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Militian Inessa Mesropovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:20.03.2022
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非弁膜心房細動における脳卒中および全身塞栓症のリスク低減。
Lixianaは、非弁膜心房細動(NVAF)患者の脳卒中および全身性塞栓症(SE)のリスクを軽減することが示されています。.
NVAFの使用制限。
ワルファリンと比較して虚血性脳卒中のリスクが高いため、CrCLが95 mL / minを超える患者にはリクシアナを使用しないでください。.
深部静脈血栓症と肺塞栓症の治療。
リキシアナは、非経口抗凝固剤による5〜10日間の初期治療後の深部静脈血栓症(DVT)および肺塞栓症(PE)の治療に適応されます。.
非弁膜心細動。
リキシアナの推奨用量は、1日1回60 mgを経口摂取します。. リクシアナによる治療を開始する前に、コッククロフトゴート式*を使用して計算されたクレアチニンクリアランスを評価します。. CrCL> 95 mL / minの患者ではリクシアナを使用しないでください。.
CrCL 15〜50 mL / minの患者では、リクシアナの用量を1日1回30 mgに減らします。.
* Cockcroft-Gault CrCL =(140歳)x(体重(kg)x(女性の場合は0.85)/(72 xクレアチニン(mg / dL))。.
深部静脈血栓症と肺塞栓症の治療。
リキシアナの推奨用量は、非経口抗凝固剤による最初の治療5〜10日後に1日1回経口摂取する60 mgです。.
Lixianaの推奨用量は、CrCL 15〜50 mL / minの患者、60 kg以下の患者、または臨床試験データに基づいて特定の併用P-gp阻害剤薬を服用している患者では、1日1回30 mgです。この適応症。.
管理情報。
リクシアナの投与量を逃した場合、同じ日にできるだけ早く投与する必要があります。. 投与は通常の投与スケジュールに従って翌日再開する必要があります。. 逃した線量を補うために線量を2倍にすべきではありません。.
リクシアナは食べ物に関係なく服用できます。.
リクシアナへの、またはリクシアナからの移行。
リクシアナへの移行。
から。 | To | 推奨事項。 |
ワルファリンまたは他のビタミンK ⁇ 抗薬。 | リクシアナ。 | INRが2.5以下の場合は、ワルファリンを中止し、リクシアナを開始します。 |
ワルファリンまたは他のビタミンK ⁇ 抗薬以外の経口抗凝固剤。 | リクシアナ。 | 現在の経口抗凝固剤を中止し、他の経口抗凝固剤の次の予定用量の時にリクシアナを開始します。 |
低分子量ヘパリン(LMWH)。 | リクシアナ。 | LMWHを中止し、次に予定されているLMWHの管理時にLixianaを開始します。 |
未分画ヘパリン。 | リクシアナ。 | 輸液を中止し、4時間後にリクシアナを開始します。 |
リクシアナからの移行。
から。 | To | 推奨事項。 |
リクシアナ。 | ワルファリン。 | 口頭オプション:。 60ミリ秒のリクシアナを服用している患者の場合、用量を30 mgに減らし、同時にワルファリンを開始します。. 30 mgのリキシアナを投与されている患者の場合、用量を15 mgに減らし、同時にワルファリンを開始します。. INRは、INR測定に対するリクシアナの影響を最小限に抑えるために、少なくとも毎週、リクシアナの1日量の直前に測定する必要があります。. 安定したINR≥2.0が達成されると、リクシアナは中止され、ワルファリンは継続されます。 |
リクシアナ。 | ワルファリン。 | 非経口オプション:。 リクシアナを中止し、次の予定されたリクシアナ投与時に非経口抗凝固剤とワルファリンを投与します。. 安定したINR≥2.0が達成されると、非経口抗凝固剤を中止し、ワルファリンを継続する必要があります。 |
リクシアナ。 | 非ビタミンK依存性経口抗凝固剤。 | リキシアナを中止し、リキシアナの次の投与時に他の経口抗凝固剤を開始します。 |
リクシアナ。 | 非経口抗凝固剤。 | リクシアナを中止し、リクシアナの次の投与時に非経口抗凝固剤を開始します。 |
略語:INR =国際正規化比率。 |
手術およびその他の介入の中止。
出血のリスクがあるため、侵襲的または外科的処置の少なくとも24時間前にリクシアナを中止してください。.
