Liplatin

5-フルオロウラシル(5-FU)およびフォリン酸(FA)と組み合わせたリプラチンは、次の場合に適応されます。

-原発腫瘍の完全な切除後のステージIII(デュークスC)結腸癌のアジュバント治療。

-転移性結腸直腸癌の治療。.

輸液5-フルオロウラシル/ロイコボリンと組み合わせて使用 されるリプラチンは、次の場合に適応されます。

• 原発腫瘍の完全な切除を受けた患者における第III期結腸癌のアジュバント治療。.
• 進行結腸直腸癌の治療。.

ポソロジー。

大人のみ。

アジュバント設定でのリプラチンの推奨用量は、12サイクル(6か月)の間、2週間ごとに静脈内投与される85 mg /m²です。.

転移性結腸直腸癌の治療におけるリプラチンの推奨用量は、疾患が進行するか、許容できない毒性になるまで、2週間ごとに静脈内投与される85 mg /m²です。.

投与量は忍容性に応じて調整する必要があります。.

リプラチンは常にフルオロピリミジンの前に投与する必要があります-つまり. 5-フルオロウラシル。.

リプラチンは、250〜500 mlの5%グルコース溶液に2〜6時間の静脈内注入として投与され、0.2 mg / ml〜0.70 mg / mlの濃度になります。 0.70 mg / mlは、85 mg /m²のリプラチン用量の臨床診療における最高濃度です。.

リプラチンは主に連続注入5-フルオロウラシルベースのレジメンと組み合わせて使用 されました。. 2週間の治療スケジュールでは、ボーラスと持続注入を組み合わせた5-フルオロウラシルレジメンが使用されました。.

特別な人口。

腎障害:。

リプラチンは、重度の腎機能障害のある患者には投与しないでください。. 軽度から中等度の腎機能障害のある患者では、リプラチンの推奨用量は85 mg /m²です。.

肝障害:。

いくつかのレベルの肝機能障害のある患者を含む第I相試験では、肝胆道障害の頻度と重症度は、ベースラインでの進行性疾患と肝機能検査の障害に関連しているようでした。. 異常な肝機能検査を受けた患者の特定の用量調整は、臨床開発中に行われませんでした。.

高齢患者:。

65歳以上の患者でリプラチンを単剤として、または5-フルオロウラシルと組み合わせて使用 した場合、重度の毒性の増加は観察されませんでした。. その結果、高齢患者には特定の用量適応は必要ありません。.

小児集団:。

子供でのリプラチンの使用に関連する適応症はありません。. 固形腫瘍の小児集団におけるリプラチン単剤の有効性は確立されていません。.

投与方法。

リプラチンは静脈内注入によって投与されます。.

リプラチンの投与は、高水分補給を必要としません。.

250〜500 mlの5%グルコース溶液で希釈して0.2 mg / ml以上の濃度にするリプラチンは、中心静脈ラインまたは末 ⁇ 静脈を介して2〜6時間注入する必要があります。.

リプラチン注入は常に5-フルオロウラシルの投与に先行しなければなりません。.

使用説明書。

リプラチンは使用前に希釈する必要があります。. 輸液用溶液の濃縮液を希釈するために使用するのは、わずか5%のグルコース希釈剤です。..

血管外漏出の場合は、直ちに投与を中止する必要があります。.

リプラチン(オキサリプラチン注射)は、がん化学療法剤の使用経験のある資格のある医師の監督下で投与する必要があります。. 治療と合併症の適切な管理は、適切な診断および治療施設が容易に利用できる場合にのみ可能です。.

投与量。

2週間ごとに5-フルオロウラシル/ロイコボリンと組み合わせてリプラチンを投与します。. 進行性疾患の場合、疾患が進行するか、許容できない毒性になるまで治療が推奨されます。. アジュバントの使用については、合計6か月(12サイクル)の治療が推奨されます。

1日目:。 250-500 mL 5%デキストロース注射でのリプラチン85 mg /m²静脈内注入。, USPおよびロイコボリン200 mg /m²静脈内注入、5%デキストロース注射。, USPは両方とも、Yラインを使用して別々のバッグで同時に120分以上与えられました。, 続いて、5-フルオロウラシル400 mg /m²静脈内ボーラスが2〜4分かけて投与されます。, 続いて500 mL 5%デキストロース注射で5-フルオロウラシル600 mg /m²静脈内注入。, USP。 (おすすめ。) 22時間の連続注入として。.

2日目:。 ロイコボリン200 mg /m²静脈内注入120分、続いて5-フルオロウラシル400 mg /m²静脈内ボーラス2〜4分、続いて5-フルオロウラシル600 mg /m²静脈内注入500 mL 5%デキストロース注射、USP(推奨).

図1。

リプラチンの投与は、プレハイドレーションを必要としません。. デキサメタゾンの有無にかかわらず、5-HT3ブロッカーを含む制吐剤による前投薬が推奨されます。.

5-フルオロウラシルとロイコボリンの詳細については、それぞれのパッケージの挿入を参照してください。.

線量修正の推奨事項。

その後の治療サイクルの前に、患者は臨床毒性と推奨される臨床検査について評価されるべきです。. リプラチンの注入時間を2時間から6時間に延長すると、急性毒性が緩和される場合があります。. 5-フルオロウラシルとロイコボリンの注入時間を変更する必要はありません。.

III期結腸癌患者のアジュバント療法。

神経障害およびその他の毒性は、NCI CTCスケールバージョン1を使用して等級付けされました。.

解決しない持続的なグレード2の神経感覚イベントを経験した患者の場合、リプラチンの75 mg /m²への用量減少を検討する必要があります。. グレード3の神経感覚イベントが持続する患者の場合、治療の中止を検討する必要があります。. ⁇ わしい5-フルオロウラシル/ロイコボリン療法を変更する必要はありません。.

グレード3/4の消化管(予防的治療にもかかわらず)からの回復後、リプラチンを75 mg /m²に、注入5-フルオロウラシルを300 mg /m²ボーラスおよび500 mg /m²22時間の注入に推奨します。グレード4好中球減少症、または熱性好中球減少症、または3/4. 次の投与量は、好中球≥1.5 x 10になるまで遅らせる必要があります。⁹/ Lおよび血小板≥75 x 10。⁹/ L .

進行性結腸直腸癌の以前に治療されていない患者と以前に治療された患者の治療における用量変更。

神経障害は、研究固有の神経毒性スケールを使用して等級付けされました。. その他の毒性は、NCI CTC、バージョン2.0によって等級付けされました。.

解決しない持続的なグレード2の神経感覚イベントを経験した患者の場合、リプラチンの65 mg /m²への用量減少を検討する必要があります。. グレード3の神経感覚イベントが持続する患者の場合、治療の中止を検討する必要があります。. 5-フルオロウラシル/ロイコボリン療法を変更する必要はありません。.

グレード3/4の消化管から回復した後、リプラチンを65 mg /m²および5-フルオロウラシルに20%(300 mg /m²ボーラスおよび500 mg /m²22時間注入)に減量することをお勧めします(予防的治療にもかかわらず) 、またはグレード4の好中球減少症、または発熱性好中球減少症、または. 次の投与量は、好中球≥1.5 x 10になるまで遅らせる必要があります。⁹/ Lおよび血小板≥75 x 10。⁹/ L .

腎障害のある患者の治療における用量変更。

腎機能が正常または軽度から中等度の腎機能障害のある患者では、リプラチンの推奨用量は85 mg /m²です。. 重度の腎機能障害のある患者では、最初に推奨されるリプラチン用量を65 mg /m²に減らす必要があります。.

注入ソリューションの準備。

濃縮溶液を凍結して光から保護しないでください。.

最終的な希釈は、塩化ナトリウム溶液または他の塩化物含有溶液で決して行われてはなりません。.

溶液は、5%デキストロース注射、USPの250-500 mLの輸液でさらに希釈する必要があります。

250-500 mLの5%デキストロース注射、USPで希釈した後、保存期間はです。 室温で6時間[20-25°C(68-77°F)]または冷蔵で最大24時間[2-8°C(36-46°F)]。. 最終希釈後、光からの保護は必要ありません。.

