Mavenclad

MAVENCLADは、再発形態の多発性硬化症(MS)の治療に使用されます。 成人の再発寛解性疾患と活動性二次進行性疾患を含む。. なぜなら。 その安全性プロファイルのうち、MAVENCLADの使用は、一般的に経験した患者に推奨されます。 治療のために示された代替薬物に対する不十分な反応、または許容できない。 MSの。 .

使用の制限。

MAVENCLADは、臨床的に分離された症候群(CIS)の患者での使用は推奨されません。 その安全プロファイルのため。 .

各マベンクラッド治療コースを開始する前の評価。

がん検診。

悪性腫瘍のリスクがあるため、標準的ながんスクリーニングガイドラインに従ってください。 .

妊娠。

生殖能力のある女性におけるMAVENCLADによる治療前の妊娠を除外します。 .

完全な血球数(CBC)。

リンパ球数を含む差動のあるCBCを取得します。 . リンパ球は:でなければなりません。

• 最初の治療コースを開始する前の通常の制限内。
• 2番目の治療コースを開始する前に、マイクロリットルあたり少なくとも800細胞。

必要に応じて、2回目の治療コースを最大6か月遅らせて、回復させます。 リンパ球はマイクロリットルあたり少なくとも800細胞。. この回復に6か月以上かかる場合、 患者はMAVENCLADによるさらなる治療を受けるべきではありません。

感染症。

• HIV感染を除外します。.
• 結核スクリーニングを行います。.
• B型およびC型肝炎の画面
• 急性感染を評価します。. MAVENCLAD治療の遅延を考えてみてください。 急性感染は完全に制御されています。.
• 水 ⁇ 帯状 ⁇ 疹ウイルスに対して抗体陰性の患者のワクチン接種はそうです。 MAVENCLADの開始前に推奨。
• 開始する前に、予防接種ガイドラインに従ってすべての予防接種を管理してください。 マベンクラード。少なくとも4〜6週間前に、弱毒生ワクチンまたは生ワクチンを投与します。 MAVENCLADを起動します。
• 最初の前にベースライン(3か月以内)磁気共鳴画像を取得します。 進行性多巣性白質脳症のリスクがあるため、治療コース。 (PML)。.

肝障害。

血清アミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、および総ビリルビンレベルを取得します。 .

推奨投与量。

MAVENCLADの推奨累積投与量は、体重1 kgあたり3.5 mgです。 経口投与され、2年間の治療コースに分かれています(治療あたり1.75 mg / kg)。 コース)。 . 各治療コースは2つの治療サイクルに分かれています。

最初の治療コースの投与。

• 最初のコース/最初のサイクル:いつでも開始できます。.
• 最初のコース/第2サイクル:最初の最後の投与から23〜27日後に投与します。 コース/ファーストサイクル。.

第二治療コースの投与。

• 2番目のコース/最初のサイクル:最初の最後の投与から少なくとも43週間投与します。 コース/セカンドサイクル。.
• 2番目のコース/ 2番目のサイクル:2番目の最後の投与から23〜27日後に投与します。 コース/ファーストサイクル。.

表1各治療における患者の体重によるサイクルあたりのMAVENCLADの用量。 コース。

連続する4日間または5日間にわたって、1日1回1錠または2錠としてサイクル投与量を投与します。 . 毎日2錠以上投与しないでください。.

2つの治療コースの投与後、追加投与しないでください。 今後2年間のマベンクラード治療。. この2年間の治療はさらに続く可能性があります。 悪性腫瘍のリスクを高めます。 . の安全性と有効性。 2つの治療コースを完了してから2年以上経過したMAVENCLADの再開は行われていません。 勉強した。.

服用し忘れた。

投与量を逃した場合、患者は2回または追加の投与量を服用しないでください。.

予定日に服用しない場合、患者は服用し忘れた分を服用しなければなりません。 翌日、その治療サイクルの日数を延長します。. 2回連続投与した場合。 見逃され、治療サイクルは2日延長されます。.

管理。

MAVENCLADタブレットは水で経口摂取し、噛むことなく丸ごと飲み込みます。. MAVENCLADは、食事の有無にかかわらず服用できます。.

MAVENCLADと他の経口薬の投与を少なくとも3時間分別します。 4〜5日のMAVENCLAD治療サイクル。 .

MAVENCLADは細胞毒性薬です。. 該当する特別な取り扱いおよび廃棄手順に従ってください。 MAVENCLADはコーティングされていない錠剤で、すぐに飲み込む必要があります。.水 ⁇ から一度削除されました。. タブレットが表面に残っている場合、またはタブレットが壊れているか断片化している場合。 水 ⁇ から放出され、その領域は水で十分に洗浄する必要があります。.

錠剤を取り扱うときは、患者の手は乾いていて、その後完全に洗う必要があります。. 皮膚との長時間の接触を避けてください。.

安全性を評価するための実験室試験とモニタリング。

がん検診。

MAVENCLADで治療された患者の標準的ながんスクリーニングガイドラインに従ってください。 .

完全な血球数。

リンパ球数を含む差分を含む全血球数(CBC)を取得します。

• MAVENCLADの最初の治療コースを開始する前。
• MAVENCLADの2番目の治療コースを開始する前。
• 各治療コースでの治療開始後2および6か月。リンパ球が数えられる場合。 2か月目はマイクロリットルあたり200セルを下回り、6か月目まで毎月監視します。.

推奨される併用薬。

ヘルペス予防。

リンパ球数が200細胞未満の患者に抗ヘルペス予防を投与します。 マイクロライター。 .

