コンポーネント:
治療オプション:
Fedorchenko Olga Valeryevna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:20.03.2022
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同じ成分を持つトップ20の薬:
Lipanon 160 mg Tablets are indicated as an adjunct to diet and other non-pharmacological treatment (e.g. exercise, weight reduction) for the following:
- Treatment of severe hypertriglyceridaemia with or without low HDL cholesterol.
- Mixed hyperlipidaemia when a statin is contraindicated or not tolerated.
- Mixed hyperlipidaemia in patients at high cardiovascular risk in addition to a statin when triglycerides and HDL cholesterol are not adequately controlled.
Primary Hypercholesterolemia or Mixed Dyslipidemia
Lipanon is indicated as adjunctive therapy to diet to reduce elevated low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), total cholesterol (total-c), Triglycerides (TG) and apolopoprotein B (Apo B), and to increase high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) in adult patients with primary hypercholesterolemia or mixed dyslipidemia.
Severe Hypertriglyceridemia
Lipanon is also indicated as adjunctive therapy to diet for treatment of adult patients with severe hypertriglyceridemia. Improving glycemic control in diabetic patients showing fasting chylomicronemia will usually obviate the need for pharmacologic intervention.
Markedly elevated levels of serum triglycerides (e.g. > 2,000 mg/dL) may increase the risk of developing pancreatitis. The effect of fenofibrate therapy on reducing this risk has not been adequately studied.
Important Limitations of Use
Fenofibrate at a dose equivalent to 150 mg of Lipanon was not shown to reduce coronary heart disease morbidity and mortality in 2 large, randomized controlled trials of patients with type 2 diabetes mellitus.
ポソロジー:。
大人:。 推奨用量は、1日1回160 mgのリパノンを含む1錠です。. 現在1つのリパノン200mgカプセルを服用している患者は、さらに用量調整することなく1つのリパノン160 mg錠剤に変更できます。.
高齢患者(> 65歳):用量調整は必要ありません。. 推定糸球体 ⁇ 過率が60 mL / min / 1.73 m2未満の腎機能の低下を除いて、通常の用量が推奨されます(参照。 腎障害のある患者。).
腎障害のある患者:。 eGFR <30 mL / min 1.73 m2として定義される重度の腎障害が存在する場合は、リパノンを使用しないでください。.
eGFRが1.73 m2あたり30〜59 mL / minの場合、リパノンの用量は標準で100 mgまたは1日1回67 mg微粉化を超えてはなりません。.
フォローアップ中に、eGFRが1.73 m2あたり30 mL / min未満に持続的に減少する場合は、Lipanonを中止する必要があります。.
小児集団:。 18歳未満の子供および青年におけるリパノンの安全性と有効性は確立されていません。. 利用可能なデータはありません。. したがって、リパノンの使用は18歳未満の小児科では推奨されません。.
肝疾患:。 肝疾患の患者は研究されていません。.
治療前に開始された食事療法は継続されるべきである。.
数ヶ月後のリパノン投与(例:. 3か月)血清脂質レベルが十分に低下していない、補完的または異なる治療手段を検討する必要があります。.
投与方法。:錠剤は食事中に丸ごと飲み込む必要があります。.
投薬情報。
リパノンカプセルは食事とともに与えられるべきであり、それによって薬の吸収を最適化します。.
患者はリパノンカプセル全体を飲み込むように助言されるべきです。. カプセルを開けたり、つぶしたり、溶かしたり、噛んだりしないでください。.
患者はリパノンを受け取る前に適切な脂質低下食を摂るべきであり、リパノンによる治療中もこの食生活を継続すべきである。.
ジスリピド血症の最初の治療は、リポタンパク質異常のタイプに固有の食事療法です。. 過剰な体重と過剰なアルコール摂取は、高トリグリセリド血症の重要な要因である可能性があり、薬物療法の前に対処する必要があります。. 身体運動は重要な付随的手段となります。. 甲状腺機能低下症や糖尿病などの高脂血症の原因となる疾患を探し、適切に治療する必要があります。. エストロゲン療法、チアジド系利尿薬、ベータ遮断薬は、特に家族性高トリグリセリド血症の被験者で、血漿トリグリセリドの大幅な上昇と関連していることがあります。. そのような場合、特定の病因剤の中止は、高トリグリセリド血症の特定の薬物療法の必要性を取り除く可能性があります。.
リパノンの最低有効量を確立するために、血清脂質の定期的な測定を初期治療中に取得する必要があります。. 治療は、2か月の治療後に適切な反応が得られない患者で中止し、1日あたり最大推奨用量を150 mgにする必要があります。.
脂質レベルが目標範囲を大幅に下回る場合は、リパノンの投与量を減らすことを検討する必要があります。.
一次高コレステロール血症または混合型脂質血症。
リパノンの用量は1日1回150mgです。.
重度の高トリグリセリド血症。
初期用量は1日あたり50〜150 mgです。. 投与量は患者の反応に応じて個別化する必要があり、4〜8週間間隔で脂質測定を繰り返した後、必要に応じて調整する必要があります。.
リパノンの最大用量は1日1回150 mgです。.
腎機能障害。
軽度から中等度の腎機能障害のある患者では、リパノンによる治療は1日あたり50 mgの用量で開始し、この用量での腎機能と脂質レベルへの影響を評価した後にのみ増やす必要があります。.
重度の腎機能障害のある患者では、リパノンの使用は避けてください。.
老人患者。
高齢者の用量選択は、腎機能に基づいて行われるべきです。.