リプラチンは、アルカリ性薬物または培地(5-フルオロウラシルの基本溶液など)と溶液中で互換性がなく、これらと混合したり、同じ注入ラインを介して同時に投与したりしないでください。. 併用薬を投与する前に、注入ラインを5%デキストロース注射、USPで洗い流してください。.

非経口医薬品は、投与前に粒子状物質と変色がないか目視検査し、存在する場合は廃棄してください。.

リプラチンと接触する可能性のあるアルミニウム部品を含む針または静脈内投与セットは、薬物の調製または混合に使用すべきではありません。. アルミニウムはプラチナ化合物の分解を引き起こすと報告されています。.

リプラチンは以下の患者には禁 ⁇ です。

-授乳中です。

-ベースライン好中球<2x10で証明されているように、最初のコースを開始する前に骨髄抑制があります。⁹/ lおよび/または血小板数が<100x10。⁹l

-最初のコースの前に機能障害のある末 ⁇ 感受性神経障害がある。

-腎機能が著しく低下している(クレアチニンクリアランスが30 ml / min未満)。.

リプラチンは、リプラチンまたは他のプラチナ化合物に対する既知のアレルギーの病歴のある患者には投与しないでください。.

腎障害。

軽度から中等度の腎機能障害のある患者は、副作用と毒性に応じて用量を注意深く監視する必要があります。.

過敏反応。

プラチナを含む他の製品に対するアレルギー症状の病歴のある患者には、特別な監視を確保する必要があります。. アナフィラキシー症状の場合、注入は直ちに中断され、適切な対症療法が開始されます。. リプラチンの再投与は禁 ⁇ です。. すべてのプラチナ化合物で、時には致命的な相互反応が報告されています。.

リプラチン血管外漏出の場合、注入は直ちに停止し、通常の局所症状治療を開始する必要があります。.

神経症状。

リプラチンの神経毒性は、特に特定の神経毒性を伴う他の薬物と同時投与する場合は、注意深く監視する必要があります。. 神経学的検査は、各投与の前に、その後定期的に行う必要があります。.

急性喉頭 ⁇ 頭異感覚症を発症した患者の場合、2時間の注入中または注入後の数時間以内に、次のリプラチン注入を6時間以上投与する必要があります。.

末 ⁇ 神経障害。

神経症状(感覚異常、感覚異常)が発生した場合、以下の推奨されるリプラチンの投与量調整は、これらの症状の期間と重症度に基づく必要があります。

-症状が7日以上持続し、厄介な場合は、その後のリプラチン投与量を85 mg / mから65 mg / mに減らす必要があります。² (転移設定)または75 mg / m。² (アジュバント設定)。

-機能障害のない感覚異常が次のサイクルまで続く場合、その後のリプラチン用量を85 mg / mに減らす必要があります。² (転移設定)または75 mg / m。² (アジュバント設定)。

-機能障害を伴う感覚異常が次のサイクルまで続く場合、リプラチンは中止する必要があります。

-これらの症状がリプラチン療法の中止後に改善する場合、治療の再開が考慮される場合があります。.

治療終了後、末 ⁇ 感覚神経障害の持続的な症状の可能性について患者に通知する必要があります。. 機能的活動を妨害する可能性のある限局性中等度の感覚異常または感覚異常は、アジュバント設定での治療中止後最大3年間持続する可能性があります。.

可逆性後白質脳症症候群(RPLS)。

リプラチンを併用化学療法を受けている患者では、可逆性後性白質脳症症候群(RPLSはPRES、後性可逆性脳症症候群とも呼ばれます)の症例が報告されています。. RPLSはまれで可逆的で急速に進化する神経学的状態であり、発作、高血圧、頭痛、 ⁇ 乱、失明、その他の視覚的および神経学的障害が含まれます。. RPLSの診断は、脳の画像化、できればMRI(磁気共鳴画像)による確認に基づいています。.

吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ 、脱水および血液学的変化。

吐き気や ⁇ 吐として現れる胃腸毒性は、予防的および/または治療的抗催吐療法を保証します。.

脱水症、麻痺性イレウス、腸閉塞、低カリウム血症、代謝性アシドーシス、腎障害は、特にリプラチンと5-フルオロウラシルを組み合わせる場合、重度の下 ⁇ / ⁇ 吐によって引き起こされる可能性があります。.

致命的な結果を含む腸虚血の症例がリプラチン治療で報告されています。. 腸虚血の場合、リプラチン治療を中止し、適切な対策を開始する必要があります。.

血液毒性が発生した場合(好中球<1.5x10。⁹/ lまたは血小板<50x10。⁹/ l)、次の治療コースの投与は、血液学的値が許容レベルに戻るまで延期する必要があります。. 白血球差のある全血球数は、治療開始前とその後の各コースの前に実行する必要があります。. 骨髄抑制効果は、併用化学療法の効果に相加的です。. 重度で持続的な骨髄抑制のある患者は、感染性合併症のリスクが高くなります。. 敗血症、好中球減少性敗血症および敗血症性ショックは、致命的な結果を含むリプラチンで治療された患者で報告されています。. これらのイベントのいずれかが発生した場合、リプラチンは中止する必要があります。.

患者は、リプラチンおよび5-フルオロウラシル投与後の下 ⁇ / ⁇ 吐、粘膜炎/口内炎および好中球減少症のリスクを適切に知らされ、適切な管理のために治療している医師に緊急に連絡できるようにする必要があります。.

好中球減少症の有無にかかわらず粘膜炎/口内炎が発生する場合は、粘膜炎/口内炎からグレード1以下への回復まで、および/または好中球数が> 1.5 x 10になるまで、次の治療を遅らせる必要があります。⁹/ l。.

5-フルオロウラシル(フォリン酸の有無にかかわらず)と組み合わせたリプラチンの場合、5-フルオロウラシル関連の毒性の通常の用量調整を適用する必要があります。.

グレード4の下 ⁇ の場合、グレード3〜4の好中球減少症(好中球<1.0x10。⁹/ l)、熱性好中球減少症(臨床的または微生物学的に文書化された感染がなく、絶対好中球数が1.0 x 10未満の未知の起源の熱。⁹/ L、温度> 38.3°Cまたは持続温度> 38°Cで1時間以上)、またはグレード3〜4の血小板減少症(血小板<50x10。⁹/ l)発生した場合、必要な5フルオロウラシルの減量に加えて、リプラチンの用量を85〜65 mg /m²(転移設定)または75 mg /m²(アジュバント設定)に減らす必要があります。.

肺。

非生産的な咳、呼吸困難、パチパチ、または放射線肺浸潤などの原因不明の呼吸器症状の場合、さらなる肺調査が間質性肺疾患を除外するまで、リプラチンは中止されるべきです。.

血液障害。

溶血性尿毒症症候群(HUS)は生命にかかわる副作用です(頻度は不明)。. リプラチンは、微小血管性溶血性貧血の証拠の最初の兆候で中止する必要があります。, 血小板減少症を伴うヘモグロビンの急速な減少など。, 血清ビリルビンの上昇。, 血清クレアチニン。, 血中尿素窒素。, またはLDH。腎不全は治療の中止により可逆的ではなく、透析が必要になる場合があります。. 致命的な結果を含む ⁇ 種性血管内凝固(DIC)は、リプラチン治療に関連して報告されています。. DICが存在する場合は、リプラチン治療を中止し、適切な治療を行う必要があります。.

QT延長。

QT延長は、トルサードドポワントを含む心室性不整脈のリスクを高める可能性があり、致命的となる可能性があります。. QT間隔は、リプラチンの投与前と投与後に定期的に注意深く監視する必要があります。. QT延長の病歴または素因のある患者、QT間隔を延長することが知られている医薬品を服用している患者、および低カリウム血症、低カルシウム血症、低マグネシウム血症などの電解質障害がある患者には注意が必要です。. QT延長の場合、リプラチン治療を中止する必要があります。.

