Leutinib

ロイチニブは治療に適応されます。

-新たに診断されたフィラデルフィア染色体(bcr-abl)陽性(Ph +)慢性骨髄性白血病(CML)の成人および小児患者で、骨髄移植は最初の治療ラインとは見なされません。.

-インターフェロンアルファ療法の失敗後の慢性期、または加速期または爆風危機におけるPh + CMLの成人および小児患者。.

-新たに診断されたフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病(Ph + ALL)の成人および小児患者。.

-単剤療法として再発または難治性のPh + ALLの成人患者。.

-血小板由来成長因子受容体(PDGFR)遺伝子再配列に関連する骨髄異形成/骨髄増殖性疾患(MDS / MPD)の成人患者。.

-FIP1L1-PDGFR ⁇ ±転位を伴う進行性好酸球症候群(HES)および/または慢性好酸球性白血病(CEL)の成人患者。.

骨髄移植の結果に対するロイチニブの効果は決定されていません。.

ロイティニブが示されています。

-キット(CD 117)陽性で切除不能および/または転移性悪性消化管間質腫瘍(GIST)による成人患者の治療。.

-キット(CD117)陽性GISTの切除後に再発の重大なリスクがある成人患者のアジュバント治療。再発のリスクが低いか非常に低い患者は、アジュバント治療を受けるべきではありません。.

-切除不可能な皮膚線維肉腫の ⁇ 起(DFSP)の成人患者と、手術の対象とならない再発および/または転移性DFSPの成人患者の治療。.

成人および小児患者。, ロイチニブの有効性は、CMLにおける全体的な血液学的および細胞遺伝学的応答率と無増悪生存率に基づいています。, Ph + ALLの血液学的および細胞遺伝学的反応率について。, MDS / MPD。, HES / CELの血液学的奏効率、および切除不能および/または転移性GISTおよびDFSPの成人患者の客観的奏効率、およびアジュバントGISTの再発のない生存について。 PDGFR遺伝子転位に関連するMDS / MPD患者におけるロイチニブの経験は非常に限られています。. 新たに診断された慢性期CMLを除いて、これらの疾患の臨床的利益または生存率の増加を示す対照試験はありません。.

治療は、必要に応じて、血液悪性腫瘍および悪性肉腫の患者の治療に経験のある医師が開始する必要があります。.

400 mgおよび800 mg以外の用量(以下の推奨用量を参照)では、100 mgの分割可能な錠剤が利用可能です。.

400 mg以上の用量(以下の推奨用量を参照)については、400 mgの錠剤(分割不可)が利用可能です。.

処方された用量は、胃腸刺激のリスクを最小限に抑えるために、食事と大きなコップ1杯の水とともに経口投与する必要があります。. 400 mgまたは600 mgの用量は1日1回投与する必要がありますが、800 mgの1日用量は、朝と夕方に1日2回400 mgとして投与する必要があります。.

フィルムコーティングされた錠剤を飲み込むことができない患者の場合、錠剤はグラス入りのスチール水またはリンゴジュースに分散させることができます。. 必要な数の錠剤を適切な量の飲料(100 mg錠剤の場合は約50 ml、400 mg錠剤の場合は約200 ml)に入れ、スプーンで ⁇ します。. 懸 ⁇ 液は、錠剤が完全に崩壊した直後に投与する必要があります。.

成人患者におけるCMLのポソロジー。

ロイチニブの推奨用量は、慢性期CMLの成人患者の場合、400 mg /日です。慢性期CMLは、次の基準がすべて満たされたときに定義されます:血液および骨髄の芽球<15%、末 ⁇ 血好塩基球<20%、血小板> 100 x 10。⁹/ l。.

ロイチニブの推奨用量は、加速期の成人患者の場合、600 mg /日です。. 加速相は、次のいずれかの存在によって定義されます:血液または骨髄で15%を超え30%未満の芽球、血液または骨髄で30%を超える芽細胞(30%未満の芽球を提供)、末 ⁇ 血好塩基球> 20%、血小板<100 x 10。⁹/ l治療とは無関係。.

ロイチニブの推奨用量は、爆風危機にある成人患者の場合、600 mg /日です。. 爆風危機は、血または骨髄または肝 ⁇ 腫以外の髄外疾患で30%を超える爆風として定義されます。.

治療期間:臨床試験では、ロイチニブによる治療は疾患が進行するまで継続されました。. 完全な細胞遺伝学的反応の達成後に治療を中止する効果は調査されていません。.