MAVENCLADは禁 ⁇ です:。

• 現在の悪性腫瘍の患者。 .
• ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した患者。 .
• 活動性慢性感染症の患者(例:.、肝炎または結核)。 .
• クラドリビンに対する過敏症の病歴がある患者。 .
• MAVENCLAD治療日に10日間母乳で育てる女性。 最後の投与後。 .

警告。

の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。

注意。

悪性腫瘍。

MAVENCLADによる治療は悪性腫瘍のリスクを高める可能性があります。. 制御および拡張。 世界中の臨床試験では、MAVENCLAD治療で悪性腫瘍がより頻繁に発生しました。 患者(3,754患者年で10イベント(100患者年あたり0.27イベント))と比較。 プラセボ患者(2,275患者年に3つのイベント(100患者年あたり0.13イベント))。. MAVENCLAD患者の悪性腫瘍には、転移性 ⁇ 臓癌が含まれていました。 悪性黒色腫(2例)、卵巣癌、プラセボの悪性腫瘍の症例と比較。 患者はすべて外科的切除(基底細胞癌、子宮 ⁇ 部)によって治癒可能でした。 原発がん(2例))。. 米国MAVENCLADにおける悪性腫瘍の発生率。 臨床試験の患者は他の世界よりも高かった(189患者年で4つのイベント。 (100患者年あたり2.21イベント)米国のプラセボ患者の0イベントと比較);。 ただし、米国の結果は限られた量の患者データに基づいていました。. 2つの治療コースの完了後、追加のMAVENCLADを投与しないでください。 今後2年間の治療。 . 臨床試験では、 最初の治療から2年以内に追加のMAVENCLAD治療を受けた患者。 2つの治療コースでは、悪性腫瘍の発生率が増加しました(790患者年で7つのイベント)。 (100患者年あたり0.91イベント)3年目のクラドリビン治療の開始から計算)。. 完了後2年以上経過してMAVENCLADが再開すると、悪性腫瘍のリスク。 2つの治療コースのうち、研究されていません。.

MAVENCLADは、現在の悪性腫瘍の患者には禁 ⁇ です。. 以前の患者で。 悪性腫瘍または悪性腫瘍のリスクが高い場合は、その使用の利点とリスクを評価してください。 個々の患者ベースのマベンクラード。. 標準的ながんスクリーニングガイドラインに従ってください。 MAVENCLADで治療された患者。

催奇形性のリスク。

MAVENCLADは、妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. 奇形。 胚発生は動物で発生しました。 . 女性に助言する。 MAVENCLAD投与中および最後の投与後6か月間の胎児への潜在的なリスクの。 各治療コースで。.

生殖の可能性のある女性では、妊娠はそれぞれの開始前に除外されるべきです。 MAVENCLADの治療コースであり、効果的な避妊の使用により予防されます。 MAVENCLAD投与、および各治療コースの最後の投与後少なくとも6か月間。. MAVENCLADによる治療中に妊娠した女性は中止する必要があります。 治療。 . MAVENCLADは使用禁 ⁇ です。 妊娠中の女性、および使用する予定のない生殖能力の女性と男性。 効果的な避妊。.

リンパ球減少症。

MAVENCLADは、リンパ球数の用量依存的な減少を引き起こします。. 臨床試験では、87%。 MAVENCLAD治療を受けた患者のリンパ球減少症を経験しました。. 最低の絶対リンパ球。 カウントは、各治療コースの開始から約2〜3か月後に発生し、発生しました。 追加の治療コースごとに低くなります。. 累積投与量で治療された患者。 MAVENCLAD 3.5 mg / kg 2コースで単剤療法として、26%と1%が最下点でした。 リンパ球は、マイクロリットルあたりそれぞれ500細胞未満および200細胞未満を数えます。. 最後に。 2番目の治療コースのうち、臨床試験患者の2%はリンパ球数が少なかった。 マイクロリットルあたり500細胞。マイクロリットルあたり少なくとも800細胞への回復までの時間の中央値は、 約28週間。.

MAVENCLADを投与すると、追加の血液学的副作用が予想されます。 血液学的プロファイルに影響を与える他の薬物の前または併用。 . リンパ球減少症の発生率は、マイクロリットルあたり500細胞未満でした。 研究開始前にMSの再発形態を治療するために薬物を使用した患者(32.1%)。 これらの薬を以前に使用していないものと比較(23.8%)。.

それ以前のリンパ球数を含む差動で全血球数(CBC)を取得します。 MAVENCLADによる治療中および治療後

感染症。

MAVENCLADは体の免疫防御を低下させる可能性があり、その可能性を高める可能性があります。 感染症。. 感染症は、MAVENCLAD治療を受けた患者の49%で発生しました。 臨床試験におけるプラセボ患者。. MAVENCLAD治療で最も頻繁に行われる深刻な感染症。 患者には帯状 ⁇ 疹と腎 ⁇ 腎炎が含まれていました。 . 真菌。 コクシジオイデス菌症の症例を含む感染が観察された。.

HIV感染、活動性結核、活動性肝炎は、それぞれを開始する前に除外する必要があります。 MAVENCLADの治療コース。 .

急性感染症の患者におけるMAVENCLADの開始の遅延を、 感染は完全に制御されています。.

現在免疫抑制または投与を受けている患者におけるMAVENCLADの開始。 骨髄抑制療法は推奨されません。 . 併用。 これらの治療法によるMAVENCLADの免疫抑制のリスクを高める可能性があります。.

結核。

臨床プログラムにおける1,976人のうち3人(0.2%)のクラドリビン治療患者が結核を発症しました。. 3つのケースすべてが結核が流行している地域で発生しました。. 結核の1例でした。 致命的で、2つのケースが治療で解決しました。.