横紋筋融解症。

横紋筋融解症は、致命的な結果を含め、リプラチンで治療された患者で報告されています。. 筋肉の痛みや腫れの場合は、脱力感、発熱、尿の黒ずみと組み合わせて、リプラチン治療を中止する必要があります。. 横紋筋融解症が確認された場合は、適切な対策を講じる必要があります。. 横紋筋融解症に関連する医薬品がリプラチンと同時に投与される場合は注意が必要です。.

消化管 ⁇ 瘍/消化管 ⁇ 瘍の出血と ⁇ 孔。

リプラチン治療は、消化管 ⁇ 瘍や、消化管出血や ⁇ 孔などの潜在的な合併症を引き起こす可能性があり、致命的となる可能性があります。. 消化器 ⁇ 瘍の場合、リプラチン治療を中止し、適切な対策を講じる必要があります。.

肝臓。

肝機能検査結果が異常であるか、肝転移から明らかに生じない門脈圧 ⁇ 進症の場合、薬物誘発性肝血管障害の非常にまれなケースを考慮する必要があります。.

妊娠。

不妊。

遺伝毒性の影響は、前臨床試験でリプラチンで観察されました。. したがって、リプラチンで治療された男性患者は、治療中および治療後6か月までは子供を父親にしないようにし、治療前に精子の保存について助言を求めることをお勧めします。.

リプラチンによる治療中に女性は妊娠してはならず、効果的な避妊方法を使用する必要があります。.

免疫抑制効果/感染に対する感受性の増加:。

リプラチンを含む化学療法剤によって免疫不全化された患者に生または生弱化ワクチンを投与すると、重 ⁇ または致命的な感染症を引き起こす可能性があります。. リプラチンを投与されている患者では、生ワクチンによるワクチン接種は避けるべきです。. 殺された、または不活化されたワクチンを投与することができる。ただし、そのようなワクチンに対する反応は低下する可能性があります。.

警告。

の一部として含まれています。 注意。 セクション。.

注意。

アレルギー反応。

見る。 箱入りの警告。

リプラチンに対するアナフィラキシー/アナフィラキシー様反応を含むグレード3/4の過敏症は、結腸癌患者の2〜3%で観察されています。. これらのアレルギー反応は致命的となる可能性があり、投与後数分以内に発生する可能性があり、発疹、じんま疹、紅斑、そう ⁇ 、まれに他の白金含有化合物で報告されたものと性質と重症度が類似していた気管支 ⁇ と低血圧。. 以前に治療されていない患者で報告された過敏反応に関連する症状は、じんま疹、そう ⁇ 、顔の紅潮、オキサリプラチン注入に伴う下 ⁇ 、息切れ、気管支 ⁇ 、発汗、胸の痛み、低血圧、見当識障害および失神でした。. これらの反応は通常、標準的なエピネフリン、コルチコステロイド、抗ヒスタミン療法で管理され、治療の中止が必要です。. これらの患者では、再チャレンジは禁 ⁇ です。. アナフィラキシーによるプラチナ化合物に関連する薬物関連の死亡が報告されています。.

神経毒性。

神経障害。

リプラチンは2種類の神経障害に関連しています。

早期発症であり、投与後数時間または1〜2日以内に発生し、14日以内に解決し、さらに投与すると頻繁に再発する、急性で可逆的な、主に末 ⁇ 性の感覚神経障害。. 症状は、低温または寒冷物への曝露によって沈殿または悪化する可能性があり、通常、一過性の感覚異常、感覚異常、および手、足、腹部、または喉の知覚低下として現れます。. ⁇ のけいれん、異常な舌の感覚、構音障害、目の痛み、胸圧の感覚も観察されています。. 感覚神経障害の急性で可逆的なパターンは、5-フルオロウラシル/ロイコボリンを併用したリプラチンを投与された研究患者の約56%で観察されました。. 個々のサイクルで、患者の約30%で急性神経毒性が観察されました。. アジュバント患者では、グレード3の末 ⁇ 感覚神経障害の発症サイクルの中央値は9でした。以前に治療された患者では、5-フルオロウラシル/ロイコボリンの併用群でリプラチンに投与されたサイクルの中央値は6でした。.

以前に進行性結腸直腸癌の治療を受けていない患者、および以前に治療された患者の1〜2%(グレード3/4)に見られる ⁇ 頭 ⁇ 痛感覚異常の急性症候群は、喉頭 ⁇ や気管支 ⁇ のない ⁇ 下または呼吸困難の主観的感覚によって特徴付けられます(なし) ⁇ 鳴または ⁇ 鳴)。. 低温は急性神経症状を悪化させる可能性があるため、リプラチンの注入中は氷(粘膜炎予防)を避ける必要があります。.

持続性(> 14日)、主に末 ⁇ 性感覚神経障害。通常は感覚異常、感覚異常、知覚低下を特徴としますが、日常の活動を妨げる可能性のある固有受容の障害も含まれます(例:.、書き込み、ボタン留め、 ⁇ 下、および障害のある固有受容からの歩行困難)。. これらの形態の神経障害は、5-フルオロウラシル/ロイコボリンを併用したリプラチンを投与された研究患者の48%で発生しました。. 持続的な神経障害は、事前の急性神経障害イベントなしで発生する可能性があります。. グレード3の持続的な神経障害を発症した患者の大多数(80%)は、以前のグレード1または2のイベントから進行しました。. これらの症状は、リプラチンの中止時に一部の患者で改善することがあります。.

アジュバント結腸癌試験では、次のように、国立癌研究所の共通毒性基準(NCI CTC)スケールのバージョン1の神経感覚セクションから派生したプレリストモジュールを使用して神経障害が等級付けされました。

表1:アジュバント患者の神経障害のNCI CTCグレーディング。

末 ⁇ 感覚神経障害は、92%(すべてのグレード)および13%(グレード3)の頻度でリプラチンの併用で治療されたアジュバント患者で報告されました。. 最後の治療サイクル後の28日間のフォローアップ。, 全患者の60%にグレードがありました。 (1年生= 40%。, グレード2 = 16%。, グレード3 = 5%。) 末 ⁇ 感覚神経障害は、6か月のフォローアップで39%に減少しました。 (1年生= 31%。, グレード2 = 7%。, グレード3 = 1%。) フォローアップの18か月で21%。 (1年生= 17%。, グレード2 = 3%。, グレード3 = 1%。).

進行した結腸直腸癌の研究では、神経障害は、NCI CTCスケールのバージョン2.0とは異なる研究固有の神経毒性スケールを使用して等級付けされました(参照)。 未満。).

表2:進行性結腸直腸癌患者の感覚異常/感覚異常のグレーディングスケール。

全体として、神経障害は、82%(すべてのグレード)および19%(グレード3/4)の進行結腸直腸癌の治療を受けていない患者、および74%(すべてのグレード)および7%(グレード3 / 4)イベント。. 神経障害の可逆性に関する情報は、以前に結腸直腸癌の治療を受けていなかった患者の試験からは入手できませんでした。.

可逆性後期白質脳症症候群。

可逆性後白質脳症症候群(RPLS、PRES、後性可逆性脳症症候群とも呼ばれます)は、臨床試験(0.1%未満)および市販後の経験で観察されています。. RPLSの兆候と症状は、頭痛、精神機能の変化、発作、ぼやけから失明までの異常な視力、高血圧に関連するかどうかです。. RPLSの診断は、脳画像による確認に基づいています。.

重度の好中球減少症。

グレード3または4の好中球減少症は、5-フルロウラシル(5-FU)およびロイコボリンと組み合わせてリプラチンで治療された結腸直腸癌患者の41〜44%で発生しましたが、5-FUとロイコボリンのみでは5%でした。. 敗血症、好中球減少性敗血症および敗血症性ショックは、致命的な結果を含むリプラチンで治療された患者で報告されています。.

好中球が1.5 x 10以上になるまでリプラチンを遅らせます。⁹/ L。敗血症または敗血症性ショックのためにリプラチンを差し控えます。. グレード4の好中球減少症または発熱性好中球減少症からの回復後、用量はリプラチンを減らします。.