慢性期疾患の患者では、用量が400 mgから600 mgまたは800 mgに増加します。, または600 mgから最大800 mgまで。 (1日2回400 mgとして投与。) 加速期または爆風危機のある患者では、以下の状況で重度の副作用および重度の非白血病関連好中球減少症または血小板減少症がない場合に考慮される場合があります:疾患の進行。 (いつでも。) 少なくとも3か月の治療後に満足のいく血液学的反応を達成できなかった。; 12か月の治療後に細胞遺伝学的反応を達成できなかった。; または以前に達成された血液学的および/または細胞遺伝学的反応の喪失。. 高用量での副作用の発生率が増加する可能性があるため、用量 ⁇ 増後に患者を注意深く監視する必要があります。.

子供のCMLのポソロジー。

子供の投与量は、体表面積(mg / m。²)。. 340 mg / mの用量。² 慢性期CMLおよび進行期CMLの子供には毎日が推奨されます(総用量800 mgを超えないように)。. 治療は1日1回の投与として行うことができ、あるいは1日量は2つの投与に分けられることがあります-朝と夕方に1つ。. 推奨用量は現在、少数の小児患者に基づいています。. 2歳未満の子供の治療の経験はありません。.

用量は340 mg / mから増加します。² 毎日570 mg / mまで。² 毎日。 (総用量800 mgを超えないこと。) 以下の状況では、重度の副作用がなく、重度の非白血病関連好中球減少症または血小板減少症がない子供で考慮される場合があります:疾患の進行。 (いつでも。) 少なくとも3か月の治療後に満足のいく血液学的反応を達成できなかった。; 12か月の治療後に細胞遺伝学的反応を達成できなかった。; または以前に達成された血液学的および/または細胞遺伝学的反応の喪失。. 高用量での副作用の発生率が増加する可能性があるため、用量 ⁇ 増後に患者を注意深く監視する必要があります。.

成人患者におけるPh + ALLのポソロジー。

ロイチニブの推奨用量は、Ph + ALLの成人患者の場合、600 mg /日です。この疾患の管理における血液学の専門家は、ケアのすべての段階を通して治療を監督するべきです。.

治療スケジュール:既存のデータに基づいて。, ロイチニブは、導入段階で化学療法と組み合わせて600 mg /日で投与した場合、効果的で安全であることが示されています。, 新たに診断されたPh + ALLの成人患者に対する化学療法の統合および維持段階。ロイチニブ療法の期間は、選択した治療プログラムによって異なります。, しかし、一般的にロイチニブへのより長い曝露はより良い結果をもたらしました。.

再発または難治性のPh + ALLロイチニブ単剤療法を600 mg /日で受けた成人患者の場合、安全で効果的であり、疾患の進行が発生するまで投与できます。.

子供のPh + ALLのポソロジー。

子供の投与量は、体表面積(mg / m。²)。. 340 mg / mの用量。² Ph + ALLの子供には毎日が推奨されます(600 mgの総用量を超えないように)。.

MDS / MPDのポソロジー。

ロイチニブの推奨用量は、MDS / MPDの成人患者の場合、400 mg /日です。

治療期間:これまでに行われた唯一の臨床試験では、ロイチニブによる治療は疾患が進行するまで継続されました。. 分析時の治療期間は中央値47か月(24日-60か月)でした。.

HES / CELのポソロジー。

ロイチニブの推奨用量は、HES / CELの成人患者の場合、100 mg /日です。

評価が治療に対する不十分な反応を示している場合、副作用がない場合、100 mgから400 mgへの用量の増加が考慮される場合があります。.

患者が恩恵を受け続ける限り、治療は継続されるべきです。.

GISTのポソロジー。

ロイチニブの推奨用量は、切除不能および/または転移性悪性GISTの成人患者の場合、400 mg /日です。

低用量で進行している患者の400 mgから600 mgまたは800 mgへの用量増加の影響については、限られたデータしか存在しません。.

治療期間:GIST患者を対象とした臨床試験では、ロイチニブによる治療は疾患が進行するまで継続されました。. 分析時の治療期間は中央値7か月(7日から13か月)でした。. 応答達成後の治療中止の影響は調査されていません。.

ロイチニブの推奨用量は、GIST切除後の成人患者のアジュバント治療では400 mg /日です。最適な治療期間はまだ確立されていません。. この適応症をサポートする臨床試験での治療期間は36か月でした。.

DFSPのポソロジー。

ロイチニブの推奨用量は、DFSPの成人患者の場合、800 mg /日です。

副作用の用量調整。

非血液学的副作用。

ロイチニブの使用により重度の非血液学的副作用が発生した場合は、イベントが解決するまで治療を中止する必要があります。. その後、イベントの初期の重症度に応じて、必要に応じて治療を再開できます。.