の第1および第2治療コースの開始前に結核スクリーニングを実施します。 マベンクラード。潜伏結核感染症は、MAVENCLADを使用して活性化される場合があります。に。 結核感染症の患者は、感染症になるまでMAVENCLADの開始を遅らせます。 適切に扱われた。.

肝炎。

ある臨床研究患者がB型肝炎感染で死亡した。. スクリーニングを行います。 MAVENCLADの第1および第2治療コースの開始前のB型およびC型肝炎。 潜伏肝炎感染症は、MAVENCLADを使用して活性化できます。ある患者。 B型またはC型肝炎ウイルスの保因者は、ウイルスによって引き起こされる不可逆的な肝障害のリスクがある可能性があります。 再活性化。. 肝炎感染患者では、MAVENCLADの開始を遅らせます。 感染は適切に治療されています。.

ヘルペスウイルス感染症。

対照臨床試験では、MAVENCLAD治療を受けた患者の6%がヘルペスウイルスを発症しました。 プラセボ患者の2%と比較した感染。. 最も頻繁なタイプのヘルペスウイルス感染症。 帯状 ⁇ 疹感染症でした(2.0%vs. 0.2%)および口腔ヘルペス(2.6%vs. 1.2%)。. 深刻なヘルペス。 帯状 ⁇ 疹感染症は、MAVENCLAD治療を受けた患者の0.2%で発生しました。.

水 ⁇ 帯状 ⁇ 疹ウイルスに対して抗体陰性の患者のワクチン接種が推奨されます。 MAVENCLADの開始前。弱毒生ワクチンまたは生ワクチンを少なくとも4対4で投与します。 MAVENCLADを開始する6週間前。

帯状 ⁇ 疹の発生率は、絶対リンパ球数の期間中は高かった。 患者がこれを経験していなかった時間と比較して、マイクロリットルあたり500細胞以上。 リンパ球減少の程度。. リンパ球数の患者に抗ヘルペス予防を投与します。 マイクロリットルあたり200細胞未満。.

リンパ球数がマイクロリットルあたり500細胞未満の患者は、兆候がないか監視する必要があります。 ヘルペス感染症を含む感染症を示唆する症状。. そのような兆候と症状の場合。 臨床的に示されているように、治療を開始します。. MAVENCLADの中断または遅延を検討してください。 感染が解消するまで。.

進行性多巣性白質脳症。

進行性多巣性白質脳症(PML)は、日和見ウイルス感染症です。 JCウイルス(JCV)によって引き起こされる脳は、通常、そうである患者にのみ発生します。 免疫不全、そしてそれは通常死または重度の障害につながります。. 典型的な症状。 PMLに関連するものは多様であり、数日から数週間にわたって進歩し、進歩的な弱点が含まれます。 体の片側や手足の不器用さ、視覚障害、思考の変化。 記憶、および混乱と人格の変化につながる方向。.

複数の患者を対象としたクラドリビンの臨床試験でPMLの症例は報告されていません。 硬化症。. 腫瘍適応症のために非経口クラドリビンで治療された患者では、PMLの症例。 市販後の設定で報告されています。.

最初のものを開始する前に、ベースライン(3か月以内)磁気共鳴画像法(MRI)を取得します。 MAVENCLADの治療コース。 PMLを示唆する最初の兆候または症状で、差し控えます。 MAVENCLADと適切な診断評価を実行します。. MRIの調査結果はそうかもしれません。 臨床徴候または症状の前に明らかになります。.

ワクチン接種。

開始する前に、予防接種ガイドラインに従ってすべての予防接種を管理してください。 マベンクラード。開始の少なくとも4〜6週間前に、弱毒生ワクチンまたは生ワクチンを投与します。 MAVENCLAD、アクティブなワクチン感染のリスクがあるため。 . MAVENCLAD中およびMAVENCLAD後の生ワクチンまたは生ワクチンによるワクチン接種は避けてください。 患者の白血球数が正常範囲内ではない間の治療。.

血液毒性。

リンパ球減少症に加えて、他の血球の減少。 血液学的パラメータは、臨床試験でMAVENCLADで報告されています。. 穏やか。 好中球数の減少を中程度に(マイクロリットルあたり1,000細胞の間の細胞数および <正常下限(LLN))は、MAVENCLAD治療を受けた患者の27%で観察されました。 プラセボ患者の13%と比較して、好中球数(細胞数)の深刻な減少。 マイクロリットルあたり1,000細胞未満)がMAVENCLAD治療を受けた患者の3.6%で観察されました。 プラセボ患者の2.8%と比較。. ヘモグロビンレベルの低下、一般的には軽度から。 中程度(ヘモグロビン8.0 g / dLから<LLN)は、MAVENCLAD処理されたものの26%で観察されました。 プラセボ患者の19%と比較した患者。. 血小板数の減少は一般的に穏やかでした。 (細胞数はマイクロリットルあたり75,000細胞から<LLNまで)、MAVENCLAD処理済みの11%で観察されました。 プラセボ患者の4%と比較した患者。.

承認されたMAVENCLAD投与量と同等以上の投与量での臨床試験では、 血小板減少症、好中球減少症、汎血球減少症の深刻な症例(骨が記録されているものもあります)。 骨髄低形成)輸血と ⁇ 粒球コロニー刺激因子治療が必要です。 報告されています。 .

治療前、治療中、治療後に差分を含む全血球数(CBC)を取得します。 マベンクラード。 .

輸血を伴う移植片-血管-宿主病。

輸血関連の移植片対宿主病は、輸血後にめったに観察されていません。 非MS治療適応症のためにクラドリビンで治療された患者の非照射血。.

