2.2。 | 0.6。 |
エアロゾル化ペンタミジン比較試験。
エアロゾル化ペンタミジン比較試験(n = 549)では、被験者の大部分は白人(79%)、男性(92%)であり、登録時の原発性予防患者(58%)でした。平均年齢は38歳でした。. 被験者は、750 mg(n = 188)または1,500 mg(n = 175)の用量で1日1回MEPRON懸 ⁇ 液を投与されたか、4週間ごとにエアロゾル化ペンタミジン300 mgを投与されました(n = 186)。曝露期間の中央値は、それぞれ6.2、6.0、7.8か月でした。. 表2は、1,500 mgの用量のMEPRON懸 ⁇ 液またはエアロゾル化ペンタミジンのいずれかを受けている被験者の20%以上が報告した臨床副作用をまとめたものです。.
発疹は、エアロゾル化ペンタミジン(28%)で治療された被験者よりも、MEPRON懸 ⁇ 液で治療された被験者(46%)でより頻繁に発生しました。. 治療を制限する副作用は、MEPRON懸 ⁇ 液1,500 mgを1日1回投与した被験者の25%、およびエアロゾル化ペンタミジンで治療した被験者の7%で発生しました。. MEPRON懸 ⁇ 液1,500 mgを1日1回投与したグループで投与を中止する必要がある最も頻繁な副作用は、発疹(6%)、下 ⁇ (4%)、および吐き気(3%)でした。. エアロゾル化ペンタミジンを投与されているグループで投与を中止する必要がある最も頻繁な副作用は気管支 ⁇ (2%)でした。.
表2:エアロゾル化ペンタミジン比較PCP予防試験で副作用が選択された被験者の割合(≥20%)。
副作用。 | MEPRON懸 ⁇ 液1,500 mg /日。 (n = 175)%。 | エアロゾル化ペンタミジン。 (n = 186)%。 |
下 ⁇ 。 | 42 | 35 |
発疹。 | 39 | 28 |
頭痛。 | 28 | 22 |
吐き気。 | 26 | 23 |
発熱。 | 25 | 18 |
鼻炎。 | 24 | 17 |
MEPRON懸 ⁇ 液の推奨用量(1日1回1,500 mg)を投与された被験者の10%以上で発生するその他の反応には、 ⁇ 吐、発汗、インフルエンザ症候群、副鼻腔炎、そう ⁇ 、不眠症、うつ病、筋肉痛が含まれます。.
PCP治療試験。
安全情報は、MEPRON錠剤製剤の2つの臨床有効性試験から提示されます。) 無作為化。, 後天性免疫不全症候群の被験者でMEPRON錠剤とTMP-SMXを比較する二重盲検試験。 (エイズ。) 軽度から中程度のPCP。 [あぁ。)DO2。] 室内空気中の≤45 mm HgおよびPaO2≥60 mm Hg。; 2。) 無作為化。, MEPRON錠剤と静脈内を比較した非盲検試験。 (IV。) トリメトプリムまたはスルファ抗菌剤に耐えられなかった軽度から中程度のPCPの被験者におけるペンタミジンイセチオネート。.
TMP-SMX比較試験。
TMP-SMX比較試験(n = 408)では、被験者の大部分は白人(66%)と男性(95%)でした。平均年齢は36歳でした。. 被験者は、MEPRON 750 mg(3つの250 mg錠剤)を1日3回21日間、またはTMP 320 mgとSMX 1,600 mgを1日3回21日間投与しました。曝露期間の中央値はそれぞれ21日と15日でした。.
表3は、帰属に関係なく、試験集団の10%以上によって報告されたすべての臨床的副作用をまとめたものです。. MEPRONを受けた被験者の9%とTMP-SMXを受けた被験者の24%が副作用のために治療を中止しました。. 中止した被験者のうち、MEPRONを投与された被験者の4%とTMP-SMXグループの被験者の8%が発疹のために治療を中止しました。.
推奨用量(1日2回750 mg)でのMEPRON懸 ⁇ 液による副作用の発生率は、錠剤製剤で見られるものと同様でした。.
表3:TMP-SMX比較PCP治療試験で副作用が選択された被験者の割合(≥10%)。
副作用。 | MEPRONタブレット。 (n = 203)%。 | TMP-SMX。 (n = 205)%。 |
発疹(黄斑丘疹を含む)。 | 23 | 34 |
吐き気。 | 21 | 44 |
下 ⁇ 。 | 19 | 7 |
頭痛。 | 16 | 22 |
⁇ 吐。 | 14 | 35 |
発熱。 | 14 | 25 |
不眠症。 | 10 | 9 |
MEPRONで治療された被験者の2%とTMP-SMXで治療された被験者の7%は、ALT / ASTの上昇により治療が早期に中止されました。
ペンタミジン比較試験。
ペンタミジン比較試験(n = 174)では、一次治療試験集団(n = 145)の被験者の大部分は白人(72%)と男性(97%)でした。平均年齢は37歳でした。. 被験者は、MEPRON 750 mg(3つの250 mg錠剤)を1日3回21日間、または3〜4 mg / kgの単回ペンタミジンイセチオネートIV注入を毎日21日間受けました。曝露期間の中央値は、それぞれ21日と14日でした。.