手術を遅らせることができない場合、出血のリスクが高まります。. この出血のリスクは、介入の緊急性と比較検討する必要があります。.
Lixianaは、薬力学的効果の発現までの時間が1〜2時間であることを指摘して、適切な止血が確立されるとすぐに、外科的またはその他の処置後に再開できます。. 非経口抗凝固剤を投与し、外科的介入中または手術後に経口薬を服用できない場合は、リキシアナ経口に切り替えます。.
管理オプション。
錠剤全体を飲み込むことができない患者の場合、リキシアナ錠剤を粉砕し、2〜3オンスの水と混合し、すぐに口または胃管から投与することができます。. 粉砕した錠剤は、アップルソースに混合して、すぐに経口投与することもできます。.
リクシアナは以下の患者には禁 ⁇ です。
- 活発な病理出血。.
警告。
の一部として含まれています。 注意。 セクション。.
注意。
CrCLが95 mL / minを超える非弁膜細動患者の有効性の低下。
Lixianaは、CrCLが95 mL / minを超える患者には使用しないでください。. 無作為化ENGAGE AF-TIMI 48研究では、CrCL> 95 mL / minのNVAF患者は、ワルファリンで治療された患者と比較して、リクシアナ60 mgの虚血性脳卒中の割合が毎日増加しました。. これらの患者では、別の抗凝固剤を使用する必要があります。.
非弁膜性心房細動の患者におけるリキシアナの中止に伴う脳卒中のリスクの増加。
適切な代替抗凝固がない場合に経口抗凝固剤を早期に中止すると、虚血性イベントのリスクが高まります。. 病的出血または治療過程の完了以外の理由でリキシアナが中止された場合、移行ガイダンスに記載されているように、別の抗凝固剤による適用範囲を検討してください。.
出血のリスク。
リクシアナは出血のリスクを高め、深刻で潜在的に致命的な出血を引き起こす可能性があります。. 失血の兆候や症状をすばやく評価します。.
活発な病的出血のある患者ではリクシアナを中止してください。.
止血に影響を与える薬物の併用は、出血のリスクを高める可能性があります。. これらには、アスピリンおよび他の抗血小板薬、他の抗血栓薬、線溶療法、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)の慢性使用、選択的セロトニン再取り込み阻害剤およびセロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤が含まれます。.
抗凝固効果の逆転。
リキシアナの抗凝固効果を逆転させる確立された方法はありません。これは、最後の投与後約24時間持続すると予想されます。. リクシアナの抗凝固効果は、標準的な実験室試験では確実に監視できません。. エドキサバンの特定の逆転剤は入手できません。. 血液透析は、エドキサバンのクリアランスに大きく貢献しません。. 硫酸プロタミン、ビタミンK、トラネキサム酸は、リキシアナの抗凝固活性を逆転させるとは考えられていません。. プロトロンビン複合体濃縮物(PCC)、または活性化プロトロンビン複合体濃縮物(APCC)や組換え第VIIa因子(rFVIIa)などの他の凝固促進剤の使用は考慮できますが、臨床転帰研究では評価されていません。. PCCを使用する場合、凝固試験(PT、INR、またはaPTT)または抗FXa活性を使用したエドキサバンの抗凝固効果のモニタリングは有用ではなく、推奨されません。.
脊椎/硬膜麻酔または ⁇ 刺。
神経性麻酔(脊髄/硬膜外麻酔)または脊髄/硬膜 ⁇ 刺を使用する場合、血栓塞栓性合併症を予防するために抗血栓薬で治療された患者は、硬膜外または脊髄血腫を発症するリスクがあり、長期または永久的な麻痺を引き起こす可能性があります。.
これらのイベントのリスクは、留置硬膜外カテーテルの術後使用、または止血に影響を与える医薬品の併用によって増加する可能性があります。. 留置硬膜外または髄腔内カテーテルは、リクシアナの最後の投与後12時間以内に除去しないでください。. リキシアナの次の用量は、カテーテルの除去後2時間より早く投与すべきではありません。. リスクは、外傷性または硬膜外または脊髄 ⁇ 刺の繰り返しによっても増加する可能性があります。.