輸血を必要とする患者では、細胞血液成分の照射がそうです。 輸血関連の移植片対宿主のリスクを減らすために、投与前に推奨。 病気。. 血液専門医との協議が推奨されます。.

肝障害。

臨床試験では、MAVENCLADで治療された患者の0.3%が肝障害(重 ⁇ または原因)でした。 治療中止)プラセボ患者0人と比較して、治療に関連すると考えられる。. オンセット。 MAVENCLADによる治療開始後、数週間から数か月の範囲です。 血清アミノトランスフェラーゼのより高い上昇を含む、肝障害の兆候と症状。 正常の上限の20倍以上が観察されています。. これらの異常は解決しました。 治療の中止。.

最初の前に血清アミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、および総ビリルビンレベルを取得します。 2番目の治療コース。 . 患者が臨床を発症した場合。 原因不明の肝酵素の上昇や肝臓を示唆する症状などの兆候。 機能不全(例:.、原因不明の吐き気、 ⁇ 吐、腹痛、疲労、食欲不振、黄 ⁇ 。 および/または暗い尿)、血清トランスアミナーゼと総ビリルビンを迅速に測定し、中断または。 必要に応じて、MAVENCLADによる治療を中止してください。.

過敏症。

臨床試験では、MAVENCLAD治療を受けた患者の11%が過敏反応を示しました。 プラセボ患者の7%と比較。. 深刻で、および/または引き起こされた過敏反応。 MAVENCLADの中止(例:.、皮膚炎、そう ⁇ 症)は0.5%で発生しました。 MAVENCLAD治療を受けた患者とプラセボ患者の0.1%を比較。. 1人の患者がいた。 発疹、粘膜 ⁇ 瘍、喉の腫れを伴う深刻な過敏反応。 MAVENCLADの最初の投与後のめまい、複視、頭痛。

過敏反応が疑われる場合は、MAVENCLAD療法を中止してください。. 使用しないでください。 クラドリビンに対する過敏症の病歴のある患者のマベンクラード。 .

心不全。

臨床試験では、MAVENCLADで治療された患者の1人が生命にかかわる急性心臓を経験しました。 心筋炎による障害。約1週間後に改善しました。. 心不全の症例。 非経口クラドリビンによる治療適応症に使用されることも報告されています。 多発性硬化症。.

心不全の症状(例:.、。 息切れ、急速または不規則な心拍、腫れ)。.

患者カウンセリング情報。

FDA承認の患者ラベル(薬ガイド)を読むように患者にアドバイスします。.

悪性腫瘍。

MAVENCLADが悪性腫瘍のリスクを高める可能性があることを患者に通知します。. 患者に指示する。 標準的ながんスクリーニングガイドラインに従ってください。 .

催奇形性のリスク。

MAVENCLADが胎児に害を及ぼす可能性があることを患者に通知します。. 出産の女性と話し合います。 妊娠しているか、妊娠しているか、妊娠しようとしているかに関係なく、年齢。. 前に。 各治療コースを開始し、女性の場合、胎児への潜在的なリスクについて患者に通知します。 男性患者の患者またはパートナーは、MAVENCLADの投与中または投与中に妊娠します。 各治療コースの最後の投与から6ヶ月。 .

出産の可能性のある女性患者に、効果的な避妊を使用するように指示します。 MAVENCLAD投与、および各治療コースの最後の投与後少なくとも6か月間。 妊娠を避けます。. 全身作用のあるホルモン避妊薬を使用して女性にaを追加するようアドバイスします。 MAVENCLAD投与中、および各最後の投与後少なくとも4週間のバリア法。 MAVENCLADはホルモンの有効性を低下させる可能性があるため、治療コース。 避妊。 .

男性患者に、パートナーの妊娠を防ぐための予防策を講じるように指示します。 MAVENCLAD投与、および各治療コースの最後の投与後少なくとも6か月間。.

女性患者またはすぐに妊娠する男性患者のパートナーであることを患者に助言します。 医療提供者に通知します。.

授乳。

MAVENCLAD治療日と10日間は母乳で育てられないことを女性に知らせます。 最後の投与後。 .

リンパ球減少症およびその他の血液毒性。

MAVENCLADはリンパ球数を減少させ、減少する可能性があることを患者に通知します。 他の血球の数。. 治療コースを開始する前に血液検査を受ける必要があります2。 各治療コースでの治療開始後6か月、その後定期的に、いつ。 臨床的に必要です。. リンパ球モニタリングのすべての予定を維持するよう患者に助言します。 そしてMAVENCLAD治療後。 .

感染症。

MAVENCLADを使用すると感染のリスクが高まる可能性があることを患者に通知します。. 患者に指示します。 発熱や痛みなどの感染の兆候がある場合は、医療提供者に直ちに通知する。 痛みを伴う筋肉、頭痛、一般的に気分が悪くなる、または食欲不振が治療中または治療中に発生します。 治療コースの後。 .

腫瘍適応症で使用される非経口クラドリビンでPMLが発生したことを患者に助言します。. PMLは赤字の進行を特徴とし、通常はそれに伴うことを患者に知らせます。 数週間または数か月にわたる死亡または重度の障害。. 患者に重要性を教える。 PMLを示唆する症状が発生した場合は、医師に連絡してください。患者に知らせてください。 PMLに関連する典型的な症状は多様であり、数日から数週間にわたって進行し、以下が含まれます。 体の片側の進行性の衰弱または手足の不器用さ、視力障害、および。 思考、記憶、方向の変化は、混乱と人格の変化につながります。 .