-肝不全(胆 ⁇ 性肝硬変を含む)、。
-重度の腎不全(推定糸球体 ⁇ 過率<30 mL / min / 1.73 m2)、。
-子供達。
-リパノンまたはこの薬の任意の成分に対する過敏症。
-フィブラートまたはケトプロフェンによる治療中の既知の光アレルギーまたは光毒性反応、
-胆 ⁇ 疾患。.
重度の高トリグリセリド血症による急性 ⁇ 炎を除く慢性または急性 ⁇ 炎。
リパノンは禁 ⁇ です:。
- 透析を受けている患者を含む、重度の腎機能障害のある患者。.
- 一次胆 ⁇ 性肝硬変および原因不明の持続性肝機能異常を含む、活動性肝疾患の患者。.
- 既存の胆 ⁇ 疾患の患者。.
- フェノフィブラートまたはフェノフィブリン酸に対する過敏症が知られている患者。.
- 授乳中の母親。.
Liver function:
As with other lipid lowering agents, increases have been reported in transaminase levels in some patients. In the majority of cases these elevations were transient, minor and asymptomatic. It is recommended that transaminase levels be monitored every 3 months during the first 12 months of treatment. Attention should be paid to patients who develop increase in transaminase levels and therapy should be discontinued if ASAT and ALAT levels increase to more than 3 times the upper limit of the normal range or 100 IU.
Pancreatitis:
Pancreatitis has been reported in patients taking Lipanon This occurrence may represent a failure of efficacy in patients with severe hypertriglyceridemia, a direct drug effect, or a secondary phenomenon mediated through bilary tract stone or sludge formation, resulting in the obstruction of the common bile duct.
Muscle:
Muscle toxicity, including very rare cases of rhabdomyolysis, has been reported with administration of fibrates and other lipid-lowering agents. The incidence of this disorder increases in cases of hypoalbuminaemia and previous renal insufficiency. Muscle toxicity should be suspected in patients presenting diffuse myalgia, myositis, muscular cramps and weakness and/or marked increases in CPK (levels exceeding 5 times the normal range). In such cases treatment with Lipanon should be stopped.
Patients with pre-disposing factors for myopathy and/or rhabdomyolysis, including age above 70 years old, personal or familial history of hereditary muscular disorders, renal impairment, hypothyroidism and high alcohol intake, may be at an increased risk of developing rhabdomyolysis. For these patients, the putative benefits and risks of Lipanon therapy should be carefully weighed up.
The risk of muscle toxicity may be increased if the drug is administered with another fibrate or an HMG-CoA reductase inhibitor, especially in cases of pre-existing muscular disease. Consequently, the co-prescription of Lipanon with a statin should be reserved to patients with severe combined dyslipidaemia and high cardiovascular risk without any history of muscular disease.
This combination therapy should be used with caution and patients should be monitored closely for signs of muscle toxicity.
For hyperlipidaemic patients taking oestrogens or contraceptives containing oestrogens it should be ascertained whether the hyperlipidaemia is of primary or secondary nature (possible elevation of lipid values caused by oral oestrogen).
As Lipanon 160 mg tablets contains lactose, patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Renal function:
Lipanon is contraindicated in severe renal impairment.
Lipanon should be used with caution in patients with mild to moderate renal insufficiency. Dose should be adjusted in patients whose estimated glomerular filtration rate is 30 to 59 mL/min/1.73 m2.
Reversible elevations in serum creatinine have been reported in patients receiving Lipanon monotherapy or co-administered with statins. Elevations in serum creatinine were generally stable over time with no evidence for continued increases in serum creatinine with long therapy and tended to return to baseline following discontinuation of treatment.
During clinical trials, 10% of patients had a creatinine increase from baseline greater than 30 µmol/L with co-administered Lipanon and simvastatin versus 4.4% with statin monotherapy. 0.3% of patients receiving co-administration had clinically relevant increases in creatinine to values >200 µmol/L.
Treatment should be interrupted when creatinine level is 50% above the upper limit of normal.
It is recommended that creatinine is measured during the first 3 months after initiation of treatment and periodically thereafter.
WARNINGS
Included as part of the PRECAUTIONS section.
PRECAUTIONS
Coronary Heart Disease Morbidity and Mortality
The effect of Lipanon on coronary heart disease morbidity and mortality and non-cardiovascular mortality has not been established.
The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Lipid (ACCORD Lipid) trial was a randomized placebo-controlled study of 5518 patients with type 2 diabetes mellitus on background statin therapy treated with fenofibrate. The mean duration of follow-up was 4.7 years. Fenofibrate plus statin combination therapy showed a non-significant 8% relative risk reduction in the primary outcome of major adverse cardiovascular events (MACE), a composite of non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, and cardiovascular disease death (hazard ratio [HR] 0.92, 95% CI 0.79-1.08) (p=0.32) as compared to statin monotherapy. In a gender subgroup analysis, the hazard ratio for MACE in men receiving combination therapy versus statin monotherapy was 0.82 (95% CI 0.69-0.99), and the hazard ratio for MACE in women receiving combination therapy versus statin monotherapy was 1.38 (95% CI 0.98-1.94) (interaction p=0.01). The clinical significance of this subgroup finding is unclear.
