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Fedorchenko Olga Valeryevna 、薬局による医学的評価、 最終更新日：26.06.2023
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注意。
胎児毒性。
妊娠カテゴリーD
妊娠の第2および第3学期にレニン-アンジオテンシン系に作用する薬物を使用すると、胎児の腎機能が低下し、胎児および新生児の ⁇ 患率と死亡率が増加します。. 結果として生じるオリゴヒドラムニオは、胎児の肺低形成および骨格変形と関連している可能性があります。. 新生児の潜在的な悪影響には、頭蓋骨低形成、無尿、低血圧、腎不全、および死亡が含まれます。. 妊娠が検出されたら、できるだけ早くリシノプリルを中止してください。.
血管浮腫とアナフィラキシー様反応。
血管浮腫。
頭と首の血管浮腫。
顔、四肢、唇、舌、声門および/または喉頭の血管浮腫は、いくつかの致命的な反応を含み、治療中いつでもリシノプリルを含むアンジオテンシン変換酵素阻害剤で治療された患者で発生しました。. 舌、声門、喉頭の関与がある患者は、気道閉塞を経験する可能性があります。特に、気道手術の病歴のある患者はそうです。. リシノプリルは直ちに中止し、血管性浮腫の兆候と症状の完全かつ持続的な解決が発生するまで、適切な治療とモニタリングを提供する必要があります。.
ACE阻害剤療法とは無関係の血管性浮腫の病歴がある患者は、ACE阻害剤を投与されている間、血管性浮腫のリスクが高くなる可能性があります。. ACE阻害剤は、黒人以外の患者よりも黒人の血管性浮腫の発生率が高いことに関連しています。.
ACE阻害剤とmTOR(ラパマイシンの哺乳類標的)阻害剤(例:.、テムシロリムス、シロリムス、エベロリムス)療法は血管浮腫のリスクが高い可能性があります。.
ACE阻害剤とネプリリシン阻害剤療法を併用している患者は、血管浮腫のリスクが高い可能性があります。.
腸管血管浮腫。
腸管血管浮腫は、ACE阻害剤で治療された患者で発生しています。. これらの患者は腹痛を示しました(吐き気や ⁇ 吐の有無にかかわらず)。場合によっては、顔面血管性浮腫の既往歴がなく、C-1エステラーゼレベルは正常でした。. 場合によっては、血管浮腫は腹部CTスキャンや超音波などの手順、または手術で診断され、ACE阻害剤を中止した後に症状が解消しました。.
アナフィラキシー様反応。
減感中のアナフィラキシー様反応。
ACE阻害剤を投与されている間に膜 ⁇ 毒による減感治療を受けている2人の患者は、生命にかかわるアナフィラキシー様反応を持続しました。.
透析中のアナフィラキシー様反応。
高フラックス膜で透析され、ACE阻害剤と同時に治療された一部の患者では、突然、生命を脅かす可能性のあるアナフィラキシー様反応が発生しています。. そのような患者では、透析を直ちに停止し、アナフィラキシー様反応の積極的な治療を開始する必要があります。. これらの状況では、症状は抗ヒスタミン薬によって緩和されていません。. これらの患者では、異なるタイプの透析膜または異なるクラスの降圧剤の使用を考慮する必要があります。. アナフィラキシー様反応は、硫酸デキストラン吸収を伴う低密度リポタンパク質アフェレーシスを経験している患者でも報告されています。.
腎機能障害。
リシノプリルで治療された患者の腎機能を定期的に監視します。. 急性腎不全を含む腎機能の変化は、レニン-アンジオテンシン系を阻害する薬物によって引き起こされる可能性があります。. 腎機能がレニン-アンジオテンシン系の活性に部分的に依存している可能性がある患者(例:.、腎動脈狭 ⁇ 、慢性腎臓病、重度のうっ血性心不全、心筋 ⁇ 塞後または容量減少の患者)は、リシノプリルで急性腎不全を発症する特定のリスクがある可能性があります。. リシノプリルの腎機能の臨床的に有意な減少を発症した患者の治療を差し控えるか中止することを検討してください。.