肝障害。

MAVENCLADが肝障害を引き起こす可能性があることを患者に通知します。. 治療を受けた患者に指示する。 MAVENCLADは、肝障害を示す可能性のある症状(含む)を迅速に報告します。 疲労、食欲不振、右上腹部の不快感、暗い尿、黄 ⁇ 。. 血液検査が必要です。 MAVENCLADによる各治療コースの前に、臨床的に示されているように取得する。 その後。 .

過敏症。

深刻な症状が発生した場合は、直ちに医師の診察を受けるよう患者にアドバイスします。 または皮膚反応を含む重度の過敏反応。 .

心不全。

MAVENCLADが心不全を引き起こす可能性があることを患者に助言します。. 患者に医療を求めるように指示します。 彼らが心不全の症状を経験した場合のアドバイス(例:.、息切れ、急速または不規則。 心拍、腫れ)。 .

治療の取り扱いと投与。

MAVENCLADは細胞毒性薬であり、取り扱い時にケアを使用するように患者に指示します。 MAVENCLADタブレット、タブレットとの直接の皮膚接触を制限し、露出した部分を洗います。 完全に。. それぞれの直前までタブレットを元のパッケージに保管するよう患者にアドバイスします。 予定された用量と未使用の錠剤の適切な処分について薬剤師に相談してください。 .

非臨床毒性学。

発がん、変異誘発、生殖能力の障害。

発がん。

皮下注射によりクラドリビン(0、0.1、1、または10 mg / kg)を間欠的に投与したマウス。 (1日7回の投与後、サイクルあたり21日間の非投与)22か月間、増加。 硬化性腺腫瘍(腺腫)は、テストされた最高用量で観察されました。.

変異誘発。

クラドリビンは変異原性に陰性でした。 in vitro。 (細菌の逆突然変異、CHO / HGPRT。 哺乳動物細胞)アッセイ。.

クラドリビンは、染色体異常誘発性に陽性でした。 in vitro。 哺乳動物細胞アッセイ、不在時および。 代謝活性化の存在、および in vivo。 マウス小核アッセイ。.

不妊の障害。

クラドリビン(0、1、5、10、または30 mg / kg /日)を皮下注射で投与した場合。 未治療の雌との交配前および交配中の雄マウスは、受胎能への影響は観察されなかった。. しかしながら、非運動性精子の増加は、試験された最高用量で観察された。. 女性で。 マウス、皮下注射によるクラドリビン(0、1、2、4、または8 mg / kg /日)の投与前。 未治療の男性との交尾中、妊娠6日目を続けると、増加が生じました。 試験した最高用量での胚発生率。.

サルでは、皮下注射によりクラドリビン(0、0.15、0.3、または1.0 mg / kg)を投与しました。 1つにつき間欠的に(1日7回の連続投与とそれに続く1サイクルあたり21日間の非投与)。 年、精巣変性は試験された最高用量で観察された。.

特定の集団で使用します。

妊娠。

リスクの概要。

MAVENCLADは、妊娠中の女性、生殖の女性と男性には禁 ⁇ です。 効果的な避妊を使用する予定がない人。. に関する適切なデータはありません。 妊婦におけるMAVENCLADの使用に関連する発達リスク。. クラドリビンはそうでした。 妊娠中のマウスに投与した場合の胚致死、およびマウスで奇形が生じた。 ウサギ。 . 観察された発達への影響は、その影響と一致しています。 DNAのクラドリビン。 .

米国の一般人口では、主要な先天性欠損症の推定バックグラウンドリスクおよび。 臨床的に認められた妊娠の流産は、それぞれ2%から4%と15%から20%です。. 。 示された集団の主要な先天性欠損症および流産のバックグラウンドリスクは不明です。.

データ。

動物データ。

クラドリビンが妊娠中のマウスに静脈内(0、0.5、1.5、または3 mg / kg /日)投与された場合。 器官形成の期間中、胎児の成長遅延および奇形(含む。 試験した最高用量で、脳外および口蓋裂)および胚胎児死亡が観察された。. 。 骨格変動の増加は、テストされた最低用量を除いて、まったく観察されました。. ありませんでした。 母体毒性の証拠。.

クラドリビンが妊娠中のウサギに静脈内(0、0.3、1、および3 mg / kg /日)投与された場合。 器官形成の期間中、胎児の成長遅延と頭蓋顔面の高い発生率。 四肢奇形は、母体が存在しない状態で、試験された最高用量で観察された。 毒性。.

クラドリビンがマウスに静脈内(0、0.5、1.5、または3.0 mg / kg /日)投与された場合。 妊娠中および授乳中、骨格異常および胚発生がまったく観察されました。 しかし、テストされた最低用量。.

授乳。

リスクの概要。

MAVENCLADは深刻な可能性があるため、授乳中の女性には禁 ⁇ です。 授乳中の乳児における副作用。 . MAVENCLADの投与中およびその後10日間は母乳を与えないように女性にアドバイスします。 最後の線量。.

母乳中のクラドリビンの存在、母乳で育てられた乳児への影響に関するデータはありません。 または乳生産に対する薬物の影響。.

生殖能力の女性と男性。

妊娠検査。

生殖の可能性のある女性では、妊娠はそれぞれの開始前に除外されるべきです。 MAVENCLADの治療コース。 .

避妊。

女性。

生殖能力の女性は、効果的な避妊を使用することで妊娠を防ぐ必要があります。 MAVENCLAD投与中、および各治療の最後の投与後少なくとも6か月間。 コース。. MAVENCLADが全身作用の有効性を低下させるかどうかは不明です。 ホルモン避妊薬。. 全身作用のあるホルモン避妊薬を使用している女性は追加する必要があります。 MAVENCLAD投与中および最後の投与後少なくとも4週間のバリア法。 各治療コース。. MAVENCLAD療法中に妊娠する女性はそうすべきです。 治療を中止します。 .