The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study was a 5-year randomized, placebo-controlled study of 9795 patients with type 2 diabetes mellitus treated with fenofibrate. Fenofibrate demonstrated a non-significant 11% relative reduction in the primary outcome of coronary heart disease events (hazard ratio [HR] 0.89, 95% CI 0.75-1.05, p=0.16) and a significant 11% reduction in the secondary outcome of total cardiovascular disease events (HR 0.89 [0.80-0.99], p=0.04). There was a non-significant 11% (HR 1.11 [0.95, 1.29], p=0.18) and 19% (HR 1.19 [0.90, 1.57], p=0.22) increase in total and coronary heart disease mortality, respectively, with fenofibrate as compared to placebo.1
Because of chemical, pharmacological, and clinical similarities between fenofibrate, clofibrate, and gemfibrozil, the adverse findings in 4 large randomized, placebo-controlled clinical studies with these other fibrate drugs may also apply to Lipanon.
In the Coronary Drug Project, a large study of post myocardial infarction patients treated for 5 years with clofibrate, there was no difference in mortality seen between the clofibrate group and the placebo group. There was however, a difference in the rate of cholelithiasis and cholecystitis requiring surgery between the two groups (3.0% vs. 1.8%).
In a study conducted by the World Health Organization (WHO), 5000 subjects without known coronary artery disease were treated with placebo or clofibrate for 5 years and followed for an additional one year. There was a statistically significant, higher age-adjusted all-cause mortality in the clofibrate group compared with the placebo group (5.70% vs. 3.96%, p= < 0.01). Excess mortality was due to a 33% increase in non-cardiovascular causes, including malignancy, post-cholecystectomy complications, and pancreatitis. This appeared to confirm the higher risk of gallbladder disease seen in clofibrate-treated patients studied in the Coronary Drug Project.
The Helsinki Heart Study was a large (n=4081) study of middle aged men without a history of coronary artery disease. Subjects received either placebo or gemfibrozil for 5 years, with a 3.5 year open extension afterward. Total mortality was numerically higher in the gemfibrozil randomization group but did not achieve statistical significance (p=0.19, 95% confidence interval for relative risk G:P=0.91-1.64). Although cancer deaths trended higher in the gemfibrozil group (p=0.11), cancers (excluding basal cell carcinoma) were diagnosed with equal frequency in both study groups. Due to the limited size of the study, the relative risk of death from any cause was not shown to be different than that seen in the 9 year follow-up data from the WHO study (RR=1.29).
A secondary prevention component of the Helsinki Heart Study enrolled middle-aged men excluded from the primary prevention study because of known or suspected coronary heart disease. Subjects received gemfibrozil or placebo for 5 years. Although cardiac deaths trended higher in the gemfibrozil group, this was not statistically significant (hazard ratio 2.2, 95% confidence interval: 0.94-5.05).
Skeletal Muscle
Fibrates increase the risk for myopathy and have been associated with rhabdomyolysis. The risk for serious muscle toxicity appears to be increased in elderly patients and in patients with diabetes, renal insufficiency, or hypothyroidism.
Data from observational studies indicate that the risk for rhabdomyolysis is increased when fibrates, in particular gemfibrozil, are co-administered with an HMG-CoA reductase inhibitor (statin). The combination should be avoided unless the benefit of further alterations in lipid levels is likely to outweigh the increased risk of this drug combination.
Myopathy should be considered in any patient with diffuse myalgias, muscle tenderness or weakness, and/or marked elevations of creatine phosphokinase (CPK) levels.
Patients should be advised to report promptly unexplained muscle pain, tenderness or weakness, particularly if accompanied by malaise or fever. Creatine phosphokinase (CPK) levels should be assessed in patients reporting these symptoms, and Lipanon therapy should be discontinued if markedly elevated CPK levels occur or myopathy is diagnosed.
Cases of myopathy, including rhabdomyolysis, have been reported with fenofibrates co-administered with colchicine, and caution should be exercised when prescribing fenofibrate with colchicine.
Liver Function
Fenofibrate at doses equivalent to 100 mg to 150 mg Lipanon per day has been associated with increases in serum transaminases [AST (SGOT) or ALT (SGPT)]. In a pooled analysis of 10 placebo-controlled trials of fenofibrate, increases to > 3 times the upper limit of normal of ALT occurred in 5.3% of patients taking fenofibrate versus 1.1% of patients treated with placebo. The incidence of increases in transaminases observed with fenofibrate therapy may be dose related. When transaminase determinations were followed either after discontinuation of treatment or during continued treatment, a return to normal limits was usually observed.
Chronic active hepatocellular and cholestatic hepatitis associated with fenofibrate therapy have been reported after exposures of weeks to several years. In extremely rare cases, cirrhosis has been reported in association with chronic active hepatitis.
Baseline and regular monitoring of liver tests, including ALT should be performed for the duration of therapy with Lipanon, and therapy discontinued if enzyme levels persist above three times the normal limit.
Serum Creatinine
Elevations in serum creatinine have been reported in patients on fenofibrate. These elevations tend to return to baseline following discontinuation of fenofibrate. The clinical significance of these observations is unknown. Monitor renal function in patients with renal impairment taking Lipanon. Renal monitoring should also be considered for patients taking Lipanon and are at risk for renal insufficiency, such as the elderly and patients with diabetes.
Cholelithiasis
Fenofibrate, like clofibrate and gemfibrozil, may increase cholesterol excretion into the bile, leading to cholelithiasis. If cholelithiasis is suspected, gallbladder studies are indicated. Lipanon therapy should be discontinued if gallstones are found.
Coumarin Anticoagulants
Caution should be exercised when Lipanon is given in conjunction with coumarin anticoagulants. Lipanon may potentiate the anticoagulant effects of these agents resulting in prolongation of the Prothrombin Time/International Normalized Ratio (PT/INR). To prevent bleeding complications, frequent monitoring of PT/INR and dose adjustment of the anticoagulant are recommended until PT/INR has stabilized.