神経障害の兆候や症状がないか患者を頻繁に監視する(例:.、脚のしびれや脱力感、腸、 ⁇ 機能障害)。. 神経学的妥協が認められた場合、緊急の診断と治療が必要です。. 神経軸介入の前に、医師は、抗凝固患者または血栓予防のために抗凝固される患者の潜在的な利益とリスクを比較検討する必要があります。.
機械的心臓弁または中程度から重度の僧帽弁狭 ⁇ 症の患者。
リクシアナの安全性と有効性は、機械的心臓弁または中等度から重度の僧帽弁狭 ⁇ 症の患者では研究されていません。. これらの患者ではリキシアナの使用は推奨されません。.
患者カウンセリング情報。
FDA承認の患者ラベルを読むように患者に助言します(。投薬ガイド。).
患者に次のことをアドバイスします。
- リクシアナで治療すると、出血が容易になり、出血が長くなるか、あざができやすくなります。
- 異常な出血を直ちに医療提供者に報告する。
- リクシアナを処方どおりに服用する。
- それを処方した医療提供者と話をせずにリクシアナを中止しないこと。
- 手術、医療、または歯科処置がスケジュールされる前に、リクシアナを服用していることを医療提供者に通知する。
- 医療提供者や歯科医に、処方薬、市販薬、ハーブ製品を服用する予定があるか、服用しているかどうかを通知する。
- リクシアナによる治療中に妊娠した場合、または妊娠する予定がある場合は、すぐに医療提供者に通知する。
- 彼らがリクシアナを服用している場合は母乳を与えないこと。
- タブレットを丸ごと飲み込めない患者の場合は、リクシアナを粉砕し、2〜3オンスの水またはアップルソースと組み合わせて、すぐに摂取します。.
- 胃管を必要とする患者の場合、リクシアナ錠を粉砕し、2〜3オンスの水と混合してから、胃栄養管を介してすぐに投与します。.
- 飲み忘れた場合は、できるだけ早くリクシアナを服用し、翌日の通常の服用スケジュールを再開してください。. 不足している用量を補うために用量を2倍にすべきではありません。
- 神経性麻酔または脊髄 ⁇ 刺を受けている場合は、背中の痛み、チクチクする、しびれ(特に下肢)、筋力低下、便や尿失禁などの脊髄または硬膜外血腫の兆候や症状に注意するよう患者にアドバイスします。. これらの症状のいずれかが発生した場合は、患者に直ちに医師に連絡するようにアドバイスしてください。
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
エドキサバンは、マウスおよびラットに経口強制経口投与で最大104週間投与した場合、発がん性はありませんでした。. テストされた最高用量。 (500 mg / kg /日。) 雄と雌のマウスでは3と6回でした。, それぞれ。, 人間の露出。 (AUC。) 60 mg /日のヒト用量で。, そして男性でテストされた最高用量。 (600/400 mg / kg /日。) と女性。 (200 mg / kg /日。) ラットは8回と14回でした。, それぞれ。, 60 mg /日のヒト用量でのヒト暴露。.
エドキサバンとそのヒト特異的代謝物。, M-4。, in vitro染色体異常試験では遺伝毒性があったが、in vitro細菌逆転変異では遺伝毒性はなかった。 (エイムステスト。) in vitroヒトリンパ球小核試験。, in vivoラット骨髄小核試験。, in vivoラット肝小核試験。, そして、in vivoで予定外のDNA合成テスト。.
エドキサバンは、最大1000 mg / kg /日の用量(体表面積に正規化された60 mg /日のヒト用量の162倍)で、ラットの生殖能力と初期胚発生に影響を与えませんでした。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
リスクの概要。
妊娠中の女性におけるリクシアナの使用に関する入手可能なデータは、有害な発達転帰に薬物関連のリスクがあるかどうかを判断するには不十分です。. 動物発生研究では、体表面積とAUCに基づく場合、エドキサバンが臓器形成中に妊娠中のラットとウサギにそれぞれ最大16回と8回のヒト曝露で経口投与された場合、有害な発生への影響は見られませんでした。それぞれ(参照。 データ。).