低血圧。
リシノプリルは、時には乏尿、進行性アゾチ血症、急性腎不全または死亡によって複雑化する症候性低血圧を引き起こす可能性があります。. 過度の低血圧のリスクがある患者には、次の状態または特徴を持つ患者が含まれます:収縮期血圧が100 mmHg未満の心不全、虚血性心疾患、脳血管疾患、低ナトリウム血症、高用量利尿療法、腎透析、または重度の容量および/または塩分病変病因。.
これらの患者では、リシノプリルを医学的監督下で開始し、治療の最初の2週間、およびリシノプリルおよび/または利尿薬の用量が増えるたびに、そのような患者を追跡します。. 急性MI後に血行力学的に不安定な患者にはリシノプリルの使用を避けてください。
症候性低血圧は、重度の大動脈弁狭 ⁇ 症または肥大性心筋症の患者でも可能です。.
手術/麻酔。
大手術を受けている患者、または低血圧を引き起こす薬剤による麻酔中に、リシノプリルは代償性レニン放出に続発するアンジオテンシンII形成をブロックする可能性があります。. 低血圧が発生し、このメカニズムが原因であると考えられる場合、それは体積膨張によって修正できます。.
高カリウム血症。
リシノプリルを投与されている患者の血清カリウムを定期的に監視します。. レニナンジオテンシン系を阻害する薬物は高カリウム血症を引き起こす可能性があります。. 高カリウム血症の発症の危険因子には、腎不全、糖尿病、カリウム節約利尿薬、カリウム補給剤、および/またはカリウム含有塩代替物の併用が含まれます。.
肝不全。
ACE阻害剤は、胆 ⁇ うっ滞性黄 ⁇ または肝炎から始まり、劇症肝壊死および時には死に至る症候群と関連しています。. この症候群のメカニズムは理解されていません。. 黄 ⁇ または肝酵素の著しい上昇を発症するACE阻害剤を投与されている患者は、ACE阻害剤を中止し、適切な医療を受ける必要があります。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
リシノプリルを1日あたり1 kgあたり最大90 mgの用量で雄および雌ラットに105週間、または1日あたり135 mgまでの用量で雄および雌マウスに92週間投与した場合、腫瘍形成効果の証拠はありませんでした。. これらの用量は、体表面積ベースで比較すると、MRHDDでそれぞれ10倍と7倍です。.
リシノプリルは、代謝活性化の有無にかかわらず、Ames微生物変異原性試験で変異原性がありませんでした。. また、チャイニーズハムスター肺細胞を使用した前方突然変異アッセイでも陰性でした。. リシノプリルは、一本鎖DNA切断を生成しませんでした。 in vitro。 アルカリ性溶出ラット肝細胞アッセイ。. さらに、リシノプリルは、染色体異常の増加を引き起こしませんでした。 in vitro。 チャイニーズハムスター卵巣細胞またはでテストします。 in vivo。 マウスの骨髄で研究します。.
最大300 mg / kg /日のリシノプリルで治療された雄および雌ラットの生殖能力に悪影響はありませんでした(体表面積ベースで比較すると、MRHDDの33倍)。.
ラットを用いた研究では、リシノプリルが血液脳関門をうまく通過していないことが示されています。. ラットに複数回投与したリシノプリルは、いかなる組織にも蓄積しません。. 授乳中のラットの乳には、投与後の放射能が含まれています。 14Cリシノプリル。. 全身の自己放射線検査により、妊娠中のラットに標識薬物を投与した後、胎盤で放射能が発見されましたが、胎児では何も見つかりませんでした。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
妊娠カテゴリーD
妊娠の第2および第3学期にレニン-アンジオテンシン系に作用する薬物を使用すると、胎児の腎機能が低下し、胎児および新生児の ⁇ 患率と死亡率が増加します。. 結果として生じるオリゴヒドラムニオは、胎児の肺低形成および骨格変形と関連している可能性があります。. 新生児の潜在的な悪影響には、頭蓋骨低形成、無尿、低血圧、腎不全、および死亡が含まれます。. 妊娠が検出されたら、できるだけ早くリシノプリルを中止してください。. これらの有害な結果は通常、妊娠の第2および第3学期におけるこれらの薬物の使用に関連しています。. 妊娠初期に降圧薬を使用した後の胎児異常を調べるほとんどの疫学研究では、レニン-アンジオテンシン系に影響を与える薬剤を他の降圧薬と区別していません。. 妊娠中の妊産婦高血圧の適切な管理は、母親と胎児の両方の結果を最適化するために重要です。.