Pancreatitis
Pancreatitis has been reported in patients taking fenofibrate, gemfibrozil, and clofibrate. This occurrence may represent a failure of efficacy in patients with severe hypertriglyceridemia, a direct drug effect, or a secondary phenomenon mediated through biliary tract stone or sludge formation with obstruction of the common bile duct.
Hematologic Changes
Mild to moderate decreases in hemoglobin, hematocrit, and white blood cell decreases have been observed in patients following initiation of fenofibrate therapy. However, these levels stabilize during long term administration. Thrombocytopenia and agranulocytosis have been reported in individuals treated with fenofibrate. Periodic monitoring of red and white blood cell counts is recommended during the first 12 months of Lipanon administration.
Hypersensitivity Reactions
Acute hypersensitivity reactions including severe skin rashes such as Steven-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis requiring patient hospitalization and treatment with steroids have been reported in individuals treated with fenofibrate. Urticaria was seen in 1.1 vs. 0% and rash in 1.4 vs. 0.8% of fenofibrate and placebo patients respectively in controlled trials.
Venothromboembolic Disease
In the FIELD trial, pulmonary embolus (PE) and deep vein thrombosis (DVT) were observed at higher rates in the fenofibrate than the placebo-treated group. Of 9,795 patients enrolled in FIELD, 4,900 in the placebo group and 4,895 in the fenofibrate group. For DVT, there were 48 events (1%) in the placebo group and 67 (1%) in the fenofibrate group (p = 0.074); and for PE, there were 32 (0.7%) events in the placebo group and 53 (1%) in the fenofibrate group (p = 0.022).
In the Coronary Drug Project, a higher proportion of the clofibrate group experienced definite or suspected fatal or nonfatal pulmonary embolism or thrombophlebitis than the placebo group (5.2% vs. 3.3% at 5 years; p < 0.01).
Paradoxical Decreases in HDL Cholesterol Levels
There have been postmarketing and clinical trial reports of severe decreases in HDL cholesterol levels (as low as 2 mg/dL) occurring in diabetic and non-diabetic patients initiated on fibrate therapy. The decrease in HDL-C is mirrored by a decrease in apolipoprotein A1. This decrease has been reported to occur within 2 weeks to years after initiation of fibrate therapy. The HDL-C levels remain depressed until fibrate therapy has been withdrawn; the response to withdrawal of fibrate therapy is rapid and sustained. The clinical significance of this decrease in HDL-C is unknown. It is recommended that HDL-C levels be checked within the first few months after initiation of fibrate therapy. If a severely depressed HDL-C level is detected fibrate therapy should be withdrawn, and the HDL-C level monitored until it has returned to baseline, and fibrate therapy should not be re-initiated.
Use In Specific Populations
Pregnancy
Pregnancy Category C
Safety in pregnant women has not been established. There are no adequate and well controlled studies of fenofibrate in pregnant women. Fenofibrate should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.
In female rats given oral dietary doses of 15, 75, and 300 mg/kg/day of fenofibrate from 15 days prior to mating through weaning, maternal toxicity was observed at 0.3 times the maximum recommended human dose (MRHD), based on body surface area comparisons; mg/m².
In pregnant rats given oral dietary doses of 14, 127, and 361 mg/kg/day from gestation day 6-15 during the period of organogenesis, adverse developmental findings were not observed at 14 mg/kg/day (less than 1 times the MRHD, based on body surface area comparisons; mg/m²). At higher multiples of human doses evidence of maternal toxicity was observed.
In pregnant rabbits given oral gavage doses of 15, 150, and 300 mg/kg/day from gestation day 6-18 during the period of organogenesis and allowed to deliver, aborted litters were observed at 150 mg/kg/day (10 times the MRHD, based on body surface area comparisons: mg/m²). No developmental findings were observed at 15 mg/kg/day (at less than 1 times the MRHD, based on body surface area comparisons; mg/m²).
In pregnant rats given oral dietary doses of 15, 75, and 300 mg/kg/day from gestation day 15 through lactation day 21 (weaning), maternal toxicity was observed at less than 1 times the MRHD, based on body surface area comparisons; mg/m².
Nursing Mothers
Fenofibrate should not be used in nursing mothers. A decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.
Pediatric Use
Safety and effectiveness have not been established in pediatric patients.
Geriatric Use
Fenofibrate is substantially excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Since elderly patients have a higher incidence of renal impairment, the dose selection for the elderly should be made on the basis of renal function. Fenofibrate exposure is not influenced by age. Elderly patients with normal renal function should require no dose modifications. Consider monitoring renal function in elderly patients taking Lipanon.
Renal Impairment
The use of Lipanon should be avoided in patients who have severe renal impairment. Dose reduction is required in patients with mild to moderate renal impairment. Monitoring renal function in patients with renal impairment is recommended.
Hepatic Impairment
The use of Lipanon has not been evaluated in patients with hepatic impairment.
影響は認められません。.
有害事象の頻度は、次の上位にランク付けされます:非常に一般的(> 1/10)、一般的(> 1/100、<1/10)、非一般的(> 1 / 1,000、<1/100)、まれ(> 1 / 10,000、<1 / 1,000)、非常にまれ/ 1
消化器。:
一般的:消化器、胃または腸の障害(腹痛、吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ 、 ⁇ 腸)の重症度は中程度。
珍しい: ⁇ 炎*。
肝胆道疾患:。
一般的:血清トランスアミナーゼのレベルが中程度に上昇している(使用上の特別な注意を参照)。.
珍しい:胆石の開発。
非常にまれ:肝炎のエピソード。. 症状(例:. 黄 ⁇ 、そう ⁇ )肝炎が発生することを示す検査は、検証のために行われ、リパノンは必要に応じて中止されます(特別な警告を参照)。.