肺毒性。

リプラチンは肺線維症(研究患者の1%未満)と関連しており、致命的となる可能性があります。. 咳と呼吸困難の合計発生率は7.4%でした。 (どんなグレードでも。) <1%。 (グレード3。) 4.5%と比較して、リプラチンと注入5-フルオロウラシル/ロイコボリン群にグレード4のイベントはありません。 (どんなグレードでも。) そして、アジュバント結腸癌患者の ⁇ 門5フルオロウラシル/ロイコボリン単独群では、グレード3および0.1%グレード4のイベントはありません。. この研究では、1人の患者がリプラチン併用群の好酸球性肺炎で亡くなりました。. 咳の発生率の合計。, 呼吸困難と低酸素症は43%でした。 (どんなグレードでも。) および7%。 (グレード3および4。) リプラチンに5-フルオロウラシル/ロイコボリン群を加えた場合、32%と比較。 (どんなグレードでも。) および5%。 (グレード3および4。) 以前に治療されていない結腸直腸癌の患者のための、持続期間が不明なイリノテカンと5-フルオロウラシル/ロイコボリン群。. 非生産的な咳、呼吸困難、パチパチ、または放射線肺浸潤などの原因不明の呼吸器症状の場合、さらなる肺調査が間質性肺疾患または肺線維症を除外するまで、リプラチンは中止されるべきです。.

肝毒性。

トランスアミナーゼの増加によるアジュバント研究で証明された肝毒性(57%vs. 34%)とアルカリホスファターゼ(42%vs. 20%)は、コントロールアームよりもリプラチンコンビネーションアームでより一般的に観察されました。. ビリルビンの増加の発生率は両腕で同様でした。. 肝生検で指摘された変化には、骨盤症、結節性再生過形成または副鼻腔様の変化、腹膜線維症、および静脈閉塞性病変が含まれます。. 肝血管障害を考慮し、必要に応じて、肝機能検査の結果が異常であるか、肝転移では説明できない門脈圧 ⁇ 進症の場合に調査する必要があります。.

心血管毒性。

QT延長と致命的なトルサードドポワントを含む心室性不整脈は、リプラチン投与後の市販後の経験で報告されています。. うっ血性心不全、徐脈性不整脈、クラスIaおよびIIIの不整脈を含むQT間隔を延長することが知られている薬物、および電解質異常のある患者で治療を開始する場合は、ECGモニタリングが推奨されます。. リプラチンを開始する前に低カリウム血症または低マグネシウム血症を修正し、治療中にこれらの電解質を定期的に監視します。. 先天性QT長期症候群の患者ではリプラチンを避けてください。.

横紋筋融解症。

致命的な症例を含む横紋筋融解症は、リプラチンで治療された患者で報告されています。. 横紋筋融解症の兆候や症状が発生した場合は、リプラチンを中止してください。..

妊娠中に使用してください。

妊娠カテゴリーD

リプラチンは、妊婦に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. 妊娠中の女性を対象としたリプラチンの適切で適切に管理された研究はありません。. 妊娠の可能性のある女性は、リプラチンによる治療を受けている間は妊娠しないようにアドバイスする必要があります。..

推奨される実験室試験。

各リプラチンサイクルの前に、差分、ヘモグロビン、血小板数、および血液化学(ALT、AST、ビリルビン、クレアチニンを含む)による白血球数の標準的なモニタリングが推奨されます。.

研究中および市販後の調査から、抗凝固剤中にリプラチンと5-フルオロウラシル/ロイコボリンを投与された患者の出血に関連することがあるプロトロンビン時間の延長とINRの報告があります。. リプラチンと5-フルオロウラシル/ロイコボリンを投与され、経口抗凝固剤を必要とする患者は、より綿密なモニタリングが必要になる場合があります。.

患者カウンセリング情報。

患者に助言:。

• リプラチンの副作用、特にその神経学的効果を期待するには、急性、可逆的効果と持続的な神経感覚毒性の両方。. 急性神経感覚毒性は、寒冷物または寒冷物への暴露によって誘発または悪化する可能性があることを患者に通知する必要があります。.
• 冷たい飲み物を避けるために、氷を使用し、低温または冷たい物体に曝露する前に、露出した皮膚を覆う必要があります。.
• 特に持続的な下 ⁇ に関連している場合、または感染の証拠が生じた場合は、血球数が少なく、医師にすぐに連絡するリスクがあります。.
• 持続的な ⁇ 吐、下 ⁇ 、脱水の兆候、咳や呼吸困難が発生したり、アレルギー反応の兆候が現れたりした場合は、医師に連絡してください。.
• 運転や機械の使用には注意が必要です。. 車や機械を操作する能力の影響に関する研究は行われていません。; しかしながら。, オキサリプラチン処理により、めまいがするリスクが増加します。, 吐き気と ⁇ 吐。, 歩行とバランスに影響を与える他の神経症状は、機械を運転して使用する能力に軽度または中程度の影響を与える可能性があります。.
• 視力異常の潜在的な影響、特に一時的な視力喪失(治療中止後に可逆的)。これは、患者の機械の運転および使用能力に影響を与える可能性があります。.

非臨床毒性学。

発がん、変異誘発、生殖能力の障害。

オキサリプラチンの発がん性を評価するための長期動物実験は行われていません。. オキサリプラチンは細菌に対して変異原性ではなかった(エイムス試験)が、哺乳動物細胞に対して変異原性であった。 in vitro。 (L5178Yマウスリンパ腫アッセイ)。. オキサリプラチンは両方とも染色体異常誘発性でした。 in vitro。 (ヒトリンパ球の染色体異常)および。 in vivo。 (マウス骨髄小核アッセイ)。.

不妊治療研究では、オスのラットに0、0.5、1、または2 mg / kg /日のオキシリプラチンを21日ごとに5日間投与し、同じスケジュールで2サイクルのオキシリプラチンを受けたメスと交配する前に合計3サイクル投与しました。 。. 2 mg / kg /日の用量(体表面積ベースで推奨されるヒト用量の7分の1未満)は妊娠率に影響を与えませんでしたが、発達死亡率(早期吸収の増加、生きている胎児の減少、出生の減少)を引き起こしました成長の遅れ(胎児の体重の減少)。.

変性、低形成、 ⁇ 縮を特徴とする精巣障害は、オキサリプラチンを0.75 mg / kg /日x 5日、28日ごとに3サイクル投与したイヌで観察されました。. 影響なしレベルは特定されていません。. この1日の線量は、体表面積ベースで推奨される人間の線量の約6分の1です。.

特定の集団で使用します。

妊娠。

妊娠カテゴリーD

DNAとの直接的な相互作用に基づいて、リプラチンは妊婦に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. 妊娠中の女性を対象としたリプラチンの適切で適切に管理された研究はありません。. ラットの生殖毒性研究は、体表面積に基づいて推奨されるヒト用量を下回る母体用量での生殖能力および胚胎児の発育への悪影響を実証しました。. この薬が妊娠中に使用された場合、または患者がこの薬を服用している間に妊娠した場合、患者は胎児への潜在的な危険を知らされるべきです。. 妊娠の可能性のある女性は、リプラチンによる治療を受けている間、妊娠を避け、効果的な避妊を使用するようにアドバイスされるべきです。.

妊娠中のラットは、妊娠1〜5日(着床前)、6〜10日、または11〜16日(器官形成中)に、体表面積に基づいて推奨されるヒト用量の1/10未満でオキサリプラチンを投与されました。. オキサリプラチンは、6〜10日目と11〜16日目に投与すると発達死亡率(早期吸収の増加)を引き起こし、6〜10日目に投与すると胎児の成長(胎児体重の減少、骨化の遅延)に悪影響を及ぼしました。. 交配前にオスとメスのラットにオキサリプラチンを投与すると、体表面積に基づいて推奨されるヒト用量の約7分の1を受けた動物の着床後の損失が97%になりました。.

授乳中の母親。

リプラチンまたはその誘導体が母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明です。. 多くの薬物が母乳中に排 ⁇ され、リプラチンからの授乳中の乳児に深刻な副作用が生じる可能性があるため、母親に対する薬物の重要性を考慮して、看護を中止するか、薬物を中止するかを決定する必要があります。.

小児用。

子供のオキサリプラチンの有効性は確立されていません。. オキサリプラチンは、固形腫瘍(下記参照)の7か月から22歳の235人の患者を対象とした2つの第1相および第2相第2相試験でテストされており、有意な活性は観察されていません。.