示された母集団の主要な先天性欠損症および流産の推定バックグラウンドリスクは不明です。. すべての妊娠には、先天性欠損症、喪失、またはその他の有害な結果のバックグラウンドリスクがあります。. 米国の一般人口では、臨床的に認められた妊娠における主要な先天性欠損症と流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2〜4%と15〜20%です。.
臨床的考察。
疾患に関連する母性および/または胚/胎児のリスク。
妊娠は、血栓塞栓症のリスクが高まり、基礎疾患のある血栓塞栓症と特定の高リスク妊娠状態の女性で高くなります。. 公開されたデータは、静脈血栓症の既往歴のある女性は妊娠中に再発のリスクが高いことを説明しています。.
胎児/新生児の副作用。
エドキサバンを含む抗凝固剤を使用すると、胎児や新生児の出血のリスクが高まることがあります。. 出血のために新生児を監視します。.
労働または配達。
妊娠中の女性を含む抗凝固剤を投与されているすべての患者は、出血のリスクがあります。. 神経性麻酔を受けている女性の分 ⁇ 中または分 ⁇ 中のリキシアナの使用は、硬膜外または脊髄血腫を引き起こす可能性があります。. 配達が近づくにつれて、より短い作用型抗凝固剤の使用を検討してください]。.
データ。
動物データ。
胚胎児発育試験は、器官形成の期間中に妊娠中のラットとウサギで行われた。. ラットでは、エドキサバンを300 mg / kg /日までの用量で経口投与した場合、または体表面積に正規化された60 mg /日のヒト用量の49倍で、奇形は見られませんでした。. 着床後の損失の増加は300 mg / kg /日で発生しましたが、この効果は、この用量で見られる母体の ⁇ 出血に続発する可能性があります。. ウサギでは、600 mg / kg /日までの用量で奇形は見られませんでした(AUCに基づくと、60 mg /日の用量でのヒト暴露の49倍)。. 胚胎児毒性は、母体毒性用量で発生しました。, 600 mg / kg /日の胎児胆 ⁇ がないか、または小さいことが含まれます。, 着床後の損失の増加。, 自然流産の増加。, 200 mg / kg /日以上の用量で、生きている胎児と胎児の体重が減少した。, これは、人間の曝露の20倍以上です。.
ネズミの出生前および出生後の発達研究。, エドキサバンは、器官形成の期間中、および20日目の授乳まで、30 mg / kg /日までの用量で経口投与されました。, これは、AUCに基づく場合、人間の曝露の最大3倍です。妊娠中のラットの ⁇ 出血と遅延回避反応。 (学習テスト。) 女性の子孫では30 mg / kg /日で見られました。.
授乳。
リスクの概要。
母乳中のエドキサバンの存在、または母乳育児中の乳児や乳生産への影響に関するデータはありません。. エドキサバンはラットミルク中に存在していました。. 出血を含む授乳中の乳児に深刻な副作用が生じる可能性があるため、リキシアナによる治療中は母乳育児は推奨されないことを患者にアドバイスしてください。.
小児用。
小児患者の安全性と有効性は確立されていません。.
老人用。
ENGAGE AF-TIMI 48研究の総患者のうち、5182人(74%)は65歳以上、2838人(41%)は75歳以上でした。. 北西VTEでは、1334人(32%)の患者が65歳以上、560人(14%)の患者が75歳以上でした。. 臨床試験では、高齢者(65歳以上)と若い患者におけるリクシアナの有効性と安全性は類似していた。.
腎障害。
腎クリアランスは、エドキサバンの総クリアランスの約50%を占めます。. その結果、腎機能の高い患者と比較して、腎機能が悪い患者では、エドキサバンの血中濃度が上昇します。. CrCL 15-50 mL / minの患者では、リクシアナの用量を1日1回30 mgに減らします。. CrCLが15 mL / min未満の患者では、リクシアナの臨床データは限られています。したがって、リクシアナはこれらの患者には推奨されません。. 血液透析はリクシアナのクリアランスに大きく貢献しません。.
腎機能が改善し、エドキサバンの血中濃度が低下すると、NVAF患者の虚血性脳卒中のリスクが高まります。
肝障害。
中等度または重度の肝機能障害のある患者(Child-Pugh BおよびC)でのリクシアナの使用は、これらの患者に固有の凝固異常がある可能性があるため、推奨されません。. 軽度の肝機能障害のある患者では、減量は必要ありません(Child-Pugh A)。.