ビリルビンの上昇が3 xの制度的上限を超える場合。 (IULN。) または肝臓でトランスアミナーゼ> 5 x IULNが発生します。, ロイチニブは、ビリルビンレベルが<1.5 x IULNに、トランスアミナーゼレベルが<2.5 x IULNに戻るまで差し控える必要があります。その後、ロイチニブによる治療は、1日量を減らして継続することができます。. 成人では、用量を400〜300 mgまたは600〜400 mg、または800 mg〜600 mgに減らし、子供では340〜260 mg / mに減らす必要があります。²/日。.

血液学的副作用。

以下の表に示すように、重度の好中球減少症と血小板減少症の減量または治療の中断が推奨されます。.

好中球減少症および血小板減少症の用量調整:。

特別な人口。

小児用:。 CMLが2歳未満、Ph + ALLが1歳未満の子供には経験がありません。. MDS / MPD、DFSP、GIST、HES / CELの子供には非常に限られた経験があります。

MDS / MPD、DFSP、GIST、およびHES / CELが18歳未満の子供におけるイマチニブの安全性と有効性は、臨床試験では確立されていません。.

肝不全:。 イマチニブは主に肝臓から代謝されます。. 軽度、中等度、または重度の肝機能障害のある患者には、1日あたり最低推奨用量400 mgを投与する必要があります。. 許容されない場合は、用量を減らすことができます。.

肝機能障害の分類:。

ULN =機関の通常の上限。

AST =アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ。

腎不全:。 腎機能障害または透析を受けている患者には、開始用量として1日400 mgの最小推奨用量を投与する必要があります。. ただし、これらの患者では注意が必要です。. 許容されない場合は、用量を減らすことができます。. 許容される場合、有効性の欠如のために用量を増やすことができます。.

高齢者:。 イマチニブの薬物動態は、高齢者では特に研究されていません。. 65歳以上の患者の20%以上を含む臨床試験では、成人患者で有意な年齢関連の薬物動態の違いは観察されていません。. 高齢者では特定の推奨用量は必要ありません。.

When Leutinib is co-administered with other medicinal products, there is a potential for drug interactions. Caution should be used when taking Leutinib with protease inhibitors, azole antifungals, certain macrolides , CYP3A4 substrates with a narrow therapeutic window (e.g. cyclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel, quinidine) or warfarin and other coumarin derivatives.

Concomitant use of imatinib and medicinal products that induce CYP3A4 (e.g. dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, phenobarbital or Hypericum perforatum, also known as St. John's Wort) may significantly reduce exposure to Leutinib, potentially increasing the risk of therapeutic failure. Therefore, concomitant use of strong CYP3A4 inducers and imatinib should be avoided.

Hypothyroidism

Clinical cases of hypothyroidism have been reported in thyroidectomy patients undergoing levothyroxine replacement during treatment with Leutinib. Thyroid-stimulating hormone (TSH) levels should be closely monitored in such patients.

Hepatotoxicity

Metabolism of Leutinib is mainly hepatic, and only 13% of excretion is through the kidneys. In patients with hepatic dysfunction (mild, moderate or severe), peripheral blood counts and liver enzymes should be carefully monitored. It should be noted that GIST patients may have hepatic metastases which could lead to hepatic impairment.

Cases of liver injury, including hepatic failure and hepatic necrosis, have been observed with imatinib. When imatinib is combined with high dose chemotherapy regimens, an increase in serious hepatic reactions has been detected. Hepatic function should be carefully monitored in circumstances where imatinib is combined with chemotherapy regimens also known to be associated with hepatic dysfunction.

Fluid retention

Occurrences of severe fluid retention (pleural effusion, oedema, pulmonary oedema, ascites, superficial oedema) have been reported in approximately 2.5% of newly diagnosed CML patients taking Leutinib. Therefore, it is highly recommended that patients be weighed regularly. An unexpected rapid weight gain should be carefully investigated and if necessary appropriate supportive care and therapeutic measures should be undertaken. In clinical trials, there was an increased incidence of these events in older people and those with a prior history of cardiac disease. Therefore, caution should be exercised in patients with cardiac dysfunction.

Patients with cardiac disease

Patients with cardiac disease, risk factors for cardiac failure or history of renal failure should be monitored carefully, and any patient with signs or symptoms consistent with cardiac or renal failure should be evaluated and treated.

In patients with hypereosinophilic syndrome (HES) with occult infiltration of HES cells within the myocardium, isolated cases of cardiogenic shock/left ventricular dysfunction have been associated with HES cell degranulation upon the initiation of imatinib therapy. The condition was reported to be reversible with the administration of systemic steroids, circulatory support measures and temporarily withholding imatinib. As cardiac adverse events have been reported uncommonly with imatinib, a careful assessment of the benefit/risk of imatinib therapy should be considered in the HES/CEL population before treatment initiation.