表4は、帰属に関係なく、一次治療試験集団の10%以上によって報告された臨床的副作用をまとめたものです。. MEPRONを受けた被験者は、ペンタミジンを受けた被験者よりも副作用を報告した被験者が少ない(63%vs. 72%)。. しかし、副作用のためにMEPRONによる治療を中止した被験者はわずか7%でしたが、ペンタミジンを受けた被験者の41%がこの理由で治療を中止しました。. MEPRONによる治療を中止した5人の被験者のうち、3人が発疹を報告しました(4%)。. 発疹はいかなる主題においても深刻ではありませんでした。. ペンタミジン療法の中止の最も頻繁に引用された理由は、低血糖(11%)と ⁇ 吐(9%)でした。.
表4:ペンタミジン比較PCP治療試験(一次療法グループ)で副作用が選択された被験者の割合(≥10%)。
副作用。 | MEPRONタブレット。 (n = 73)%。 | ペンタミジン。 (n = 71)%。 |
発熱。 | 40 | 25 |
吐き気。 | 22 | 37 |
発疹。 | 22 | 13 |
下 ⁇ 。 | 21 | 31 |
不眠症。 | 19 | 14 |
頭痛。 | 18 | 28 |
⁇ 吐。 | 14 | 17 |
咳。 | 14 | 1 |
汗。 | 10 | 3 |
モニリア、経口。 | 10 | 3 |
実験室の異常は、MEPRONを受けた73人の被験者のうち2人(3%)とペンタミジンを受けた71人の被験者のうち14人(20%)で治療を中止した理由として報告されました。. MEPRONを投与された1人の被験者(1%)はクレアチニンとBUNのレベルが上昇し、1人の被験者(1%)はアミラーゼレベルが上昇しました。. この試験では、MEPRONタブレットまたはペンタミジンをそれぞれ投与されている被験者(8%対4%)で、アミラーゼのレベルが上昇しました。.
市販後の経験。
MEPRON懸 ⁇ 液の承認後の使用中に、以下の副作用が確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.
血液およびリンパ系障害。
メテモグロビン血症、血小板減少症。.
免疫系障害。
血管浮腫、気管支 ⁇ 、喉の圧迫感、じんま疹などの過敏反応。.
眼疾患。
⁇ 角膜症。.
胃腸障害。
⁇ 炎。.
肝胆道疾患。
肝炎、致命的な肝不全。.
皮膚および皮下組織障害。
多形性紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群、皮膚の落 ⁇ 。.
腎および尿路障害。
急性腎障害。.
不特定の用量のダプソンを服用した1人の患者では、メトヘモグロビン血症が発生しました。. 発疹は過剰摂取後にも報告されています。. アトバクーンの既知の解毒剤はなく、アトバコーンが透析可能かどうかは現在不明です。.
吸収。
アトバクオンは、水溶性が低い高親油性化合物です。. アトバコンのバイオアベイラビリティは、処方と食事に大きく依存しています。. 9人のHIV-1感染(CD4> 100細胞/mm³)ボランティアで摂食条件下で投与された750 mg用量のMEPRON懸 ⁇ 液の絶対バイオアベイラビリティは、47%±15%でした。.
アトバコンを食物で投与すると、その吸収が約2倍になります。. 1回の試験では、16人の健康なボランティアが、一晩の断食と標準的な朝食(脂肪23 g:610 kCal)の後、750 mg MEPRON懸 ⁇ 液を1回投与されました。. 空腹時および摂食条件下での濃度-時間曲線(AUC)値の下の平均(±SD)面積は、それぞれ324±115および801±320 h•mcg / mLで、2.6±1.0倍の増加を表しています。. 血漿アトバコン濃度に対する食品(23 g脂肪:400 kCal)の影響は、500の毎日の投与量を受けた19人のHIV-1感染ボランティア(CD4 <200細胞/mm³)の複数回投与無作為化クロスオーバー試験でも評価されましたmg MEPRON懸 ⁇ 液。. 空腹時および摂食時のAUC値は、それぞれ169±77および280±114 h•mcg / mLでした。. 空腹時および摂食条件下での最大血漿アトバコン濃度(Cmax)値は、それぞれ8.8±3.7および15.1±6.1 mcg / mLでした。.