特定の患者のレニナンジオテンシン系に影響を与える薬物に対する適切な代替療法がないという異常なケースでは、胎児への潜在的なリスクを母親に知らせます。. 羊膜内環境を評価するために、連続超音波検査を実行します。. olighydramniosが観察された場合、母親にとって救命と見なされない限り、リシノプリルを中止してください。. 妊娠週に基づいて、胎児検査が適切な場合があります。. ただし、患者と医師は、胎児が不可逆的な損傷を負うまで、オリゴヒドラムニオが現れない可能性があることを認識しておく必要があります。. 歴史のある乳児を綿密に観察します。 子宮内。 低血圧、乏尿、高カリウム血症のリシノプリルへの曝露。.
授乳中の母親。
授乳中のラットの乳には、投与後の放射能が含まれています。 14Cリシノプリル。. この薬が母乳に分 ⁇ されているかどうかは不明です。. 多くの薬物が母乳に分 ⁇ されており、ACE阻害剤による授乳中の乳児に深刻な副作用が生じる可能性があるため、看護を中止するか、リシノプリルを中止してください。.
小児用。
リシノプリルの降圧効果と安全性は、6〜16歳の小児患者で確立されています。. 小児患者と成人患者の副作用プロファイルに関連する違いは確認されていません。.
リシノプリルの安全性と有効性は、6歳未満の小児患者、または糸球体 ⁇ 過率が30 mL / min / 1.73 m未満の小児患者では確立されていません。2.
リシノプリルへの子宮内暴露の歴史を持つ新生児。
乏尿または低血圧が発生した場合は、血圧と腎 ⁇ 流のサポートに直接注意を払ってください。.
低血圧を逆転させる手段として、および/または無秩序な腎機能の代替手段として、輸血または透析を交換する必要がある場合があります。.
老人用。
高齢患者では、リシノプリルによる用量調整は必要ありません。. 心筋 ⁇ 塞患者におけるリシノプリルの臨床試験(GISSI-3試験)では、4,413(47%)が65歳以上、1,656(18%)が75歳以上でした。. この研究では、75歳以上の患者の4.8%が腎機能障害と対症のためにリシノプリル治療を中止しました。. 75歳未満の患者の1.3%。. 高齢者と若年者の間で安全性や有効性に他の違いは観察されませんでしたが、一部の高齢者のより高い感度を除外することはできません。.
レース。
リシノプリルを含むACE阻害剤は、黒人患者よりも黒人患者よりも血圧への影響が少ないです。.
腎障害。
リシノプリルの用量調整は、血液透析を受けている患者、またはクレアチニンクリアランスが30 mL / min以下の患者に必要です。. クレアチニンクリアランスが30 mL / minを超える患者では、リシノプリルの用量調整は必要ありません。.
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.
高血圧。
以下の副作用(リシノプリルよりもリシノプリルの方がプラセボよりも2%大きいイベント)がリシノプリル対プラセボで観察されました:頭痛(5.7%対1.9%)、めまい(5.4%対1.9%)、咳(3.5%対1.0%)。.
心不全。
心不全患者を対象とした対照研究では、リシノプリルで12週間治療した患者の8.1%で治療が中止されました。.
以下の副作用(リシノプリルよりもリシノプリルの方がプラセボよりも2%大きいイベント)がリシノプリル対プラセボで観察されました:低血圧(4.4%対0.6%)、胸痛(3.4%対1.3%)。.
心不全患者を対象としたATLAS試験では、副作用の離脱は低用量群と高用量群で類似していた。. 以下の副作用は、主にACE阻害に関連しており、高用量群でより一般的に報告されました。
表1:用量関連の有害薬物反応:ATLAS試験。
| 高用量。 (n = 1568)。 | 低用量。 (n = 1596)。 | |
| めまい。 | 19%。 | 12%。 |
| 低血圧。 | 11%。 | 7% |
| クレアチニンが増加しました。 | 10%。 | 7% |
| 高カリウム血症。 | 6% | 4% |
| 失神。 | 7% | 5% |
急性心筋 ⁇ 塞。
リシノプリルで治療されたGISSI-3研究の患者は、リシノプリルを服用していない患者と比較して、低血圧(9.0%対3.7%)と腎機能障害(2.4%対1.1%)の発生率が高かった。.