Myelodysplastic/myeloproliferative diseases with PDGFR gene re-arrangements could be associated with high eosinophil levels. Evaluation by a cardiology specialist, performance of an echocardiogram and determination of serum troponin should therefore be considered in patients with HES/CEL, and in patients with MDS/MPD associated with high eosinophil levels before imatinib is administered. If either is abnormal, follow-up with a cardiology specialist and the prophylactic use of systemic steroids (1-2 mg/kg) for one to two weeks concomitantly with imatinib should be considered at the initiation of therapy.

Gastrointestinal haemorrhage

In the study in patients with unresectable and/or metastatic GIST, both gastrointestinal and intra-tumoural haemorrhages were reported. Based on the available data, no predisposing factors (e.g. tumour size, tumour location, coagulation disorders) have been identified that place patients with GIST at a higher risk of either type of haemorrhage. Since increased vascularity and propensity for bleeding is a part of the nature and clinical course of GIST, standard practices and procedures for the monitoring and management of haemorrhage in all patients should be applied.

In addition, gastric antral vascular ectasia (GAVE), a rare cause of gastrointestinal haemorrhage, has been reported in post-marketing experience in patients with CML, ALL and other diseases. When needed, discontinuation of Leutinib treatment may be considered.

Tumour lysis syndrome

Due to the possible occurrence of tumour lysis syndrome (TLS), correction of clinically significant dehydration and treatment of high uric acid levels are recommended prior to initiation of Leutinib.

Hepatitis B reactivation

Reactivation of hepatitis B in patients who are chronic carriers of this virus has occurred after these patients received BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors. Some cases resulted in acute hepatic failure or fulminant hepatitis leading to liver transplantation or a fatal outcome.

Patients should be tested for HBV infection before initiating treatment with Leutinib. Experts in liver disease and in the treatment of hepatitis B should be consulted before treatment is initiated in patients with positive hepatitis B serology (including those with active disease) and for patients who test positive for HBV infection during treatment. Carriers of HBV who require treatment with Leutinib should be closely monitored for signs and symptoms of active HBV infection throughout therapy and for several months following termination of therapy.

Phototoxicity

Exposure to direct sunlight should be avoided or minimised due to the risk of phototoxicity associated with imatinib treatment. Patients should be instructed to use measures such as protective clothing and sunscreen with high sun protection factor (SPF).

Laboratory tests

Complete blood counts must be performed regularly during therapy with Leutinib.

Liver function (transaminases, bilirubin, alkaline phosphatase) should be monitored regularly in patients receiving Leutinib.

In patients with impaired renal function, imatinib plasma exposure seems to be higher than that in patients with normal renal function, probably due to an elevated plasma level of alpha-acid glycoprotein (AGP), an imatinib-binding protein, in these patients. Patients with renal impairment should be given the minimum starting dose. Patients with severe renal impairment should be treated with caution. The dose can be reduced if not tolerated.

Long-term treatment with imatinib may be associated with a clinically significant decline in renal function. Renal function should, therefore, be evaluated prior to the start of imatinib therapy and closely monitored during therapy, with particular attention to those patients exhibiting risk factors for renal dysfunction. If renal dysfunction is observed, appropriate management and treatment should be prescribed in accordance with standard treatment guidelines.

Paediatric population

There have been case reports of growth retardation occurring in children and pre-adolescents receiving imatinib. In an observational study in the CML paediatric population, a statistically significant decrease (but of uncertain clinical relevance) in median height standard deviation scores after 12 and 24 months of treatment was reported in two small subsets irrespective of pubertal status or gender. Close monitoring of growth in children under imatinib treatment is recommended.

患者は、イマチニブによる治療中にめまい、かすみ目、傾眠などの望ましくない影響を経験する可能性があることを通知する必要があります。. したがって、車の運転や機械の操作には注意が必要です。.

Patients with advanced stages of malignancies may have numerous confounding medical conditions that make causality of adverse reactions difficult to assess due to the variety of symptoms related to the underlying disease, its progression, and the co-administration of numerous medicinal products.

In clinical trials in CML, drug discontinuation for drug-related adverse reactions was observed in 2.4% of newly diagnosed patients, 4% of patients in late chronic phase after failure of interferon therapy, 4% of patients in accelerated phase after failure of interferon therapy and 5% of blast crisis patients after failure of interferon therapy. In GIST the study drug was discontinued for drug-related adverse reactions in 4% of patients.