心血管系:。
珍しい:血栓塞栓症(肺塞栓症、深部静脈血栓症*)。
皮膚および皮下組織障害:。
珍しい:発疹、そう ⁇ 、じんま疹または光線過敏反応。.
まれ:脱毛症。
非常にまれ:紅斑を伴う皮膚光線過敏症、皮膚の一部に水 ⁇ または結節があり、日光または人工光にさらされます(例:. sunlamp)個々の場合(何ヶ月も複雑でない使用の後でも)。
筋骨格、結合組織および骨障害:。
まれ:びまん性筋肉痛、筋炎、筋肉のけいれん、脱力感。
不明:横紋筋融解症。
血液およびリンパ系障害:。
まれ:ヘモグロビンと白血球の減少。
神経系障害:。
まれ:性無力症。
呼吸器、胸部および縦隔障害。.
不明:間質性肺炎。
調査。
珍しい:血清クレアチニンと尿素の増加。
* FIELD研究では、II型糖尿病の9795人の患者を対象に無作為化プラセボ対照試験が行われ、プラセボを投与されたリパノン対患者を投与された患者で、 ⁇ 炎の症例の統計的に有意な増加が観察されました。. (0.8%対05%p = 0.031。. 同じ研究で。, 統計的に有意な増加が肺塞栓症の発生率で報告されました。 (プラセボ群では0.7%、リパノン群では1.1%。; p = 0.022。) 深部静脈血栓症の統計的に有意でない増加。 (プラセボ1.0%。 [48/4900人の患者。] 対リパノン1.4%。 [67/4895人の患者。] p = 0.074。)
疑わしい副作用の報告。
医薬品の承認後に疑わしい副作用を報告することは重要です。. これにより、医薬品の利益/リスクバランスを継続的に監視できます。. 医療専門家は、イエローカードスキーム(www.mhra.gov.uk/yellowcard)を介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、臨床診療で観察された率を反映しない場合があります。.
因果関係に関係なく、二重盲検プラセボ対照試験中にフェノフィブラート(およびプラセボより大きい)で治療された患者の2%以上が報告した副作用を以下の表1に示します。. 有害事象により、フェノフィブラートで治療された患者の5.0%、プラセボで治療された患者の3.0%で治療が中止されました。. 肝機能検査の増加が最も頻繁なイベントであり、二重盲検試験で患者の1.6%でフェノフィブラート治療の中止を引き起こしました。.
表1:二重盲検プラセボ対照試験中にフェノフィブラートでプラセボよりも多く治療された患者の2%以上が報告した副作用。
ボディシステム有害事象。 | フェノフィブラート*。 (N = 439)。 | プラセボ。 (N = 365)。 |
全体としての体。 | ||
腹痛。 | 4.6%。 | 4.4%。 |
背中の痛み。 | 3.4%。 | 2.5%。 |
頭痛。 | 3.2%。 | 2.7%。 |
DIGESTIVE。 | ||
異常な肝機能検査。 | 7.5%**。 | 1.4%。 |
吐き気。 | 2.3%。 | 1.9%。 |
便秘。 | 2.1%。 | 1.4%。 |
メタボリックと。 栄養障害。 | ||
ALTの増加。 | 3.0%。 | 1.6%。 |
クレアチンホスホキナーゼが増加しました。 | 3.0%。 | 1.4%。 |
ASTの増加。 | 3.4%**。 | 0.5%。 |
呼吸。 | ||
呼吸器疾患。 | 6.2%。 | 5.5%。 |
鼻炎。 | 2.3%。 | 1.1%。 |
* 150 mgリパノンに相当する投与量。 **プラセボとは大きく異なります。 |
市販後の経験。
フェノフィブラートの承認後の使用中に、以下の副作用が確認されています:筋肉痛、横紋筋融解症、 ⁇ 炎、急性腎不全、筋肉のけいれん、肝炎、肝硬変、貧血、関節痛、ヘモグロビンの減少、ヘマトクリットの減少、白血球の減少、無力症、そしてひどく落ち込んだHDLコレステロール値。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.
過剰摂取の症例は報告されていません。. 特定の解毒剤は知られていない。. 過剰摂取が疑われる場合は、症状を治療し、必要に応じて適切な支援策を講じます。. リパノンは血液透析では除去できません。.
リパノンの過剰摂取に対する特定の治療法はありません。. 過剰摂取が発生した場合に、バイタルサインのモニタリングや臨床状態の観察など、患者の一般的な支持療法が示されます。. 必要に応じて、吸収されない薬物の排除は、 ⁇ 吐または胃洗浄によって達成されるべきです。. 気道を維持するには、通常の予防策を講じる必要があります。. フェノフィブラートは血漿タンパク質に高度に結合しているため、血液透析は考慮すべきではありません。.
血清脂質還元剤/コレステロールおよびトリグリセリド還元剤/繊維。.
ATCコード:C10 AB 05。
リパノンは、ヒトで報告された脂質修飾効果がペルオキシソーム増殖剤活性化受容体タイプアルファ(PPAR ⁇ ±)の活性化を介して媒介されるフィブリン酸誘導体です。.