男性。

クラドリビンはDNA合成を妨害するため、人間の配偶子形成への悪影響が生じる可能性があります。 期待した。. したがって、生殖の可能性のある男性患者は、予防するための予防策を講じる必要があります。 MAVENCLADの投与中および最後の投与後少なくとも6か月間のパートナーの妊娠。 各治療コースの用量。 .

小児用。

小児患者(18歳未満)の安全性と有効性はそうではありません。 設立。. リスクがあるため、小児患者ではMAVENCLADの使用は推奨されません。 悪性腫瘍の。 .

老人用。

MAVENCLADを使用した臨床試験には、65歳以上の患者の十分な数は含まれていませんでした。 若い患者とは異なる反応をするかどうかを判断するために。. その他は報告した。 臨床経験では、高齢者と若年者の間の反応の違いは確認されていません。 患者。. MAVENCLADが高齢患者に使用される場合は注意が必要です。 肝機能、腎機能、または心機能の低下の潜在的なより高い頻度を説明します。 付随する疾患、およびその他の薬物療法。.

腎障害のある患者。

クラドリビンの濃度は、腎障害のある患者で増加すると予測されています。 . 軽度の患者では投与量の調整は推奨されません。 腎障害(クレアチニンクリアランス60〜89 mL /分)。. MAVENCLADは違います。 中等度から重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス)の患者に推奨されます。 毎分60 mL未満)。 .

肝障害のある患者。

クラドリビンの薬物動態に対する肝機能障害の影響は不明です。 . 軽度の肝患者の投与量調整は推奨されません。 障害。. MAVENCLADは、中等度から重度の肝障害のある患者には推奨されません。 減損(Child-Pughスコアが6より大きい)。 .

表3 MAVENCLADとの薬物相互作用。

以下の深刻な副作用と潜在的なリスクについて議論するか、さらに詳しく説明します。 ラベルの他のセクションの詳細:。

• 悪性腫瘍。
• 催奇形性のリスク。
• リンパ球減少症。
• 感染症。
• 血液毒性。
• 輸血を伴う移植片-血管-宿主病。
• 肝障害。
• 過敏症。
• 心不全。

臨床試験の経験。

臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、副作用率。 薬物の臨床試験で観察されたものは、臨床試験の率と直接比較することはできません。 別の薬物の、そして実際に観察された率を反映しないかもしれません。.

MSのクラドリビンの臨床試験プログラムでは、1,976人の患者が合計クラドリビンを受けました。 9,509患者年。. フォローアップを含む研究の平均時間は約4.8年でした。 クラドリビン治療を受けた患者の約24%は、約8年の研究期間がありました。 フォローアップを含みます。. これらのうち、18〜66歳の923人の患者がMAVENCLADを受けました。 1 kgあたり3.5 mgの累積用量での単剤療法。.

表2は、発生率がatである研究1の副作用を示しています。 MAVENCLADで少なくとも5%、プラセボより高い。. 最も一般的な(> 20%)有害。 研究1で報告された反応は、上気道感染症、頭痛、リンパ球減少症です。.

表2少なくとも5%の発生率を伴う調査1の副作用。 MAVENCLADおよびプラセボより高い。

過敏症。

臨床試験では、MAVENCLAD患者の11%が過敏症の副作用を示しました。 プラセボ患者の7%と比較。 .

脱毛症。

ロペシアは、プラセボ患者の1%と比較して、MAVENCLAD治療患者の3%で発生しました。.

骨髄異形成症候群。

骨髄異形成症候群の症例は、非経口投与された患者で報告されています。 MAVENCLADに承認されたものよりも高い用量のクラドリビン。これらのケースが発生しました。 治療後数年。.

ヘルペス髄膜脳炎。

致命的なヘルペス髄膜脳炎は、MAVENCLADで治療された1人の患者で、より高いレベルで発生しました。 承認されたMAVENCLAD投与量よりも投与量と治療期間が長い。 インターフェロンベータ1a治療との併用。.

スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)および毒性表皮壊死症(TEN)。

SJSとTENは、腫瘍の治療のための非経口クラドリビンのリスクが確認されています。 適応症。.

発作。

臨床試験では、MAVENCLAD治療を受けた患者の0.3%で発作の深刻なイベントが発生しました。 プラセボ患者0人と比較。. 深刻なイベントには、全身性強直間代発作や てんかんの状態。. これらのイベントが複数の影響に関連していたかどうかは不明です。 硬化症のみ、MAVENCLAD、または両方の組み合わせ。.

MAVENCLADの過剰摂取の経験はありません。リンパ球減少症は用量依存的であることが知られています。. 血液学的パラメータの特に綿密なモニタリングが推奨されます。 MAVENCLADの過剰摂取に曝された患者。 .

MAVENCLADの過剰摂取に対する既知の特定の解毒剤はありません。治療はで構成されています。 適切な支援策の注意深い観察と開始。. の中止。 MAVENCLADを検討する必要がある場合があります。. 急速で広範な細胞内および。 組織分布、血液透析はクラドリビンをかなりの程度まで排除する可能性は低いです。.

行動メカニズム。

クラドリビンが複数の患者に治療効果を発揮するメカニズム。 硬化症は完全に解明されていませんが、Bおよび細胞毒性作用を伴うと考えられています。 DNA合成の障害によるTリンパ球。リンパ球の枯渇をもたらします。.