The adverse reactions were similar in all indications, with two exceptions. There was more myelosuppression seen in CML patients than in GIST, which is probably due to the underlying disease. In the study in patients with unresectable and/or metastatic GIST, 7 (5%) patients experienced CTC grade 3/4 GI bleeds (3 patients), intra-tumoural bleeds (3 patients) or both (1 patient). GI tumour sites may have been the source of the GI bleeds. GI and tumoural bleeding may be serious and sometimes fatal. The most commonly reported (> 10%) drug-related adverse reactions in both settings were mild nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain, fatigue, myalgia, muscle cramps and rash. Superficial oedemas were a common finding in all studies and were described primarily as periorbital or lower limb oedemas. However, these oedemas were rarely severe and may be managed with diuretics, other supportive measures, or by reducing the dose of Leutinib.

When imatinib was combined with high dose chemotherapy in Ph+ ALL patients, transient liver toxicity in the form of transaminase elevation and hyperbilirubinaemia were observed. Considering the limited safety database, the adverse events thus far reported in children are consistent with the known safety profile in adult patients with Ph+ ALL. The safety database for children with Ph+ALL is very limited though no new safety concerns have been identified.

Miscellaneous adverse reactions such as pleural effusion, ascites, pulmonary oedema and rapid weight gain with or without superficial oedema may be collectively described as “fluid retention”. These reactions can usually be managed by withholding Leutinib temporarily and with diuretics and other appropriate supportive care measures. However, some of these reactions may be serious or life-threatening and several patients with blast crisis died with a complex clinical history of pleural effusion, congestive heart failure and renal failure. There were no special safety findings in paediatric clinical trials.

Adverse reactions

Adverse reactions reported as more than an isolated case are listed below, by system organ class and by frequency. Frequency categories are defined using the following convention: very common (>1/10), common (>1/100 to <1/10), uncommon (>1/1,000 to <1/100), rare (>1/10,000 to <1/1,000), very rare (<1/10,000), not known (cannot be estimated from the available data).

Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of frequency, the most frequent first.

Adverse reactions and their frequencies are reported in Table 1.

Table 1 Tabulated summary of adverse reactions

* These types of reactions have been reported mainly from post-marketing experience with Leutinib. This includes spontaneous case reports as well as serious adverse events from ongoing studies, the expanded access programmes, clinical pharmacology studies and exploratory studies in unapproved indications. Because these reactions are reported from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to imatinib exposure.

1 Pneumonia was reported most commonly in patients with transformed CML and in patients with GIST.

2 Headache was the most common in GIST patients.

3 On a patient-year basis, cardiac events including congestive heart failure were more commonly observed in patients with transformed CML than in patients with chronic CML.

4 Flushing was most common in GIST patients and bleeding (haematoma, haemorrhage) was most common in patients with GIST and with transformed CML (CML-AP and CML-BC).

5 Pleural effusion was reported more commonly in patients with GIST and in patients with transformed CML (CML-AP and CML-BC) than in patients with chronic CML.

6+7 Abdominal pain and gastrointestinal haemorrhage were most commonly observed in GIST patients.

8 Some fatal cases of hepatic failure and of hepatic necrosis have been reported.

9 Musculoskeletal pain during treatment with imatinib or after discontinuation has been observed in post-marketing.

10 Musculoskeletal pain and related events were more commonly observed in patients with CML than in GIST patients.

11 Fatal cases have been reported in patients with advanced disease, severe infections, severe neutropenia and other serious concomitant conditions.

Laboratory test abnormalities

Haematology

In CML, cytopenias, particularly neutropenia and thrombocytopenia, have been a consistent finding in all studies, with the suggestion of a higher frequency at high doses > 750 mg (phase I study). However, the occurrence of cytopenias was also clearly dependent on the stage of the disease, the frequency of grade 3 or 4 neutropenias (ANC < 1.0 x 10⁹/l) and thrombocytopenias (platelet count < 50 x 10⁹/l) being between 4 and 6 times higher in blast crisis and accelerated phase (59-64% and 44-63% for neutropenia and thrombocytopenia, respectively) as compared to newly diagnosed patients in chronic phase CML (16.7% neutropenia and 8.9% thrombocytopenia). In newly diagnosed chronic phase CML grade 4 neutropenia (ANC < 0.5 x 10⁹/l) and thrombocytopenia (platelet count < 10 x 10⁹/l) were observed in 3.6% and < 1% of patients, respectively. The median duration of the neutropenic and thrombocytopenic episodes usually ranged from 2 to 3 weeks, and from 3 to 4 weeks, respectively. These events can usually be managed with either a reduction of the dose or an interruption of treatment with Leutinib, but can in rare cases lead to permanent discontinuation of treatment. In paediatric CML patients the most frequent toxicities observed were grade 3 or 4 cytopenias involving neutropenia, thrombocytopenia and anaemia. These generally occur within the first several months of therapy.