フェーズ1/2の研究では、オキサリプラチンを4週間ごとに1、8、15日目に2時間の静脈内注入として投与し(1サイクル)、最大6サイクルで、難治性または再発性の悪性固体腫瘍の患者43人に投与しました。 、主に神経芽細胞腫と骨肉腫。. フェーズ1の研究では、28人の小児患者が、40 mg /m²から始まり、110 mg /m²にエスカレーションした6つの用量レベルでオキサリプラチンを投与されました。. 用量制限毒性(DLT)は、110 mg /m²用量での感覚神経障害でした。. 15人の患者は、研究のフェーズ2の部分で90 mg /m²の静脈内投与でオキサリプラチンを投与されました。. この用量では、感覚異常(60%、G3 / 4:7%)、発熱(40%、G3 / 4:7%)、血小板減少症(40%、G3 / 4:27%)が主な副作用でした。. 回答は観察されなかった。.

2番目のフェーズ1研究では、オキサリプラチンを1日目に2時間の静脈内注入として26人の小児患者に3週間ごとに(1サイクル)5用量レベルで100 mg /m²から始まり、160 mg /m²にエスカレーションしました。最大6サイクル。. 別のコホートでは、オキサリプラチン85 mg /m²が2週間ごとに1日目に投与され、最大9回投与されました。. 患者は転移性または切除不可能な固形腫瘍、主に神経芽腫および神経節尿芽腫を患っていた。. 回答は観察されなかった。. DLTは160 mg /m²の用量での感覚神経障害でした。. これらの研究に基づいて、3週間ごとに1日目の2時間の静脈内注入としてのオキサリプラチン130 mg /m²(1サイクル)が、その後の第II相研究で使用されました。. 2週間ごとに1日目に85 mg /m²の用量も忍容性があることが判明した。.

1つの第2相試験では、再発または難治性の胚性CNS腫瘍の小児患者43人が、進行性疾患または許容できない毒性がない場合、最大12か月間、3週間ごとにオキサリプラチン130 mg /m²を投与されました。. 10 kg未満の患者では、使用されたオキサリプラチンの用量は4.3 mg / kgでした。. 報告された最も一般的な副作用は、白血球減少症(67%、G3 / 4:12%)、貧血(65%、G3 / 4:5%)、血小板減少症(65%、G3 / 4:26%)、 ⁇ 吐(65 %、G3 / 4:7%)、好中球減少症(58%、G3 / 4:. 1つの部分的な応答が観察されました。.

2番目のフェーズ2の研究。, 再発性固形腫瘍の小児患者123人。, 神経芽腫を含む。, 骨肉腫。, 子宮 ⁇ 腫または末 ⁇ PNET。, てんかん腫。, rhabdomyosarcoma。, 肝芽腫。, 高グレードの星状細胞腫。, 脳幹神経 ⁇ 腫。, 低グレードの星状細胞腫。, 悪性生殖細胞腫瘍およびその他の関心のある腫瘍は、最大12か月または17サイクルで3週間ごとにオキサリプラチン130 mg /m²を投与されました。. 生後12か月未満の患者では、使用したオキサリプラチンの用量は4.3 mg / kgでした。. 報告された最も一般的な副作用は、感覚神経障害(52%、G3 / 4:12%)、血小板減少症(37%、G3 / 4:17%)、貧血(37%、G3 / 4:9%)、 ⁇ 吐でした(26%、G3 / 4:4%)、ALT増加(24%、G3 / 4:. 2つの部分的な応答が観察されました。.

限外 ⁇ 過可能なプラチナの薬物動態パラメータは、最初のサイクルの間に105人の小児患者で評価されました。. 母集団薬物動態分析によって推定された小児患者の平均クリアランスは4.7 L / hでした。. 小児がん患者におけるプラチナクリアランスの患者間の変動は41%でした。. 限外 ⁇ 過物の平均プラチナ薬物動態パラメータは、Cmaxが0.75±0.24 mcg / mLでした。, 7.52±5.07 mcg•h / mLのAUC0-48および8.83±1.57 mcg•h / mLのAUCinf、85 mg /m²のオキサリプラチンおよびCmaxが1.10±0.43 mcg / mL。, 130 mg /m²のオキサリプラチンでの9.74±2.52 mcg•h / mLのAUC 0-48および17.3±5.34 mcg•h / mLのAUCinf。.

老人用。

限外ろ過可能なプラチナのクリアランスに対する年齢の有意な影響は観察されていません。.

アジュバント療法では、結腸癌無作為化臨床試験で、リプラチンと注入5-フルオロウラシル/ロイコボリンで治療された723人の患者は65歳未満であり、400人の患者は65歳以上でした。.

記述的なサブグループ分析は、注入された5-フルオロウラシル/ロイコボリン単独群と比較したリプラチン併用群のDFSの改善が性別全体で維持されているように見えることを示しました。. 65歳以上の患者におけるリプラチンの効果は決定的ではありませんでした。. サブグループのサイズが不十分だったため、人種による分析が妨げられました。. リプラチン併用療法を受けている65歳以上の患者は、65歳未満の患者よりもグレード3〜4の ⁇ 粒球減少症を経験しました(45%対39%)。.

リプラチンの進行結腸直腸癌無作為化臨床試験のために以前に治療されなかった場合、リプラチンと5-フルオロウラシル/ロイコボリンで治療された160人の患者は65歳未満であり、99人の患者は65歳以上でした。. 65歳以上の患者では、全研究集団と同じ有効性改善率、腫瘍の進行までの時間、および全生存率が観察されました。. 以前に治療された進行結腸直腸癌のリプラチンの無作為化臨床試験では、リプラチンと5-フルオロウラシル/ロイコボリンで治療された95人の患者が65歳未満であり、55人の患者が65歳以上でした。. グレード3および4のイベントを含む全体的な副作用の割合は、すべての研究で、異なる年齢層で腕全体および腕内で類似していた。. 下 ⁇ 、脱水症、低カリウム血症、白血球減少症、疲労および失神の発生率は、65歳以上の患者で高かった。. 65歳以上の患者では、開始用量の調整は不要でした。.

腎障害のある患者。

血漿限外 ⁇ 過物中の非結合プラチナの曝露(AUC)は、腎障害のある患者で増加する傾向があります。. リプラチンを腎障害のある患者に投与する場合は、注意と綿密なモニタリングを行う必要があります。. 軽度(クレアチニンクリアランス= 50-80 mL / min)または中等度(クレアチニンクリアランス= 30-49 mL / min)の腎機能障害のある患者では、リプラチンの開始用量を減らす必要はありません。. ただし、重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス<30 mL / min)の患者では、リプラチンの開始用量を減らす必要があります。.

安全プロファイルの概要。

5-フルオロウラシル/フォリン酸(5-FU / FA)と組み合わせたリプラチンの最も頻繁な有害事象は、消化管(下 ⁇ 、吐き気、 ⁇ 吐および粘膜炎)、血液(好中球減少症、血小板減少症)および神経学的(急性および用量の累積末 ⁇ 感覚)でした神経障害)。. 全体として、これらの有害事象は、5-FU / FA単独よりもリプラチンと5-FU / FAの組み合わせの方が頻繁で重 ⁇ でした。.

副作用の表のリスト。

以下の表に報告されている頻度は、転移およびアジュバント設定での臨床試験(リプラチン+ 5-FU / FA治療群にそれぞれ416人と1108人の患者が含まれている)および市販後の経験に基づいています。.

この表の頻度は、次の規則を使用して定義されています。非常に一般的(> 1/10)一般的(> 1/100、<1/10)、非一般的(> 1/1000、â ⁇ ¤1/100)、まれ(> 1/10000、â ⁇ ¤1/1000)、非常にまれ(â¤1/ 1000推定).

詳細については、表の後に示します。.