対照臨床試験でリシノプリルで治療され、ラベリングの他のセクションに表示されない高血圧または心不全の患者の1%以上で発生するその他の臨床副作用を以下に示します。
体全体:。 疲労、無力症、起立効果。.
消化器:。 ⁇ 炎、便秘、 ⁇ 腸、口渇、下 ⁇ 。.
血液学:。 骨髄抑制、溶血性貧血、白血球減少症/好中球減少症および血小板減少症のまれなケース。.
内分 ⁇ :。 糖尿病、不適切な抗利尿ホルモン分 ⁇ 。.
代謝:。 痛風。
皮膚:。 じんま疹、脱毛症、光線過敏症、紅斑、紅潮、発汗、皮膚偽リンパ腫、中毒性表皮壊死症、スティーブンス。. ジョンソン症候群、そう ⁇ 。.
特別感覚:。 視覚障害、複視、かすみ目、耳鳴り、恐怖症、味覚障害、 ⁇ 覚障害。.
⁇ 尿生殖器:。 インポテンツ。
その他:。 陽性のANA、赤血球沈降率の上昇、関節痛/関節炎、筋肉痛、発熱、血管炎、好酸球増加症、白血球増加症、感覚異常およびめまいを含む可能性のある症状複合体が報告されています。. 発疹、光線過敏症、またはその他の皮膚症状は、単独で、またはこれらの症状と組み合わせて発生することがあります。.
臨床検査結果。
血清カリウム:。 臨床試験では、高カリウム血症(血清カリウム> 5.7 mEq / L)が、高血圧と心不全のリシノプリル治療患者のそれぞれ2.2%と4.8%で発生しました。.
クレアチニン、血中尿素窒素。
リシノプリル単独で治療された高血圧患者の約2%で、治療を中止すると可逆的な血中尿素窒素と血清クレアチニンのわずかな増加が観察されました。. 利尿薬の併用を受けている患者と腎動脈狭 ⁇ 症の患者では、増加がより一般的でした。. 併用利尿療法で心不全の患者の11.6%で、血中尿素窒素と血清クレアチニンの可逆的な軽微な増加が観察されました。. 多くの場合、利尿薬の投与量が減少したときにこれらの異常が解消しました。.
リシノプリルで治療されたGISSI-3試験で急性心筋 ⁇ 塞の患者は、病院内および6週間で腎機能障害の発生率が高かった(2.4%対プラセボの1.1%)(クレアチニン濃度が3 mg / dL以上に増加またはベースライン血清クレアチニン濃度の倍以上)。.
ヘモグロビンとヘマトクリット。
ヘモグロビン(平均0.4 mg / dL)とヘマトクリット(平均1.3%)のわずかな減少は、リシノプリルで治療された患者で頻繁に発生しましたが、他の貧血の原因がない患者では臨床的に重要になることはほとんどありませんでした。. 臨床試験では、貧血の治療を中止した患者は0.1%未満でした。.
肝酵素まれに、肝酵素および/または血清ビリルビンの上昇が起こっています。.
市販後の経験。
ラベルの他のセクションに含まれていないリシノプリルの承認後の使用中に、以下の副作用が確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。. その他の反応は次のとおりです。
代謝と栄養障害。
低ナトリウム血症、経口抗糖尿病薬またはインスリンの糖尿病患者における低血糖の症例。
神経系と精神障害。
気分変化(うつ病症状を含む)、精神的混乱。
20 g / kgの単回経口投与後、ラットでは致死性は発生せず、同じ投与を受けた20匹のマウスの1匹で死亡が起こりました。. 過剰摂取の最も可能性の高い症状は低血圧であり、通常の治療は通常の生理食塩水の静脈内注入です。.
リシノプリルは血液透析によって取り除くことができます。.