DVTおよび/またはPEで治療された患者の低体重考慮事項。
北 ⁇ VTE研究の臨床経験に基づいて、体重が60 kg以下の患者ではリクシアナの用量を30 mgに減らします。.
以下の深刻な副作用については、処方情報の他のセクションで詳しく説明します。.
- NVAF患者のリクシアナの中止に伴う脳卒中のリスクの増加。
- 脊髄/精巣麻酔または ⁇ 刺。
リクシアナで報告された最も深刻な副作用は出血に関連していた。.
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.
Lixianaの安全性は、ENGAGE AF-TIMI 48およびHokusai VTEの研究で評価されました。これには、Lixiana 60 mgに曝露された11,130人の患者と、Lixiana 30 mgに1日1回曝露された7002人の患者が含まれます。.
ENGAGE AF-TIMI 48研究。
ENGAGE AF-TIMI 48研究では、リクシアナとワルファリン治療グループの研究薬物曝露の中央値は2.5年でした。.
出血は治療中止の最も一般的な理由でした。. 出血により、リキシアナ60 mgおよびワルファリン治療群の患者のそれぞれ3.9%および4.1%で治療が中止されました。.
全体の人口では、リクシアナ群のメジャー出血はワルファリン群と比較して低かった[HR 0.80(0.70、0.91)、p <0.001]。. 表6.1は、示された母集団(CrCL≤95 mL / min)の主要な出血イベント(少なくとも1つの出血イベントがある患者の割合)を示しています。.
表6.1:CrCL≤95 mL / min *のNVAF患者の裁定出血イベント。
イヴェンタ。 | リクシアナ60 mg。b N = 5417。 n(%/年)。 | ワルファリン。 N = 5485。 n(%/年)。 | リクシアナ60 mg対. ワルファリンHR(95%CI)。 |
主要な出血。c | 357(3.1)。 | 431(3.7)。 | 0.84(0.73、0.97)。 |
頭蓋内出血(ICH)。d | 53(0.5)。 | 122(1.0)。 | 0.44(0.32、0.61)。 |
出血性脳卒中。 | 33(0.3)。 | 69(0.6)。 | 0.49(0.32、0.74)。 |
その他のICH。 | 20(0.2)。 | 55(0.5)。 | 0.37(0.22、0.62)。 |
消化器。e | 205(1.8)。 | 150(1.3)。 | 1.40(1.13、1.73)。 |
致命的な出血。f | 21(0.2)。 | 42(0.4)。 | 0.51(0.30、0.86)。 |
ICH。 | 19(0.2)。 | 36(0.3)。 | 0.54(0.31、0.94)。 |
非頭蓋。 | 2(<0.1)。 | 6(<0.1)。 | — |
略語:HR =ハザード比対ワルファリン、CI =信頼区間、n =イベントのある患者の数、N =安全集団の患者の数。 *治療期間は、治療中または研究中止後2日以内です。. 表14.1からの出血性脳卒中率の違いは、表14.1には治療中または研究中止後3日以内に発生したイベントが含まれており、この表にはCrCL≤95mL / minの患者のみが含まれているためです。. a 被験者がそれらのカテゴリのイベントを持っていた場合、被験者は複数のサブカテゴリに含めることができます。. b 事前に指定されたベースライン条件のために1日1回30 mgに減量された患者を含め、CrCL≤95 mL / minが無作為に60 mgを投与されたすべての患者を含みます。. c 主要な出血イベント。 (研究一次安全エンドポイント。) 次の基準のいずれかを満たす臨床的に明白な出血として定義されました:致命的な出血。; 後腹膜などの重要な部位の症候性出血。, 頭蓋内。, 眼内。, 脊髄内。, 関節内。, 心膜。, またはコンパートメント症候群の筋肉内。; 少なくとも2.0 g / dLのヘモグロビンの低下を引き起こした臨床的に明白な出血イベント。 (またはヘモグロビンデータがない場合のヘマトクリットの少なくとも6.0%の低下。) 輸血用に調整した場合。 (輸血1ユニット=ヘモグロビン1.0 g / dL低下。). d ICHには、一次出血性脳卒中、くも膜下出血、硬膜外/硬膜下出血、および主要な出血性変換を伴う虚血性脳卒中が含まれます。. e 消化管(GI)出血には、上部および下部のGI管からの出血が含まれます。. 下 ⁇ 消化管出血には直腸出血が含まれます。. f 致命的な出血は、治療期間中の出血イベントであり、7日以内に直接死に至ると裁定されています。. |
大出血イベントの最も一般的な場所は、消化管(GI)管でした。. 表6.2は、リクシアナ60 mgおよびワルファリン治療群で患者がGI出血を経験した数と割合を示しています。.