In the study in patients with unresectable and/or metastatic GIST, grade 3 and 4 anaemia was reported in 5.4% and 0.7% of patients, respectively, and may have been related to gastrointestinal or intra-tumoural bleeding in at least some of these patients. Grade 3 and 4 neutropenia was seen in 7.5% and 2.7% of patients, respectively, and grade 3 thrombocytopenia in 0.7% of patients. No patient developed grade 4 thrombocytopenia. The decreases in white blood cell (WBC) and neutrophil counts occurred mainly during the first six weeks of therapy, with values remaining relatively stable thereafter.

Biochemistry

Severe elevation of transaminases (<5%) or bilirubin (<1%) was seen in CML patients and was usually managed with dose reduction or interruption (the median duration of these episodes was approximately one week). Treatment was discontinued permanently because of liver laboratory abnormalities in less than 1% of CML patients. In GIST patients (study B2222), 6.8% of grade 3 or 4 ALT (alanine aminotransferase) elevations and 4.8% of grade 3 or 4 AST (aspartate aminotransferase) elevations were observed. Bilirubin elevation was below 3%.

There have been cases of cytolytic and cholestatic hepatitis and hepatic failure; in some of them outcome was fatal, including one patient on high dose paracetamol.

Description of selected adverse reactions

Hepatitis B reactivation

Hepatitis B reactivation has been reported in association with BCR-ABL TKIs. Some cases resulted in acute hepatic failure or fulminant hepatitis leading to liver transplantation or a fatal outcome.

Reporting of suspected adverse reactions

Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the Yellow Card Scheme at: www.mhra.gov.uk/yellowcard or search for MHRA Yellow Card in the Google Play or Apple App Store

推奨される治療用量よりも高い用量の経験は限られています。. ロイチニブの過剰摂取の孤立した症例は、自然発生的に、そして文献で報告されています。. 過剰摂取の場合、患者を観察し、適切な対症療法を行う必要があります。. 一般に、これらのケースで報告された結果は「改善」または「回復」されました。. 異なる用量範囲で報告されたイベントは次のとおりです。

成人人口。

1200〜1600 mg(持続時間は1〜10日):吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ 、発疹、紅斑、浮腫、腫れ、疲労、筋肉のけいれん、血小板減少症、汎血球減少症、腹痛、頭痛、食欲減退。.

1800〜3200 mg(6日間毎日3200 mgまで):脱力感、筋肉痛、クレアチンホスホキナーゼの増加、ビリルビンの増加、胃腸の痛み。.

6400 mg(単回投与):吐き気、 ⁇ 吐、腹痛、発熱、顔の腫れ、好中球数の減少、トランスアミナーゼの増加を経験した1人の患者の文献で報告された1例。.

8〜10 g(単回投与): ⁇ 吐と胃腸の痛みが報告されています。.

小児集団。

400 mgの単回投与に曝露された3歳の男性1人は ⁇ 吐、下 ⁇ 、食欲不振を経験し、980 mgの単回投与に曝露された別の3歳の男性は白血球数と下 ⁇ の減少を経験しました。.

過剰摂取の場合、患者を観察し、適切な支持療法を行う必要があります。.

Pharmacotherapeutic group: protein-tyrosine kinase inhibitor, ATC code: L01XE01

Mechanism of action

Imatinib is a small molecule protein-tyrosine kinase inhibitor that potently inhibits the activity of the Bcr-Abl tyrosine kinase (TK), as well as several receptor TKs: Kit, the receptor for stem cell factor (SCF) coded for by the c-Kit proto-oncogene, the discoidin domain receptors (DDR1 and DDR2), the colony stimulating factor receptor (CSF-1R) and the platelet-derived growth factor receptors alpha and beta (PDGFR-alpha and PDGFR-beta). Imatinib can also inhibit cellular events mediated by activation of these receptor kinases.

Pharmacodynamic effects

Imatinib is a protein-tyrosine kinase inhibitor which potently inhibits the Bcr-Abl tyrosine kinase at the in vitro, cellular and in vivo levels. The compound selectively inhibits proliferation and induces apoptosis in Bcr-Abl positive cell lines as well as fresh leukaemic cells from Philadelphia chromosome positive CML and acute lymphoblastic leukaemia (ALL) patients.