高血圧。
成人患者。
高血圧症の患者にリシノプリルを投与すると、代償性頻脈がなく、仰 ⁇ 位血圧と立血血圧がほぼ同じ程度に低下します。. 症候性姿勢性低血圧は通常観察されませんが、発生する可能性があり、量および/または塩分欠乏患者で予測する必要があります。. チアジデチペ利尿薬と一緒に投与すると、2つの薬の血圧低下効果はほぼ相加的です。.
研究されたほとんどの患者では、降圧活動の開始は、リシノプリルの個別用量の経口投与後1時間で見られ、血圧のピーク低下は6時間達成されました。. 降圧効果は、推奨される1日1回の投与で投与してから24時間後に観察されましたが、効果はより一貫しており、平均効果は、20 mg以上の投与量で、低用量よりもかなり大きかった研究もあります。. ただし、調査したすべての用量で、平均降圧効果は、投与後6時間よりも投与後24時間で大幅に小さかった。.
リシノプリルの降圧効果は長期治療中に維持されます。. リシノプリルの突然の離脱は、前処理レベルと比較して、血圧の急速な増加または血圧の大幅な増加と関連していません。.
成人患者。
リシノプリルの経口投与後、リシノプリルのピーク血清濃度は約7時間以内に発生しますが、急性心筋 ⁇ 塞患者のピーク血清濃度に達するまでにかかる時間は少し遅れる傾向がありました。. 血清濃度の低下は、薬物の蓄積に寄与しない長期の最終段階を示します。. この終末期はおそらくACEへの飽和結合を表しており、線量に比例しません。. 複数回投与すると、リシノプリルは12時間の有効半減期を示します。.
リシノプリルは他の血清タンパク質に結合しているようには見えません。. リシノプリルは代謝を受けておらず、変化せずに尿中に排 ⁇ されます。. 尿の回復に基づくと、リシノプリルの平均吸収範囲は約25%であり、テストされたすべての用量(5-80 mg)で被験者間のばらつきが大きく(6-60%)ます。. リシノプリルの吸収は、消化管内の食物の存在による影響を受けません。. リシノプリルの絶対バイオアベイラビリティは、安定したNYHAクラスII-IVうっ血性心不全の患者では約16%に低下し、分布量は正常な被験者よりもわずかに小さいようです。.
急性心筋 ⁇ 塞患者におけるリシノプリルの経口バイオアベイラビリティは、健康なボランティアのそれと同様です。.
腎機能障害は、主に腎臓から排 ⁇ されるリシノプリルの排 ⁇ を減少させますが、この減少は、糸球体 ⁇ 過率が30 mL / min未満の場合にのみ臨床的に重要になります。. この糸球体 ⁇ 過率を超えると、排 ⁇ 半減期はほとんど変化しません。. しかし、より大きな障害により、ピークおよびトラフのリシノプリルレベルが増加し、ピーク濃度までの時間が増加し、定常状態に到達するまでの時間が延長されます。. 高齢の患者は、平均して、若い患者よりも血中濃度および血漿濃度時間曲線(AUC)の下の面積が(約2倍)高くなっています。. リシノプリルは血液透析によって取り除くことができます。.
ラットを用いた研究では、リシノプリルが血液脳関門をうまく通過していないことが示されています。. ラットに複数回投与したリシノプリルは、いかなる組織にも蓄積しません。. 授乳中のラットの乳には、投与後の放射能が含まれています。 14Cリシノプリル。. 全身の自己放射線検査により、妊娠中のラットに標識薬物を投与した後、胎盤で放射能が発見されましたが、胎児では何も見つかりませんでした。.
小児患者。
リシノプリルの薬物動態は、糸球体 ⁇ 過率が30 mL / min / 1.73 mを超える6歳から16歳までの29人の小児高血圧患者で研究されました。2 0.1〜0.2 mg / kgの投与後、リシノプリルの定常状態のピーク血漿濃度は6時間以内に発生し、尿の回復に基づく吸収の程度は約28%でした。. これらの値は、以前に成人で得られた値と似ています。. 体重30 kgの子供におけるリシノプリル経口クリアランス(全身クリアランス/絶対バイオアベイラビリティ)の典型的な値は10 L / hで、腎機能に比例して増加します。.