表6.2:CrCL≤95 mL / min *のNVAF患者の消化管出血イベント。
リクシアナ。 N = 5417。 n(%/年)。 | ワルファリン。 N = 5485。 n(%/年)。 | |
主要な消化管(GI)出血。a | 205(1.78)。 | 150(1.27)。 |
上部GI。 | 123(1.06)。 | 88(0.74)。 |
下位GI。b | 85(0.73)。 | 64(0.54)。 |
GUSTOc重度のGI出血。 | 16(0.14)。 | 17(0.14)。 |
致命的なGI出血。 | 1(<0.1)。 | 2(<0.1)。 |
*研究治療の中止中または2日以内。 a GI出血は、場所によって上部または下部のGIとして定義されました。 c GUSTO –血行力学的妥協を引き起こし、介入を必要とする重度のまたは生命にかかわる出血。 |
貧血関連の有害事象の発生率は、ワルファリンよりもリクシアナ60 mgの方が高かった(9.6%vs. 6.8%)。.
リクシアナとワルファリンの主要な出血の比較率は、一般的にサブグループ間で一貫していた(図6.1を参照)。. 出血率は、アスピリンを投与されている患者、米国の患者、75歳以上の患者、腎機能が低下している患者の両方の治療群(リキシアナとワルファリン)で高く見えました。.
図6.1:ENGAGE AF-TIMI 48 *研究における裁定された主要な出血。
*研究治療の中止中または2日以内注:上記の図は、ベースライン特性であり、そのほとんどが事前に指定されたさまざまなサブグループでの影響を示しています。. 示されている95%の信頼限界では、比較が行われた回数は考慮されておらず、他のすべての要因の調整後の特定の要因の影響も反映されていません。. グループ間の見かけの均一性または異質性は、過度に解釈されるべきではありません。.
その他の副作用。
リクシアナ60 mgとワルファリンの最も一般的な非出血性副作用(≥1%)は発疹でした(4.2%vs. 4.1%)、および異常な肝機能検査(4.8%vs. それぞれ4.6%)。.
間質性肺疾患(ILD)は、それぞれ15人(0.2%)と7人(0.1%)の患者におけるリキシアナ60 mgとワルファリンの治療に関する深刻な有害事象として報告されました。. 両方の治療グループの症例の多くは、ILDに関連しているアミオダロンの使用、または感染性肺炎によって混乱しました。. 全体的な研究期間では、リクシアナ60 mg群とワルファリン群でそれぞれ5例と0例の致命的なILD症例がありました。.
北西VTE研究。
北 ⁇ VTE研究では、リクシアナの薬物曝露期間は、患者の1561年(37.9%)で6か月以下、患者の2557年(62.1%)で6か月以上、患者の1661年(40.3%)で12か月でした。.
出血は治療中止の最も一般的な理由であり、リクシアナとワルファリンの腕の患者のそれぞれ1.4%と1.4%で発生しました。.
北 ⁇ VTE試験でDVTおよび/またはPEの患者の出血。
主要な安全エンドポイントは臨床的に関連のある出血であり、研究治療の中止中または中止から3日以内に発生した主要および臨床的に関連のある非主要(CRNM)出血の複合として定義されました。. 臨床的に関連する出血の発生率は、リクシアナではワルファリンよりも低かった[HR(95%CI):0.81(0.71、0.94); p = 0.004]。.
表6.3は、北 ⁇ VTE研究で出血イベントを経験している患者の数を示しています。.