線量比例。
血漿アトバコン濃度は、用量に比例して増加しません。. MEPRON懸 ⁇ 液を1日1回500 mg、1日1回750 mg、1日1回1,000 mgの投与計画で食物とともに投与した場合、平均定常血漿アトバコン濃度は11.7±4.8、12.5±5.8、および13.5±5.1でした。 mcg / mL、それぞれ。. 対応するCmax濃度は15.1±6.1でした。, 15.3±7.6。, 16.8±6.4 mcg / mL。 MEPRON懸 ⁇ 液を5人のHIV-1感染ボランティアに1日2回750 mgの用量で投与した場合。, 平均定常血漿アトバコン濃度は21.0±4.9 mcg / mL、Cmaxは24.0±5.7 mcg / mLでした。最小血漿アトバコン濃度。 (Cmin。) 750 mgの1日2回のレジメンに関連するものは、16.7±4.6 mcg / mLでした。
分布。
アトバコンのIV投与後、定常状態での分布量(Vdss)は0.60±0.17 L / kg(n = 9)でした。. アトバクオンは血漿タンパク質に広く結合しています。 (99.9%。) 1〜90 mcg / mLの濃度範囲。 2週間、1日4回、錠剤製剤として750 mgのアトバコンを投与された3人のHIV-1感染児。, アトバクオンの大脳脊髄液濃度は0.04でした。, 0.14。, および0.26 mcg / mL。, 血漿濃度の1%未満を表します。.
除去。
9人のHIV-1感染ボランティアでのIV投与後のアトバコンの血漿クリアランスは、10.4±5.5 mL / min(0.15±0.09 mL / min / kg)でした。. アトバコンの半減期は、IV投与後62.5±35.3時間で、MEPRON懸 ⁇ 液投与後の試験全体で67.0±33.4〜77.6±23.1時間の範囲でした。. アトバコンの半減期は、推定される腸肝循環と最終的な ⁇ 便の排 ⁇ によるものです。. 14C標識アトバコンが健康なボランティアに投与された試験では、21日間にわたって ⁇ 便中の未変化のアトバコンとして、用量の94%以上が回収されました。. 尿中のアトバコンの排 ⁇ はほとんどまたはまったくありませんでした(0.6%未満)。. アトバコンが限られた代謝を受ける可能性があるという間接的な証拠があります。ただし、特定の代謝産物は確認されていません。.
肝/腎障害。
アトバコンの薬物動態は、肝機能障害または腎機能障害のある患者では研究されていません。.
血漿アトバコン濃度と臨床結果の関係。
軽度から中程度のPCPの経口治療のためのTMP-SMXによるアトバクオン錠剤の比較試験では、HIV / AIDSの被験者が21日間、1日3回750 mgのアトバクオン錠剤を投与され、平均定常状態のアトバクオン濃度は13.9でした±6.9 mcg / mL(n = 133)。. これらのデータを分析すると、血漿アトバコン濃度と治療の成功との関係が確立されました(表6)。.
表6:血漿アトバコン濃度と治療の成功との関係。
定常状態の血漿アトバコーン濃度(mcg / mL)。 | 治療の成功。a 番号。. 成功/いいえ。. グループ(%)。 | |||
観察した。 | 予測。b | |||
0から<5。 | 0/6。 | 0% | 1.5 / 6。 | 25%。 |
5から<10。 | 18/26。 | 69%。 | 14.7 / 26。 | 57%。 |
10から<15。 | 30/38。 | 79%。 | 31.9 / 38。 | 84%。 |
15から<20。 | 18/19。 | 95%。 | 18.1 / 19。 | 95%。 |
20から<25。 | 18/18。 | 100%。 | 17.8 / 18。 | 99%。 |
25+。 | 6/6。 | 100%。 | 6/6。 | 100%。 |
a 治療の成功は、治療の中止後少なくとも4週間持続する臨床的および呼吸的測定の改善と定義されました。. 臨床的および呼吸的測定の改善は、口腔体温、呼吸数、咳の重症度スコア、呼吸困難、胸の痛み/圧迫感を含むパラメーターの組み合わせを使用して評価されました。. この分析は、結果と定常血漿アトバコン濃度データの両方が利用可能な被験者のデータに基づいています。. b ロジスティック回帰分析に基づいています。. |
軽度から中程度のPCPの治療のためのMEPRON懸 ⁇ 液の投与計画は、約20 mcg / mLの平均血漿アトバコン濃度を達成するために選択されました。この血漿濃度は、以前は忍容性が高く、最高の治療成功率に関連していることが示されていたためです。 (表6)。. MEPRON懸 ⁇ 液を使用した非盲検PCP治療試験では、1日1回1,000 mg、1日2回750 mg、1日1回1,500 mg、1日2回1,000 mgの投与計画を調査しました。. 食事とともに投与された1日2回の750 mg投与量で達成された平均定常血漿アトバコン濃度は、22.0±10.1 mcg / mL(n = 18)でした。.