In vivo the compound shows anti-tumour activity as a single agent in animal models using Bcr-Abl positive tumour cells.

Imatinib is also an inhibitor of the receptor tyrosine kinases for platelet-derived growth factor (PDGF), PDGF-R, and stem cell factor (SCF), c-Kit, and inhibits PDGF- and SCF-mediated cellular events. In vitro, imatinib inhibits proliferation and induces apoptosis in gastrointestinal stromal tumour (GIST) cells, which express an activating kit mutation. Constitutive activation of the PDGF receptor or the Abl protein tyrosine kinases as a consequence of fusion to diverse partner proteins or constitutive production of PDGF have been implicated in the pathogenesis of MDS/MPD, HES/CEL and DFSP. Imatinib inhibits signalling and proliferation of cells driven by dysregulated PDGFR and Abl kinase activity.

Clinical studies in chronic myeloid leukaemia

The effectiveness of Leutinib is based on overall haematological and cytogenetic response rates and progression-free survival. Except in newly diagnosed chronic phase CML, there are no controlled trials demonstrating a clinical benefit, such as improvement in disease-related symptoms or increased survival.

Three large, international, open-label, non-controlled phase II studies were conducted in patients with Philadelphia chromosome positive (Ph+) CML in advanced, blast or accelerated phase disease, other Ph+ leukaemias or with CML in the chronic phase but failing prior interferon-alpha (IFN) therapy. One large, open-label, multicentre, international randomised phase III study has been conducted in patients with newly diagnosed Ph+ CML. In addition, children have been treated in two phase I studies and one phase II study.

In all clinical studies 38-40% of patients were > 60 years of age and 10-12% of patients were > 70 years of age.

Chronic phase, newly diagnosed: This phase III study in adult patients compared treatment with either single-agent Leutinib or a combination of interferon-alpha (IFN) plus cytarabine (Ara-C). Patients showing lack of response (lack of complete haematological response (CHR) at 6 months, increasing WBC, no major cytogenetic response (MCyR) at 24 months), loss of response (loss of CHR or MCyR) or severe intolerance to treatment were allowed to cross over to the alternative treatment arm. In the Leutinib arm, patients were treated with 400 mg daily. In the IFN arm, patients were treated with a target dose of IFN of 5 MIU/m²/day subcutaneously in combination with subcutaneous Ara-C 20 mg/m²/day for 10 days/month.

A total of 1,106 patients were randomised, 553 to each arm. Baseline characteristics were well balanced between the two arms. Median age was 51 years (range 18-70 years), with 21.9% of patients > 60 years of age. There were 59% males and 41% females; 89.9% caucasian and 4.7% black patients. Seven years after the last patient had been recruited, the median duration of first-line treatment was 82 and 8 months in the Leutinib and IFN arms, respectively. The median duration of second-line treatment with Leutinib was 64 months. Overall, in patients receiving first-line Leutinib, the average daily dose delivered was 406 ± 76 mg. The primary efficacy endpoint of the study is progression-free survival. Progression was defined as any of the following events: progression to accelerated phase or blast crisis, death, loss of CHR or MCyR, or in patients not achieving a CHR an increasing WBC despite appropriate therapeutic management. Major cytogenetic response, haematological response, molecular response (evaluation of minimal residual disease), time to accelerated phase or blast crisis and survival are main secondary endpoints. Response data are shown in Table 2.

Table 2 Response in newly diagnosed CML Study (84-month data)

Rates of complete haematological response, major cytogenetic response and complete cytogenetic response on first-line treatment were estimated using the Kaplan-Meier approach, for which non-responses were censored at the date of last examination. Using this approach, the estimated cumulative response rates for first-line treatment with Leutinib improved from 12 months of therapy to 84 months of therapy as follows: CHR from 96.4% to 98.4% and CCyR from 69.5% to 87.2%, respectively.

With 7 years follow-up, there were 93 (16.8%) progression events in the Leutinib arm: 37 (6.7%) involving progression to accelerated phase/blast crisis, 31 (5.6%) loss of MCyR, 15 (2.7%) loss of CHR or increase in WBC, and 10 (1.8%) CML unrelated deaths. In contrast, there were 165 (29.8%) events in the IFN+Ara-C arm, of which 130 occurred during first-line treatment with IFN+Ara-C.

The estimated rate of patients free of progression to accelerated phase or blast crisis at 84 months was significantly higher in the Leutinib arm compared to the IFN arm (92.5% versus 85.1%, p<0.001). The annual rate of progression to accelerated phase or blast crisis decreased with time on therapy and was less than 1% annually in the fourth and fifth years. The estimated rate of progression-free survival at 84 months was 81.2% in the Leutinib arm and 60.6% in the control arm (p<0.001). The yearly rates of progression of any type for Leutinib also decreased over time.