薬力学。

MAVENCLADは、リンパ球数の用量依存的な減少を引き起こします。. 最低の絶対。 リンパ球数は、各治療サイクルの開始から約2〜3か月後に発生しました。 追加の治療サイクルごとに低くなりました。. 2年目の終わりには、患者の2%。 絶対リンパ球数はマイクロリットルあたり500細胞未満であり続けました。. 中央値。 リンパ球からの回復までの時間は、マイクロリットルあたり500細胞未満から少なくとも800細胞までです。 マイクロリットルあたり約28週間でした。 .

薬物動態。

クラドリビンは、2-クロロデオキシアデノシンへのリン酸化時に活性化するプロドラッグです。 三リン酸(Cd-ATP)代謝物。.

以下に示す薬物動態パラメータは、経口投与後に評価されました。 特に指定のない限り、クラドリビン10 mg。. クラドリビンは最大濃度を意味します。 (Cmax)は22〜29 ng / mLの範囲で、対応する平均AUCは80の範囲でした。 101 ng•h / mLまで

クラドリビンのCmaxとAUCは、3〜20 mgの用量範囲で比例的に増加しました。.

反復投与後、血漿中のクラドリビン濃度の蓄積は観察されなかった。.

吸収。

クラドリビンのバイオアベイラビリティは約40%でした。. の空腹時投与後。 クラドリビン、最大濃度までの時間の中央値(Tmax)は0.5時間(範囲0.5〜1.5時間)でした。.

食物の効果。

高脂肪食を含むクラドリビンの投与後、幾何平均Cmaxは減少しました。 29%増加し、AUCは変化しませんでした。. Tmaxは1.5時間(範囲1〜3時間)に延長されました。. この。 違いは臨床的に重要であるとは予想されていません。.

分布。

クラドリビンの平均見かけの分布量は480〜490リットルです。. プラズマ。 クラドリビンのタンパク質結合は20%であり、濃度とは無関係です。 in vitro。.

ヒトリンパ球におけるクラドリビンおよび/またはその代謝産物の細胞内濃度は、 細胞外約30〜40倍。 in vitro。.

クラドリビンは血液脳関門に侵入する可能性があります。. 脳脊髄液/血漿。 がん患者では約0.25の濃度比が観察されました。.

除去。

クラドリビンの推定終末半減期は約1日です。. の細胞内半減期。 クラドリビンリン酸代謝物クラドリビン一リン酸(Cd-AMP)は15時間、Cd-です。 ATPは10時間です。. クラドリビン推定見かけの腎クリアランスの中央値は、1時間あたり22.2リットルです。 非腎クリアランスは1時間あたり23.4リットルです。.

代謝。

クラドリビンは、デオキシシチジンキナーゼによって(また、によって)Cd-AMPにリン酸化されるプロドラッグです。 リンパ球のミトコンドリアのデオキシグアノシンキナーゼ)。. Cd-AMPはさらにリン酸化されます。 クラドリビン二リン酸(Cd-ADP)と活性部分Cd-ATP。リン酸除去と。 Cd-AMPの非活性化は、細胞質5’-ヌクレオチダーゼ(5’-NTase)によって触媒されます。.

全血中のクラドリビンの代謝は完全には特徴付けられていません。. しかしながら。 広範な全血と無視できる肝酵素代謝が観察されました。 in vitro。.

排 ⁇ 。

MS患者に10 mgの経口クラドリビンを投与した後、28.5(20)(平均(SD))パーセント。 投与量は腎経路を介して変化せずに排 ⁇ された。. 腎クリアランスが糸球体を超えました。 ⁇ 過率、クラドリビンの活発な腎分 ⁇ を示します。.

特定の人口。

高齢者またはクラドリビンの薬物動態を評価するための研究は行われていません。 腎機能障害または肝機能障害のある患者。.

これに基づくクラドリビンの薬物動態に臨床的に有意な差はありませんでした。 年齢(18〜65歳)または性別。. 薬物動態に対する肝障害の影響。 クラドリビンの不明。.

腎障害のある患者。

クラドリビンの腎クリアランスは、クレアチニンクリアランスに依存することが示されました(CL。_CR)。. 番号。 腎障害のある患者を対象に、しかし患者を対象に、専用の研究が行われています。 軽度の腎障害(CL。_CR 60 mLから毎分90 mL未満)が調査1に含まれました。. A プールされた薬物動態分析は、典型的な総クリアランスの18%の減少を推定しました。 CLの対象。_CR 毎分65 mLで、クラドリビン曝露が25%増加します。. 中等度から重度の腎機能障害のある患者での臨床経験(すなわち、.、CL。_CR 毎分60 mL未満)は制限されています。 .

薬物相互作用研究。

臨床研究。

使用した場合、クラドリビンの薬物動態に臨床的に有意な差は観察されませんでした。 パントプラゾールまたはインターフェロンベータ-1aと同時に。.

In Vitro Studies。

ラミブジンは細胞内でクラドリビンのリン酸化を阻害する可能性があると報告されています。. クラドリビンと化合物の間には、細胞内リン酸化の潜在的な競争が存在します。 細胞内リン酸化がアクティブになる必要がある(例:.、ラミブジン、ザルシタビン、。 リバビリン、スタブジン、ジドブジン)。.

シトクロムP450(CYP)酵素:クラドリビンはシトクロムP450酵素の基質ではありません。 また、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8の阻害剤として作用する大きな可能性を示していません。 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1およびCYP3A4。. クラドリビンは臨床的に意味がありません。 CYP1A2、CYP2B6およびCYP3A4酵素に対する誘導効果。.

トランスポーターシステム:クラドリビンは、P糖タンパク質(P-gp)の基質であり、乳がん耐性があります。 タンパク質(BCRP)、平衡ヌクレオシドトランスポーター1(ENT1)、および濃縮ヌクレオシド。 トランスポーター3(CNT3)。. 消化管にBCRPを阻害すると、経口投与が増加する可能性があります。 クラドリビンのバイオアベイラビリティと全身曝露。. 細胞内分布と腎臓。 クラドリビンの排除は、強力なENT1、CNT3トランスポーター阻害剤によって変更される場合があります。.