*以下の詳細セクションを参照してください。

<。

+致命的な結果を含みます。

++非常に一般的なアレルギー/アレルギー反応、主に注入中に発生し、時には致命的。. 一般的なアレルギー反応には、皮膚の発疹、特にじんま疹、結膜炎、鼻炎などがあります。. 一般的なアナフィラキシーまたはアナフィラキシー様反応には、気管支 ⁇ 、血管浮腫、低血圧、胸痛の感覚、アナフィラキシーショックなどがあります。. 遅延型過敏症は、リプラチン投与時間または注入後数日でも報告されています。.

+++非常に一般的な発熱、硬直(振戦)、感染(熱性好中球減少症の有無にかかわらず)または免疫学的メカニズムのいずれかから。.

++++局所的な痛み、発赤、腫れ、血栓症などの注射部位の反応が報告されています。. 血管外漏出はまた、特にリプラチンが末 ⁇ 静脈から注入される場合、重 ⁇ で壊死を含む合併症を引き起こす可能性がある局所的な痛みと炎症を引き起こす可能性があります。.

選択した副作用の説明。

血液およびリンパ系障害。

患者別の発生率(%)、グレード別。

まれ(> 1/10000、<1/1000)。

致命的な結果を含む、 ⁇ 種性血管内凝固(DIC)。.

頻度が不明な市販後の経験。

溶血性尿毒症症候群、自己免疫性汎血球減少症。.

感染症と寄生虫症。

患者別の発生率(%)、グレード別。

頻度が不明な市販後の経験。

致命的な結果を含む敗血症性ショック。.

免疫系障害。

患者別のアレルギー反応の発生率(%)、グレード別。

神経系障害。

リプラチンの用量制限毒性は神経学的です。. それは、しばしば風邪によって引き起こされるけいれんの有無にかかわらず、四肢の感覚異常および/または感覚異常を特徴とする感覚末 ⁇ 神経障害を含みます。.

これらの症状は、治療を受けた患者の最大95%で発生します。. これらの症状の持続時間は、通常、治療コース間で後退し、治療サイクルの数とともに増加します。.

痛みおよび/または機能障害の発症は、症状の期間に応じて、用量調整、または治療の中止の適応症です。.

この機能障害は、微妙な動きを実行することの困難さを含み、感覚障害の結果である可能性があります。. 累積投与量850 mg /m²(10サイクル)の持続性症状が発生するリスクは、累積投与量1020 mg /m²(12サイクル)で約10%および20%です。.

ほとんどの場合、神経学的徴候および症状は、治療を中止すると改善または完全に回復します。. 結腸癌のアジュバント設定では、治療中止の6か月後、患者の87%に症状がないか、軽度の症状がありました。. 最大3年間のフォローアップ後、患者の約3%が中程度の強度の局所的な感覚異常(2.3%)または機能的活動を妨げる可能性のある感覚異常(0.5%)を示しました。.

急性神経感覚症状が報告されています。. それらは投与から数時間以内に始まり、しばしば風邪への暴露で起こります。. それらは通常、一過性の感覚異常、感覚異常および知覚鈍麻として現れます。. ⁇ 頭 ⁇ 頭感覚異常の急性症候群は患者の1%〜2%で発生し、呼吸困難の客観的な証拠(チアノーゼや低酸素症なし)または喉頭けいれんまたは気管支 ⁇ (なし)なしに、 ⁇ 下障害または呼吸困難/窒息感の主観的感覚によって特徴付けられます。 ⁇ 鳴)。. このような場合には抗ヒスタミン薬と気管支拡張薬が投与されていますが、治療を行わなくても症状は急速に回復します。. 輸液の延長は、この症候群の発生率を減らすのに役立ちます。. 時折、観察された他の症状には、 ⁇ のけいれん/筋肉のけいれん/筋肉の収縮-不随意/筋肉のけいれん/ミオクローヌス、協調異常/歩行異常/運動失調/バランス障害、喉または胸の圧迫感/圧力/不快感/痛みが含まれます。. 加えて。, 脳神経機能不全は、上記のイベントに関連している可能性があります。, または、眼 ⁇ 下垂などの孤立したイベントとして発生します。, 複視。, ⁇ 病/発声障害/しわがれ。, 声帯麻痺と呼ばれることもあります。, 異常な舌の感覚または構音障害。, 失語症と呼ばれることもあります。, 三 ⁇ 神経痛/顔痛/目の痛み。, 視力の低下。, 視野障害。.

リプラチンによる治療中に、構音障害、深部 ⁇ 反射の喪失、レルミットの徴候などの他の神経症状が報告されました。. 視神経炎の孤立した症例が報告されています。.

頻度が不明な市販後の経験。

けいれん。

心臓障害。

頻度が不明な市販後の経験。

QT延長。これは、トルサードドポワントを含む心室性不整脈を引き起こす可能性があり、致命的となる可能性があります。.

呼吸器、胸部および縦隔障害。

頻度が不明な市販後の経験:。

喉頭けいれん。

胃腸障害。

患者別の発生率(%)、グレード別。

予防および/または強力な制吐剤による治療が適応となります。.

脱水症、麻痺性イレウス、腸閉塞、低カリウム血症、代謝性アシドーシス、腎障害は、特にリプラチンと5つのフルオロウラシル(5 FU)を組み合わせる場合、重度の下 ⁇ / ⁇ 吐によって引き起こされる可能性があります。.

頻度が不明な市販後の経験。

致命的な結果を含む腸虚血。.

胃腸 ⁇ 瘍と ⁇ 孔、これは致命的となる可能性があります。.

肝胆道疾患。

非常にまれ(â ⁇ ¤1/10000)。

肝副鼻腔閉塞症候群は、ペリオシス肝炎、結節性再生過形成、腹膜線維症など、肝障害に関連する肝静脈閉塞性疾患または病理学的症状としても知られています。. 臨床症状は、門脈圧 ⁇ 進症および/またはトランスアミナーゼの増加である可能性があります。.

筋骨格系および結合組織障害。

頻度が不明な市販後の経験。

致命的な結果を含む横紋筋融解症。.

皮膚および皮下組織障害。

頻度が不明な市販後の経験。

過敏性血管炎。.

腎および尿路障害。

非常にまれ(â ⁇ ¤1/10000)。

急性尿細管壊死、急性間質性腎炎および急性腎不全。.

疑わしい副作用の報告。

医薬品の承認後に疑わしい副作用を報告することは重要です。. これにより、医薬品の利益/リスクバランスを継続的に監視できます。. 医療専門家は、イエローカードスキーム(www.mhra.gov.uk/yellowcard)を介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。.

以下の深刻な副作用については、ラベルの他のセクションで詳しく説明します。

• アナフィラキシーとアレルギー反応。
• 神経障害。
• 重度の好中球減少症。
• 肺毒性。
• 肝毒性。
• 心血管毒性。
• 横紋筋融解症。

臨床試験の経験。

臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.

リプラチンを用いた臨床試験では、ステージIIまたはIIIの結腸癌の1100人以上の患者と進行した結腸直腸癌の4,000人以上の患者が治療されています。. アジュバント療法を受けているステージIIまたはIIIの結腸癌患者で最も一般的な副作用は、末 ⁇ 感覚神経障害、好中球減少症、血小板減少症、貧血、吐き気、トランスアミナーゼの増加およびアルカリホスファターゼ、下 ⁇ 、 ⁇ 吐、疲労および口内炎でした。. 以前に治療されていない治療を受けた患者で最も一般的な副作用は、末 ⁇ 感覚神経障害、疲労、好中球減少症、吐き気、 ⁇ 吐、および下 ⁇ でした。.

結腸癌患者におけるアジュバント療法とリプラチンおよび輸液5-フルオロウラシル/ロイコボリンの併用。

原発腫瘍の完全な切除を受けたステージIIまたはIIIの結腸癌の1000人の180人の患者が、注入5-フルオロウラシル/ロイコボリンと組み合わせてリプラチンを用いた臨床試験で治療されました。. グレード3または4の有害反応の発生率は、リプラチン併用群で70%、注入5-フルオロウラシル/ロイコボリン群で31%でした。. この試験の副作用は以下の表に示されています。. 副作用による治療の中止は、リプラチンと注入5-フルオロウラシル/ロイコボリンを投与された患者の15%で発生しました。. 5フルオロウラシル/ロイコボリンとリプラチンの両方が胃腸または血液学的副作用と関連しています。. 輸液5フルオロウラシル/ロイコボリンと組み合わせてリプラチンを投与すると、これらのイベントの発生率が増加します。.