表6.3:北 ⁇ VTE研究における出血イベント。
リクシアナ。 (N = 4118)。 | ワルファリン。 (N = 4122)。 | |
臨床的に関連のある出血(メジャー/ CRNM)、n(%)。 | 349(8.5)。 | 423(10.3)。 |
Major Bleedingb、n(%)。 | 56(1.4)。 | 66(1.6)。 |
致命的な出血。 | 2(<0.1)。 | 10(0.2)。 |
頭蓋内致命的。 | 0(0.0)。 | 6(0.1)。 |
致命的でない重要な臓器出血。 | 13(0.3)。 | 25(0.6)。 |
頭蓋内出血。 | 5(0.1)。 | 12(0.3)。 |
致命的でない非臨界臓器出血。 | 41(1.0)。 | 33(0.8)。 |
Hb≥2g / dLの減少。 | 40(1.0)。 | 33(0.8)。 |
RBCの2ユニット以上の輸血。 | 28(0.7)。 | 22(0.5)。 |
CRNM Bleedingc。 | 298(7.2)。 | 368(8.9)。 |
出血。 | 895(21.7)。 | 1056(25.6)。 |
略語:N =治療意図が変更された集団の患者数。 n =イベントの数。 CRNM =臨床的に関連する非メジャー。 a 一次安全エンドポイント:臨床的に関連のある出血(メジャーとCRNMの複合)。. b 主要な出血イベントは、次の基準のいずれかを満たす臨床的に明白な出血として定義されました:2.0 g / dL以上のヘモグロビンレベルの低下に関連。, または、2つ以上のユニットの赤血球または全血の輸血につながります。; 重要な部位または臓器で発生:頭蓋内。, 脊髄内。, 眼内。, 心膜。, 関節内。, コンパートメント症候群の筋肉内。, 後腹膜。; 死の一因。. c CRNM出血は、主要な出血イベントの基準を満たさない明白な出血として定義されましたが、それは医学的介入に関連していました。, 予定外の連絡先。 (訪問または電話。) 医師と。, 研究治療の一時的な停止。, または痛みなどの被験者の不快感に関連する。, または日常生活の活動の障害。. |
低体重(≤60 kg)、CrCL≤50 mL / min、または選択されたP-gp阻害剤の併用がある患者は、Lixiana 30 mgまたはワルファリンを投与するために無作為化されました。. 60 mgコホートでリクシアナまたはワルファリンを投与されたすべての患者と比較します。, 30 mgコホートでリクシアナまたはワルファリンを投与されたすべての患者。 (n = 1452。, 研究人口全体の17.6%。) 年上でした。 (60.1対54.9年。) より頻繁に女性。 (66.5%対37.7%。) より頻繁にアジアの人種。 (46.0%対15.6%。) より多くの併存症がありました。 (例えば.、出血の病歴、高血圧、糖尿病、心血管疾患、癌)。. 臨床的に関連する出血イベントは、リクシアナ患者の58/733(7.9%)が1日1回30 mgを投与され、ワルファリン患者の92/719(12.8%)が上記の基準を満たしました。.
北西VTE研究では、すべての患者の中で最も一般的な出血副作用(≥1%)を表6.4に示します。.
表6.4:北 ⁇ VTEで治療された患者の1%以上で発生する副作用。
リクシアナ60 mg。 (N = 4118)。 n(%)。 | ワルファリン(N = 4122)。 n(%)。 | |
出血ADR。a | ||
⁇ 。b | 158(9.0)。 | 126(7.1)。 |
皮膚軟部組織。 | 245(5.9)。 | 414(10.0)。 |
鼻血。 | 195(4.7)。 | 237(5.7)。 |
胃腸出血。 | 171(4.2)。 | 150(3.6)。 |
下部消化管。 | 141(3.4)。 | 126(3.1)。 |
経口/ ⁇ 頭。 | 138(3.4)。 | 162(3.9)。 |
巨視的血尿/尿道。 | 91(2.2)。 | 117(2.8)。 |
パンクチャーサイト。 | 56(1.4)。 | 99(2.4)。 |
非出血ADR。 | ||
発疹。 | 147(3.6)。 | 151(3.7)。 |
異常な肝機能検査。 | 322(7.8)。 | 322(7.8)。 |
貧血。 | 72(1.7)。 | 55(1.3)。 |
a すべての出血イベントカテゴリ(メジャーおよびCRNMを含む)の場所ごとの出血を裁定しました。 b 性別固有の ⁇ 出血率は、各治療グループの女性被験者の数に基づいています。 |
エドキサバンの特定の逆転剤は入手できません。. リクシアナの過剰摂取は出血のリスクを高めます。.