ヒドロキシプロピルベタデックス関連複合体形成。

MAVENCLADには、複雑な形成に利用できるヒドロキシプロピルベタデックスが含まれています。 他の薬の有効成分と。. 遊離ヒドロキシプロピル間の複雑な形成。 クラドリビン錠剤製剤から放出されたベタデックス、および付随するイブプロフェン、フロセミド。 ガバペンチンが観察されました。. MAVENCLADとの併用により、 他の薬物(特に溶解度の低い薬剤)のバイオアベイラビリティ。リスクを高める可能性があります。 または副作用の重症度。 .

臨床研究。

MAVENCLADの有効性は、96週間の無作為化二重盲検法で実証されました。 再発型のMS患者を対象としたプラセボ対照臨床試験(研究1;。 NCT00213135)。.

患者は過去12か月間に少なくとも1回の再発が必要でした。. 年齢の中央値は。 39年(18〜65の範囲)で、女性と男性の比率は約2:1でした。. 平均。 研究登録前のMSの期間は8.7年であり、ベースラインの中央値は神経学的でした。 すべての治療におけるKurtzke Expanded Disability Status Scale(EDSS)スコアに基づく障害。 グループは3.0でした。. 研究患者の3分の2以上が、治療に使用された薬物の治療歴がありませんでした。 MSの再発フォーム。

1,326人の患者が無作為に割り付けられ、プラセボ(n = 437)または累積経口投与を受けました。 MAVENCLAD 3.5 mg / kg(n = 433)または5.25 mg / kg体重(n = 456) 2つの治療コースで96週間の研究期間。. 患者は1 kgあたり3.5 mgに無作為化されました。 累積投与量は、最初の年の1週目と5週目で最初の治療コースを受け、2年目でした。 2年目の1週目と5週目の治療コース。 . 累積用量あたり5.25 mgに無作為化された患者は、追加の治療を受けました。 初年度の9週目と13週目。. より高い累積線量は臨床的に意味のあるものを追加しませんでした。 利益、しかしグレード3のリンパ球減少症以上の発生率の増加と関連していた(44.9%)。 1 kgあたり5.25 mg対. 1 kgあたり3.5 mgで25.6%)。. 患者の92%。 MAVENCLAD 3.5 mg / kgで治療され、プラセボを投与された患者の87%が完了しました。 研究の完全な96週間。.

研究1の主な結果は、年率再発率(ARR)でした。. 追加の結果。 対策には、障害の進行が確認された患者の割合、時間が含まれていました。 最初の適格再発、MRI T1ガドリニウム増強(Gd +)病変の平均数、および 新規または拡大中のMRI T2高圧病変。. 障害の進行は、の観点から測定されました。 ベースラインのEDSSスコアがそうだった場合、少なくとも1ポイントのEDSSスコアの3か月の持続的な変化。 包括的に0.5から4.5の間、またはベースラインのEDSSスコアが0の場合は少なくとも1.5ポイント、または ベースラインEDSSスコアが少なくとも5の場合、少なくとも3か月間で少なくとも0.5ポイント。.

MAVENCLAD 3.5 mg / kgは、年間再発率を大幅に下げました。. 結果。 研究1を表4に示します。.

表4研究1の臨床結果(96週間)-一次および二次。 エンドポイント。

投薬形態と強さ。

MAVENCLADは10 mg錠として入手できます。. 錠剤は、コーティングされていない、白、丸い、両 ⁇ です。 片側に「C」、反対側に「10」が刻印されています。.

MAVENCLADタブレット、10 mg、コーティングされていない、白、丸い、両 ⁇ 、「C」が刻印されています。 一方は「10」、もう一方は「10」。. 各タブレットは、子供に安全なデイパックにパッケージされています。 ブリスターカードに1つまたは2つの錠剤が入っている。.

薬ガイドを使用して、治療サイクルごとに1つのボックスを分配します。 .

プレゼンテーション。

NDC。 44087-400-11-1錠入り:1錠入り1日パック。.

NDC。 44087-400-12-2錠入り:2錠入り1日パック。.

NDC。 44087-400-04-4錠の箱:それぞれ1錠を含む4日パック。.

NDC。 44087-400-05-5錠の箱:1錠を含む5日パック。.

NDC。 44087-400-06-6錠入り:2錠入り1日パック。. 4日パック。 それぞれに1つのタブレットが含まれています。.

NDC。 44087-400-07-7錠の箱:2つの錠剤を含む2日間のパック。. 三日。 それぞれに1つのタブレットを含むパック。.

NDC。 44087-400-08-8錠の箱:2錠を含む3日パック。. 二日。 それぞれに1つのタブレットを含むパック。.

NDC。 44087-400-09-9錠の箱:2錠を含む4日パック。. ある日。 1錠入りパック。.

NDC。 44087-400-10-10錠の箱:2錠を含む5日パック。.

保管と取り扱い。

20°C〜25°C(68°F〜77°F)の制御された室温で保管します。遠足は許可されています。 15°C〜30°C(59°F〜86°F)。 . オリジナルで保管してください。 水分から保護するためのパッケージ。.

MAVENCLADは細胞毒性薬です。. 該当する特別な取り扱いおよび廃棄手順に従ってください。 .¹

参照。

1「OSHA有害薬物」。. OSHA . http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html.

配布者:EMD Serono、Inc.、ロックランド、MA 02370。. 改訂:2019年3月。