因果関係に関係なく、最後の治療から28日以内の死亡率は、リプラチンの組み合わせと注入5-フルオロウラシル/ロイコボリン群の両方でそれぞれ0.5%(n = 6)でした。. 治療開始から60日以内の死亡は、リプラチンの併用群と注入5-フルオロウラシル/ロイコボリン群の両方でそれぞれ0.3%(n = 3)でした。. リプラチンの併用群では、3人の死亡は敗血症/中球性敗血症によるもので、2人は脳内出血によるもので、1人は好酸球性肺炎によるものでした。. 5-フルオロウラシル/ロイコボリン群では、1人の死亡は自殺によるもので、2人はスティーブンジョンソン症候群によるもので(1人の患者にも敗血症があった)、1つの原因不明、1つの無酸素脳 ⁇ 塞、1つの腹部大動脈破裂の可能性がありました。.

次の表は、全身発生率が5%以上のイベントおよびNCIグレード3/4のイベントについて、体系によるアジュバント療法結腸癌臨床試験で報告された副作用と、リプラチンおよび注入5-フルオロウラシル/ロイコボリン群の頻度の降順を示しています発生率が1%以上のイベント。.

表3:アジュバント治療を受けている結腸癌患者で報告された副作用(全患者の5%以上、NCIグレード3/4イベントが1%以上)。

次の表は、全身発生率が5%以上、発生率が1%未満のNCIグレードのイベントについて、アジュバント療法で報告された体系別の結腸癌臨床試験と、リプラチンおよび注入5-フルオロウラシル/ロイコボリン群の頻度の降順で報告された副作用を示しています。 3/4イベント。.

表4:アジュバント治療を受けている結腸癌患者で報告された副作用(全患者の5%以上、ただしNCIグレード3/4イベントが1%未満)。

特定のイベントは異なる場合がありますが、副作用の全体的な頻度は男性と女性で、また65歳未満と65歳以上の患者で同様でした。. ただし、次のグレード3/4のイベントは女性でより一般的でした:下 ⁇ 、疲労、 ⁇ 粒球減少症、吐き気、 ⁇ 吐。. 65歳以上の患者では、グレード3/4の下 ⁇ および ⁇ 粒球減少症の発生率は若い患者よりも高かった。. サブグループのサイズが不十分だったため、人種ごとの安全性の分析が妨げられました。. 以下の追加の副作用は、リプラチンおよび注入5-フルオロウラシル/ロイコボリンの併用群の患者の2%以上5%未満で報告されました(頻度の降順でリストされています):痛み、白血球減少、体重減少、咳。.

二次悪性腫瘍を発症した患者の数は同様でした。リプラチン併用群で62、注入5-フルオロウラシル/ロイコボリン群で68。. 探索的分析によると、二次性悪性腫瘍による死亡者数は、リプラチン併用群で1.96%、注入5-フルオロウラシル/ロイコボリン群で0.98%でした。. さらに、心血管系の死亡数は、注入5-フルオロウラシル/ロイコボリン群の0.7%と比較して、リプラチン併用群で1.4%でした。. これらの発見の臨床的意義は不明です。.

以前は進行性結腸直腸癌の治療を受けていなかった患者。

259人の患者が、以前に進行性結腸直腸癌の治療を受けていなかった患者を対象とした無作為化試験のリプラチンと5-フルオロウラシル/ロイコボリンの併用群で治療されました。. この研究の副作用プロファイルは他の研究で見られたものと同様であり、この試験の副作用は以下の表に示されています。. 5-フルオロウラシルとリプラチンの両方が胃腸および血液学的副作用と関連しています。. リプラチンを5-フルオロウラシルと組み合わせて投与すると、これらのイベントの発生率が増加します。.

因果関係に関係なく、以前に未治療であった進行結腸直腸癌研究での治療から30日以内の死亡率は、リプラチンと5-フルオロウラシル/ロイコボリンの組み合わせで3%、イリノテカンと5-フルオロウラシル/ロイコボリンで5%、3でした。リプラチンとイリノテカンを含む%。. 治療開始から60日以内の死亡は、リプラチンと5-フルオロウラシル/ロイコボリンの併用で2.3%、イリノテカンと5-フルオロウラシル/ロイコボリンで5.1%、リプラチンとイリノテカンで3.1%でした。. 次の表は、体系による進行結腸直腸癌の研究のために以前に未治療で報告された副作用と、全体的な発生率が5%以上のイベントおよびグレード3/4のイベントについて、リプラチンおよび5-フルオロウラシル/ロイコボリンの併用群の頻度の降順を示しています発生率が1%以上。.

表5:進行性結腸直腸癌の臨床試験で以前に治療されていない患者で報告された副作用(すべての患者の5%以上、NCIグレード3/4イベントが1%以上)。

次の表は、以前に未治療であった進行結腸直腸癌の研究で報告された身体系による副作用と、全体的な発生率が5%以上、発生率が1%未満のイベントに対するリプラチンと5-フルオロウラシル/ロイコボリンの併用群の頻度の低下を示していますNCIグレード3/4イベント。.

表6:進行性結腸直腸癌の臨床試験で以前に治療されていない患者で報告された副作用(全患者の5%以上、NCIグレード3/4イベントが1%未満)。

副作用は男性と女性で類似しており、65歳未満と65歳以上の患者では同様でしたが、高齢の患者は下 ⁇ 、脱水症、低カリウム血症、白血球減少症、疲労および失神の影響を受けやすい可能性があります。. 以下の追加の副作用。, 少なくともおそらく治療に関連し、潜在的に重要です。, リプラチンと5-フルオロウラシル/ロイコボリンの併用群の患者の2%以上5%未満で報告されました。 (頻度の降順でリストされています。):代謝。, 肺炎。, カテーテル感染。, めまい。, プロトロンビン時間。, 肺。, 直腸出血。, 排尿障害。, 爪が変わります。, 胸の痛み。, 直腸の痛み。, 失神。, 高血圧。, 低酸素症。, 未知の感染。, 骨の痛み。, 色素沈着の変化。, とじんましん。.

以前は進行性結腸直腸癌の治療を受けた患者。

450人の患者(リプラチンと5-フルオロウラシル/ロイコボリンの併用を受けている約150人)は、難治性癌と再発結腸直腸癌の患者を対象とした無作為化試験で研究されました。. この研究の副作用プロファイルは他の研究で見られたものと同様であり、この試験の副作用は以下の表に示されています。.

リプラチンと5-フルオロウラシル/ロイコボリン併用群の患者の13%、および以前に治療された研究の5-フルオロウラシル/ロイコボリン群の18%は、消化器系または血液学的副作用に関連する悪影響のため、治療を中止しなければなりませんでした。神経障害。. 5-フルオロウラシルとリプラチンの両方が胃腸および血液学的副作用と関連しています。. リプラチンを5-フルオロウラシルと組み合わせて投与すると、これらのイベントの発生率が増加します。.

因果関係に関係なく、以前に治療された研究での治療から30日以内の死亡率は、リプラチンと5-フルオロウラシル/ロイコボリンの組み合わせで5%、リプラチンのみで8%、5-フルオロウラシル/ロイコボリンで7%でした。. リプラチンと5-フルオロウラシル/ロイコボリンの併用群で中止治療から30日以内に発生した7人の死亡のうち、3人は胃腸出血または脱水に関連する治療関連であった可能性があります。.

次の表は、以前に治療された身体系別の研究で報告された副作用と、全体的な発生率が5%以上のイベントおよび発生率が3/4グレードのイベントについて、リプラチンおよび5-フルオロウラシル/ロイコボリンの併用群の頻度の降順で報告されています1%以上。. この表には、血液学および血液化学の異常は含まれていません。これらは以下で別々に表示されます。.

表7:以前に治療された結腸直腸癌の臨床試験で報告された副作用(すべての患者の5%以上、NCIグレード3/4イベントの1%以上)。

次の表は、以前に治療された身体系別の研究で報告された副作用と、全体的な発生率が5%以上、発生率が1%未満のNCIグレード3/4のイベントに対する、リプラチンと5-フルオロウラシル/ロイコボリンの併用群の頻度の降順で報告されていますイベント。.