PPAR ⁇ ±の活性化により、リパノンはリポタンパク質リパーゼを活性化し、アポタンパク質CIIIの生成を減らすことにより、リポリシスを増加させ、血漿からのアテローム生成トリグリセリドに富む粒子を排除します。 PPAR ⁇ ±の活性化はまた、アポタンパク質AIとAIIの合成の増加を引き起こします。
リポタンパク質に対するリパノンの上記の効果は、アポタンパク質Bを含む非常に低密度および低密度の画分(VLDLおよびLDL)の減少と、アポタンパク質AIおよびAIIを含む高密度リポタンパク質画分(HDL)の増加につながります。
さらに、VLDLフラクションの合成と異化を調節することにより、リパノンはLDLクリアランスを高め、小さな密なLDLを減らします。そのレベルは、冠状動脈性心臓病のリスクがある患者の一般的な障害であるアテローム原性リポタンパク質表現型で上昇します。.
リパノンを使用した臨床試験中に、総コレステロールは20〜25%、トリグリセリドは40〜55%、HDLコレステロールは10〜30%増加しました。.
高コレステロール血症患者。, LDLコレステロール値が20〜35%低下する場合。, コレステロールに対する全体的な影響により、総コレステロールとHDLコレステロールの比率が低下します。, LDLコレステロールからHDLコレステロール。, またはApo BからApo AIへ。, これらはすべてアテローム性リスクのマーカーです。.
LDLコレステロールとトリグリセリドに大きな影響を与えるため、リパノンによる治療は、2型糖尿病などの二次性高リポタンパク質血症を含む高トリグリセリド血症の有無にかかわらず高コレステロール血症患者に有益です。.
現時点では、アテローム性動脈硬化性合併症の一次または二次予防におけるリパノンの有効性を実証するための長期対照臨床試験の結果はありません。.
コレステロールの血管外沈着物( ⁇ 性および塊性キサントマ)は、リパノン療法中に著しく減少するか、完全に排除されることさえあります。.
Lipanonで治療されたフィブリノーゲンのレベルが上昇した患者は、Lpのレベルが上昇した患者と同様に、このパラメーターが大幅に減少しました(a)。. C反応性タンパク質などの他の炎症性マーカーは、リパノン治療で減少します。.
約25%の尿酸レベルの低下につながるリパノンの尿酸効果は、高尿酸血症の脂質異常症の患者にとって追加の利益になるはずです。.
リパノンは、動物の血小板および臨床試験で抗凝集効果を有することが示され、ADP、アラキドン酸およびエピネフリンによって誘発される血小板凝集の減少が示されました。.
線維化剤による治療が冠状動脈性心臓病のイベントを減らす可能性があるという証拠がありますが、それらは心血管疾患の一次または二次予防におけるすべての原因の死亡率を減らすことが示されていません。.
糖尿病における心血管リスクを制御するための行動(ACCORD)脂質試験は、シンバスタチンに加えてリパノンで治療された2型糖尿病患者5518人を対象とした無作為化プラセボ対照試験でした。. リパノンとシンバスタチン療法は、非致死的心筋 ⁇ 塞、非致死的脳卒中、および心血管死の複合主要結果において、シンバスタチン単剤療法と比較して有意差を示さなかった(ハザード比[HR] 0.92、95%CI 0.79-1.08、 p = 0.32;絶対リスク低減:0.7. 脂質異常症患者の事前に指定されたサブグループ。, HDL-Cの最低の触覚のそれらとして定義されます。 (â ⁇ ¤34 mg / dlまたは0.88 mmol / L。) TGの最高 ⁇ 。 (> 204 mg / dlまたは2.3 mmol / L。) ベースライン時。, リパノンとシンバスタチン療法は、複合一次転帰のシンバスタチン単剤療法と比較して31%の相対的減少を示しました。 (ハザード比。 [人事。] 0.69。, 95%CI 0.49-0.97。, p = 0.03。 ; 絶対リスク低減:4.95%。). 別の事前に指定されたサブグループ分析により、統計的に有意な性別ごとの相互作用(p = 0.01)が特定され、男性での併用療法の治療効果の可能性(p = 0.037)が、併用療法で治療された女性の主要転帰の潜在的に高いリスクシンバスタチン単剤療法(p = 0.069)。. これは、前述の脂質異常症の患者のサブグループでは観察されませんでしたが、リパノンとシンバスタチンで治療された脂質異常症の女性に利益をもたらす明確な証拠はなく、このサブグループで起こり得る有害な影響は除外できませんでした。.
total-c、LDL-C、およびapo Bのレベルが上昇し、HDL-Cとその輸送複合体であるApo AIおよびApo AIIのレベルが低下することは、アテローム性動脈硬化症の危険因子です。. 疫学調査により、心血管の ⁇ 患率と死亡率は、total-c、LDL-C、およびトリグリセリドのレベルによって直接変化し、逆にHDL-Cのレベルによって変化することが確立されています。心血管の ⁇ 患率と死亡率のリスクに対するHDL-Cの上昇またはトリグリセリド(TG)の低下の独立した影響は決定されていません。.
フェノフィブラートの活性代謝物であるフェノフィブリン酸は、治療を受けた患者の総コレステロール、LDLコレステロール、アポリポタンパク質B、総トリグリセリド、およびトリグリセリドリッチリポタンパク質(VLDL)の減少をもたらします。. さらに、フェノフィブラートによる治療は、高密度リポタンパク質(HDL)とアポリポタンパク質AIおよびAIIの増加をもたらします。
リパノン160 mgは、160 mgの微粉化されたリパノンを含む錠剤であり、以前の製剤と比較して、超利用可能(バイオアベイラビリティが大きい)です。.
吸収:。 最大血漿濃度(Cマックス。)経口投与後4〜5時間以内に発生します。. 血漿濃度は、特定の個人での連続治療中に安定しています。.
食品と一緒に投与すると、リパノンの吸収が増加します。.