以下は、エドキサバンの抗凝固効果を逆転させるとは考えられていません:硫酸プロタミン、ビタミンK、トラネキサム酸。.
血液透析は、エドキサバンのクリアランスに大きく貢献しません。.
FXa阻害の結果として、エドキサバンはプロトロンビン時間(PT)などの凝固時間試験と活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)を延長します。. ただし、PT、INR、およびaPTTで予想される治療用量で観察された変化は小さく、高度な変動性があり、エドキサバンの抗凝固効果のモニタリングには役立ちません。. 経口投与後、ピークエドキサバン濃度(Cmax)に対応するピーク薬力学的効果が1〜2時間以内に観察されます。.
心臓電気生理学。
19〜45歳の健康な男性と女性を対象とした徹底的なQT研究では、エドキサバン(90 mgおよび180 mg)ではQTc間隔の延長は観察されませんでした。.
PCCがリクシアナの薬力学に及ぼす影響。
リクシアナを投与された患者では、4因子プロトロンビン複合濃縮物(PCC)製品による出血逆転の体系的な評価はありません。.
エドキサバンの薬力学に対するPCC(50 IU / kg)の影響は、パンチ生検後に健康な被験者で研究されました。. エドキサバンの単回投与後、内因性トロンビン電位(ETP)は、プラセボでの24時間を超えるのに対し、50 IU / kg PCCの15分の注入の開始後0.5時間でエドキサバン前のベースラインレベルに戻りました。. 平均ETPレベルは増加し続け、エドキサバン以前のベースラインを超え、ETPの最後の観察であるPCC投与開始後22時間で最大上昇(エドキサバン以前のレベルより約40%)に達しました。このETP増加の臨床的関連性は不明です。.
薬力学的相互作用。
アスピリン。
アスピリン(100 mgまたは325 mg)とエドキサバンの同時投与により、いずれかの薬物単独で見られるものと比較して出血時間が増加しました。.
NSAID(ナプロキセン)。
ナプロキセン(500 mg)とエドキサバンの同時投与により、いずれかの薬物単独で見られるものと比較して出血時間が増加しました。.
エドキサバンは、健康な被験者で、単回投与および反復投与後にそれぞれ15〜150 mgおよび60〜120 mgの用量について、およそ用量比例的な薬物動態を示します。.
吸収。
経口投与後、血漿エドキサバンのピーク濃度が1〜2時間以内に観察されます。. 絶対バイオアベイラビリティは62%です。. 食品は、エドキサバンへの全身曝露に影響を与えません。. Lixianaは、ENGAGE AF-TIMI 48およびHokusai VTE試験で、食事の有無にかかわらず投与されました。.
アップルソースに混合するか、水に懸 ⁇ し、経鼻胃管を介して投与した、粉砕された60 mg錠剤の投与は、無傷の錠剤の投与と比較して同様の曝露を示しました。.
分布。
処分は二相性です。. 定常状態の分布体積(Vdss)は107(19.9)L [平均(SD)]です。. In vitro血漿タンパク質結合は約55%です。. 1日1回の投与による臨床的に関連するエドキサバンの蓄積(蓄積率1.14)はありません。.
定常状態の濃度は3日以内に達成されます。.
代謝。
変化のないエドキサバンは血漿中の主要な形態です。. 加水分解(カルボキシルエステラーゼ1による媒介)、抱合、およびCYP3A4による酸化による代謝は最小限です。.
加水分解によって形成される主な代謝物M-4は、ヒト特異的で活性であり、健康な被験者の親化合物の曝露の10%未満に達します。. 他の代謝産物への暴露は、エドキサバンへの暴露の5%未満です。.
除去。
エドキサバンは、主に尿中の未変化の薬物として排除されます。. 腎クリアランス(11 L /時間)は、エドキサバンの総クリアランス(22 L /時間)の約50%を占めます。. 代謝と胆 ⁇ /腸排 ⁇ が残りのクリアランスを占めます。. 経口投与後のエドキサバンの最終排出半減期は10〜14時間です。.