表8:以前に治療された結腸直腸癌の臨床試験で報告された副作用(全患者の5%以上、NCIグレード3/4のイベントが1%未満)。

リプラチンに対する既知の解毒剤はありません。. 過剰摂取の場合、有害事象の悪化が予想されます。. 血液学的パラメータのモニタリングを開始し、対症療法を行う必要があります。.

リプラチンの過剰摂取に対する既知の解毒剤はありません。. 血小板減少症に加えて、リプラチンの過剰摂取の予想される合併症には、過敏反応、骨髄抑制、吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ および神経毒性が含まれます。. リプラチンでは、過剰摂取のいくつかの症例が報告されています。. 観察された副作用はグレード4の血小板減少症でした。 ( <25,000 /mm³。) 出血なし。, 貧血。, 感覚異常などの感覚神経障害。, 感覚異常。, 喉頭けいれんと顔の筋肉のけいれん。, 吐き気などの胃腸障害。, ⁇ 吐。, 口内炎。, ⁇ 腸。, 腹部が肥大し、グレード4の腸閉塞。, グレード4の脱水。, 呼吸困難。, ⁇ 鳴。, 胸の痛み。, 呼吸不全。, 重度の徐脈と死。.

過剰摂取の疑いがある患者を監視し、支持療法を実施する必要があります。. 単回注入で投与されたオキサリプラチンの最大用量は825 mgです。.

The pharmacokinetics of individual active compounds have not been determined. The pharmacokinetics of ultrafiltrable platinum, representing a mixture of all unbound, active and inactive platinum species, following a two-hour infusion of Liplatin at 130 mg /m² every three weeks for 1 to 5 cycles and Liplatin at 85 mg/m² every two weeks for 1 to 3 cycles are as follows:

Summary of Platinum Pharmacokinetic Parameter Estimates in Ultrafiltrate Following Multiple Doses of Liplatin at 85 mg/m² Every Two Weeks or at 130 mg/m² Every Three Weeks

Mean AUC_0-48, and C_max values were determined on Cycle 3 (85 mg/m²) or cycle 5 (130 mg/m²).

Mean AUC, Vss, CL, and CL_R0-48 values were determined on Cycle 1.

C_end, C_max, AUC, AUC_0-48, Vss and CL values were determined by non-compartmental analysis.

t_1/2α, t_1/2β, and t_1/2γ, were determined by compartmental analysis (Cycles 1-3 combined).

At the end of a 2-hour infusion, 15% of the administered platinum is present in the systemic circulation, the remaining 85% being rapidly distributed into tissues or eliminated in the urine. Irreversible binding to red blood cells and plasma, results in half-lives in these matrices that are close to the natural turnover of red blood cells and serum albumin. No accumulation was observed in plasma ultrafiltrate following 85 mg/m² every two weeks or 130 mg/m² every three weeks and steady state was attained by cycle one in this matrix. Inter- and intra-subject variability is generally low.

Biotransformation in vitro is considered to be the result of non-enzymatic degradation and there is no evidence of cytochrome P450-mediated metabolism of the diaminocyclohexane (DACH) ring.

Liplatin undergoes extensive biotransformation in patients, and no intact drug was detectable in plasma ultrafiltrate at the end of a 2h-infusion. Several cytotoxic biotransformation products including the monochloro-, dichloro- and diaquo-DACH platinum species have been identified in the systemic circulation together with a number of inactive conjugates at later time points. Platinum is predominantly excreted in urine, with clearance mainly in the 48 hours following administration. By day 5, approximately 54% of the total dose was recovered in the urine and < 3% in the faeces.

The effect of renal impairment on the disposition of Liplatin was studied in patients with varying degrees of renal function. Liplatin was administered at a dose of 85 mg/m² in the control group with a normal renal function (CLcr > 80 ml/min, n=12) and in patients with mild (CLcr = 50 to 80 ml/min, n=13) and moderate (CLcr = 30 to 49 ml/min, n=11) renal impairment, and at a dose of 65 mg/m² in patients with severe renal impairment (CLcr < 30 ml/min, n=5). Median exposure was 9, 4, 6, and 3 cycles, respectively, and PK data at cycle 1 were obtained in 11, 13, 10, and 4 patients respectively.

There was an increase in plasma ultrafiltrate (PUF) platinum AUC, AUC/dose and a decrease in total and renal CL and Vss with increasing renal impairment especially in the (small) group of patients with severe renal impairment: point estimate (90% CI) of estimated mean ratios by renal status versus normal renal function for AUC/dose were 1.36 (1.08, 1.71), 2.34 (1.82, 3.01) and 4.81 (3.49, 6.64) for patients with mild and moderate and in severe renal failure respectively.

Elimination of Liplatin is significantly correlated with the creatinine clearance. Total PUF platinum CL was respectively 0.74 (0.59, 0.92), 0.43 (0.33, 0.55) and 0.21 (0.15, 0.29) and for Vss respectively 0.52 (0.41, 0.65), 0.73 (0.59, 0.91) and 0.27 (0.20, 0.36) for patients with mild, moderate and severe renal failure respectively. Total body clearance of PUF platinum was therefore reduced by respectively 26% in mild, 57% in moderate, and 79% in severe renal impairment compared to patients with normal function.

Renal clearance of PUF platinum was reduced in patients with impaired renal function by 30% in mild, 65% in moderate, and 84% in severe renal impairment compared to patients with normal function.

There was an increase in beta half life of PUF platinum with increasing degree of renal impairment mainly in the severe group. Despite the small number of patients with severe renal dysfunction, these data are of concern in patients in severe renal failure and should be taken into account when prescribing Liplatin in patients with renal impairment.

The reactive oxaliplatin derivatives are present as a fraction of the unbound platinum in plasma ultrafiltrate. The decline of ultrafilterable platinum levels following oxaliplatin administration is triphasic, characterized by two relatively short distribution phases (t½α; 0.43 hours and t½β; 16.8 hours) and a long terminal elimination phase (t½γ; 391 hours). Pharmacokinetic parameters obtained after a single 2-hour intravenous infusion of Liplatin at a dose of 85 mg/m² expressed as ultrafilterable platinum were C max of 0.814 mcg /mL and volume of distribution of 440 L.

Interpatient and intrapatient variability in ultrafilterable platinum exposure (AUC0-48hr ) assessed over 3 cycles was moderate to low (23% and 6%, respectively). A pharmacodynamic relationship between platinum ultrafiltrate levels and clinical safety and effectiveness has not been established.

Distribution

At the end of a 2-hour infusion of Liplatin, approximately 15% of the administered platinum is present in the systemic circulation. The remaining 85% is rapidly distributed into tissues or eliminated in the urine. In patients, plasma protein binding of platinum is irreversible and is greater than 90%. The main binding proteins are albumin and gamma-globulins. Platinum also binds irreversibly and accumulates (approximately 2-fold) in erythrocytes, where it appears to have no relevant activity. No platinum accumulation was observed in plasma ultrafiltrate following 85 mg/m² every two weeks.

Metabolism

Oxaliplatin undergoes rapid and extensive nonenzymatic biotransformation. There is no evidence of cytochrome P450-mediated metabolism in vitro.

Up to 17 platinum-containing derivatives have been observed in plasma ultrafiltrate samples from patients, including several cytotoxic species (monochloro DACH platinum, dichloro DACH platinum, and monoaquo and diaquo DACH platinum) and a number of noncytotoxic, conjugated species.

Elimination

The major route of platinum elimination is renal excretion. At five days after a single 2-hour infusion of Liplatin, urinary elimination accounted for about 54% of the platinum eliminated, with fecal excretion accounting for only about 2%. Platinum was cleared from plasma at a rate (10 – 17 L/h) that was similar to or exceeded the average human glomerular filtration rate (GFR; 7.5 L/h). There was no significant effect of gender on the clearance of ultrafilterable platinum. The renal clearance of ultrafilterable platinum is significantly correlated with GFR.