分布:。 フェノフィブリン酸は血漿アルブミンに強く結合しています(99%以上)。.
血漿半減期:。 フェノフィブリン酸の血漿排出半減期は約20時間です。.
代謝と排 ⁇ :。 主要な代謝物がフェノフィブリン酸である血漿では、変化のないリパノンは検出されません。. 薬は主に尿中に排 ⁇ されます。. 実質的にすべての薬物は6日以内に除去されます。. リパノンは主にフェノフィブリン酸とそのグルクロニド抱合体の形で排 ⁇ されます。. 高齢患者では、フェノフィブリン酸の見かけの総血漿クリアランスは変更されません。.
単回投与および継続的治療後のキネティック研究では、薬剤が蓄積しないことが示されています。. フェノフィブリン酸は血液透析によって排除されません。.
150 mgのリパノンカプセルの投与後のフェノフィブリン酸の吸収の程度と速度は、低脂肪および高脂肪の供給条件下では、160 mgのTriCor®錠剤と同等です。.
フェノフィブラートは、活性化学部分フェノフィブリン酸のプロドラッグです。. フェノフィブラートは、体内のエステル加水分解によって、循環で測定可能な活性成分であるフェノフィブリン酸に変換されます。. リパノンカプセル200 mgを使用したバイオアベイラビリティ研究では、単回投与後、親化合物フェノフィブラートの血漿濃度(AUC)は約40μg/ mLでしたが、代謝物であるフェノフィブリン酸の204μg/ mLでした。. 同じ研究で、半減期は、親化合物の0.91時間に対して代謝産物の16.76時間であることが観察されました。.
吸収。
化合物は注射に適した水性媒体で実質的に不溶性であるため、フェノフィブラートの絶対バイオアベイラビリティは決定できません。. しかし、フェノフィブラートは消化管からよく吸収されます。. 健康なボランティアでの経口投与後、放射性標識フェノフィブラートの単回投与の約60%が尿中に現れ、主にフェノフィブリン酸とそのグルクロネート抱合体として現れ、25%が ⁇ 便中に排 ⁇ されました。. フェノフィブリン酸のピーク血漿レベルは、経口投与後約5時間以内に発生します。.
フェノフィブラートの吸収は、食物と一緒に投与すると増加します。. リパノンを使用すると、空腹時状態と比較して、高脂肪摂食状態と低脂肪摂食状態で吸収の程度がそれぞれ約58%と25%増加します。.
リパノンカプセル200 mgを使用した単回投与および複数回投与のバイオアベイラビリティ研究では、フェノフィブラートの主要代謝物であるフェノフィブリン酸の吸収範囲(AUC)は、単回投与と比較して定常状態で42%大きくなりました。. フェノフィブリン酸の吸収率(Cmax)は、単回投与後よりも複数回投与後の方が73%高かった。.
フェノフィブリン酸のAUC値に関するリパノンの吸収の程度は比例的ではない方法で増加しましたが、フェノフィブリン酸のCmax値に関する吸収率は用量に比例して増加しました。.
分布。
フェノフィブラートを複数回投与すると、5日後にフェノフィブリン酸の定常状態が達成されます。. 定常状態でのフェノフィブリン酸の血漿濃度は、単回投与後の血漿濃度の2倍をわずかに上回ります。. 血清タンパク質結合は、正常および高脂血症の被験者で約99%でした。.
代謝。
経口投与後、フェノフィブラートはエステラーゼによって活性代謝物であるフェノフィブリン酸に急速に加水分解されます。変化のないフェノフィブラートは、ほとんどの単回投与および複数回投与期間にわたって、フェノフィブリン酸と比較して血漿中の低濃度で検出されます。.
フェノフィブリン酸は主にグルクロン酸と結合し、尿中に排 ⁇ されます。. 少量のフェノフィブリン酸は、カルボニル部分からベンズヒドロール代謝物まで還元され、ベンズヒドロール代謝物は、グルクロン酸と結合して尿中に排 ⁇ されます。.
In vitro。 と。 in vivo。 代謝データは、フェノフィブラートもフェノフィブリン酸も酸化的代謝を受けないことを示しています(例:.、チトクロームP450)かなりの程度。.
除去。
吸収後、フェノフィブラートは主に代謝産物の形で尿中に排 ⁇ されます。主にフェノフィブリン酸とフェノフィブリン酸グルクロニドです。. 放射性標識フェノフィブラートの投与後、用量の約60%が尿中に現れ、25%が ⁇ 便中に排 ⁇ されました。.
フェノフィブリン酸は約20時間の半減期で除去され、1日1回の投与が可能です。.
老年医学。
77〜87歳の高齢ボランティアでは、フェノフィブラートの単回経口投与後のフェノフィブリン酸の見かけの経口クリアランスは1.2 L / hで、これは若い成人の1.1 L / hと比較されます。. これは、薬物や代謝産物の蓄積を増やすことなく、腎機能が正常な高齢の被験者に同等の用量のリパノンを使用できることを示しています。.
小児科。
リパノンの薬物動態は小児患者では研究されていません。.
性別。
フェノフィブラートでは、男性と女性の間の薬物動態の違いは観察されていません。.
レース。
フェノフィブラートの薬物動態に対する人種の影響は研究されていませんが、フェノフィブラートは民族間の変動を示すことが知られている酵素によって代謝されません。.
腎障害。
フェノフィブリン酸の薬物動態は、軽度、中等度、重度の腎機能障害のある患者で調べられました。. 軽度(推定糸球体 ⁇ 過率eGFR 60-89 ml / min /1.73m²)から中等度(eGFR 30-59 mL / min /1.73m²)の腎機能障害のある患者は同様の曝露を持っていましたが、フェノフィブリン酸の半減期が増加しました健康な被験者のそれと比較して観察されました。. 重度の腎機能障害(eGFR <30 mL / min /1.73m²)の患者は、健康な被験者と比較して、フェノフィブリン酸の曝露が2.7倍に増加し、慢性投与中のフェノフィブリン酸の蓄積が増加しました。. 軽度から中等度の腎機能障害のある患者では、リパノンによる治療は1日あたり50 mgの用量で開始し、この用量での腎機能と脂質レベルへの影響の評価後にのみ増加する必要があります。. これらの調査結果に基づいて、重度の腎機能障害のある患者ではリパノンの使用を避ける必要があります。.
肝障害。
肝障害のある患者を対象とした薬物動態研究は行われていません。.
薬物間相互作用。
In vitro。 ヒト肝ミクロソームを使用した研究では、フェノフィブラートとフェノフィブリン酸はチトクロームP450(CYP)アイソフォームCYP3A4、CYP2D6、CYP2E1、またはCYP1A2の阻害剤ではないことが示されています。. それらは、CYP2C8、CYP2C19およびCYP2A6の弱い阻害剤であり、治療濃度でのCYP2C9の軽度から中程度の阻害剤です。.
表2は、フェノフィブリン酸の全身曝露に対する同時投与薬物の影響を示しています。. 表3は、フェノフィブラートが同時投与された薬物に及ぼす影響を示しています。.
表2:フェノフィブラート投与によるフェノフィブリック酸全身曝露に対する共同投与薬物の影響。
共同管理薬物。 | 共同管理薬物の投与計画。 | フェノフィブラートの投与計画。 | フェノフィブリク酸暴露の変化。 | |
AUC。 | Cmax。 | |||
脂質低下剤。 | ||||
アトルバスタチン。 | 20 mgを1日1回10日間。 | フェノフィブラート160 mg。1 1日1回10日間。 | ⁇ 2%。 | ⁇ 4%。 |
プラバスタチン。 | 単回投与として40 mg。 | フェノフィブラート3 x 67 mg。2 単回投与として。 | ⁇ 1%。 | ⁇ 2%。 |
フルバスタチン。 | 単回投与として40 mg。 | フェノフィブラート160 mg。1単回投与として。 | ⁇ 2%。 | ⁇ 10%。 |
抗糖尿病薬。 | ||||
グリメピリド。 | 単回投与として1 mg。 | フェノフィブラート145 mg。11日1回10日間。 | ⁇ 1%。 | ⁇ 1%。 |
メトホルミン。 | 850 mgを1日3回10日間。 | フェノフィブラート54 mg。1 10日間、毎日3回。 | ⁇ 9%。 | 16%。 |
ロシグリタゾン。 | 8 mgを1日1回5日間。 | フェノフィブラート145 mg。1 1日1回14日間。 | ⁇ 10%。 | ⁇ 3%。 |
1 TriCor(フェノフィブラート)経口錠剤。 2 TriCor(フェノフィブラート)経口微粉カプセル。 |
表3。. 共同管理薬物の全身曝露に対するフェノフィブラートの影響。
フェノフィブラートの投与計画。 | 共同管理薬物の投与計画。 | 共同管理薬物曝露の変化。 | |
アナリスト。 | AUC Cmax。 | ||
脂質低下剤。 | |||
フェノフィブラート160 mg。1 1日1回10日間。 | アトルバスタチン、20 mgを1日1回10日間。 | アトルバスタチン。 | ⁇ 17%0%。 |
フェノフィブラート3 x 67 mg。2 単回投与として。 | プラバスタチン、単回投与として40 mg。 | プラバスタチン。 | ⁇ 13% ⁇ 13%。 |
3α-ヒドロキシルイソ-プラバスタチン。 | ⁇ 26% ⁇ 29%。 | ||
フェノフィブラート160 mg。1 単回投与として。 | フルバスタチン、単回投与として40 mg。 | (+)-3R、5S-フルバスタチン。 | ⁇ 15% ⁇ 16%。 |
抗糖尿病薬。 | |||
フェノフィブラート145 mg。1 1日1回10日間。 | グリメピリド、1 mgを単回投与。 | グリメピリド。 | ⁇ 35% ⁇ 18%。 |
フェノフィブラート54 mg。1 10日間、毎日3回。 | メトホルミン、850 mgを1日3回10日間。 | メトホルミン。 | ⁇ 3% ⁇ 6%。 |
フェノフィブラート145 mg。1 1日1回14日間。 | ロシグリタゾン、8 mgを1日1回5日間。 | ロシグリタゾン。 | ⁇ 6% ⁇ 1%。 |
1 TriCor(フェノフィブラート)経口錠剤。 2 TriCor(フェノフィブラート)経口微粉カプセル。 |
慢性毒性試験では、リパノンの特定の毒性に関する関連情報は得られていません。.
リパノンの変異原性に関する研究は否定的です。.
ラットとマウスでは、ペルオキシソーム増殖に起因する高用量で肝腫瘍が発見されています。. これらの変化は小さなげっ歯類に特有であり、他の動物種では観察されていません。. これは人間の治療用途とは関係ありません。.
マウス、ラット、ウサギでの研究では、催奇形性の影響は明らかになりませんでした。. 胚毒性効果は、母体毒性の範囲の用量で観察された。.
妊娠期間の延長と出産中の困難が高用量で観察された。. 出生率への影響の兆候は検出されていません。.
該当なし。
特別な要件はありません。.
However, we will provide data for each active ingredient