A total of 71 (12.8%) and 85 (15.4%) patients died in the Leutinib and IFN+Ara-C groups, respectively. At 84 months the estimated overall survival is 86.4% (83, 90) vs. 83.3% (80, 87) in the randomised Leutinib and the IFN+Ara-C groups, respectively (p=0.073, log-rank test). This time-to-event endpoint is strongly affected by the high crossover rate from IFN+Ara-C to Leutinib. The effect of Leutinib treatment on survival in chronic phase, newly diagnosed CML has been further examined in a retrospective analysis of the above reported Leutinib data with the primary data from another Phase III study using IFN+Ara-C (n=325) in an identical regimen. In this retrospective analysis, the superiority of Leutinib over IFN+Ara-C in overall survival was demonstrated (p<0.001); within 42 months, 47 (8.5%) Leutinib patients and 63 (19.4%) IFN+Ara-C patients had died.

The degree of cytogenetic response and molecular response had a clear effect on long-term outcomes in patients on Leutinib. Whereas an estimated 96% (93%) of patients with CCyR (PCyR) at 12 months were free of progression to accelerated phase/blast crisis at 84 months, only 81% of patients without MCyR at 12 months were free of progression to advanced CML at 84 months (p<0.001 overall, p=0.25 between CCyR and PCyR). For patients with reduction in Bcr-Abl transcripts of at least 3 logarithms at 12 months, the probability of remaining free from progression to accelerated phase/blast crisis was 99% at 84 months. Similar findings were found based on a 18-months landmark analysis.

In this study, dose escalations were allowed from 400 mg daily to 600 mg daily, then from 600 mg daily to 800 mg daily. After 42 months of follow-up, 11 patients experienced a confirmed loss (within 4 weeks) of their cytogenetic response. Of these 11 patients, 4 patients escalated up to 800 mg daily, 2 of whom regained a cytogenetic response (1 partial and 1 complete, the latter also achieving a molecular response), while of the 7 patients who did not escalate the dose, only one regained a complete cytogenetic response. The percentage of some adverse reactions was higher in the 40 patients in whom the dose was increased to 800 mg daily compared to the population of patients before dose increase (n=551). The more frequent adverse reactions included gastrointestinal haemorrhages, conjunctivitis and elevation of transaminases or bilirubin. Other adverse reactions were reported with lower or equal frequency.

Chronic phase, Interferon failure: 532 adult patients were treated at a starting dose of 400 mg. The patients were distributed in three main categories: haematological failure (29%), cytogenetic failure (35%), or intolerance to interferon (36%). Patients had received a median of 14 months of prior IFN therapy at doses > 25 x 10⁶ IU/week and were all in late chronic phase, with a median time from diagnosis of 32 months. The primary efficacy variable of the study was the rate of major cytogenetic response (complete plus partial response, 0 to 35% Ph+ metaphases in the bone marrow).

In this study 65% of the patients achieved a major cytogenetic response that was complete in 53% (confirmed 43%) of patients (Table 3). A complete haematological response was achieved in 95% of patients.

Accelerated phase: 235 adult patients with accelerated phase disease were enrolled. The first 77 patients were started at 400 mg, the protocol was subsequently amended to allow higher dosing and the remaining 158 patients were started at 600 mg.

The primary efficacy variable was the rate of haematological response, reported as either complete haematological response, no evidence of leukaemia (i.e. clearance of blasts from the marrow and the blood, but without a full peripheral blood recovery as for complete responses), or return to chronic phase CML. A confirmed haematological response was achieved in 71.5% of patients (Table 3). Importantly, 27.7% of patients also achieved a major cytogenetic response, which was complete in 20.4% (confirmed 16%) of patients. For the patients treated at 600 mg, the current estimates for median progression-free-survival and overall survival were 22.9 and 42.5 months, respectively.

Myeloid blast crisis: 260 patients with myeloid blast crisis were enrolled. 95 (37%) had received prior chemotherapy for treatment of either accelerated phase or blast crisis (“pretreated patients”) whereas 165 (63%) had not (“untreated patients”). The first 37 patients were started at 400 mg, the protocol was subsequently amended to allow higher dosing and the remaining 223 patients were started at 600 mg.

The primary efficacy variable was the rate of haematological response, reported as either complete haematological response, no evidence of leukaemia, or return to chronic phase CML using the same criteria as for the study in accelerated phase. In this study, 31% of patients achieved a haematological response (36% in previously untreated patients and 22% in previously treated patients). The rate of response was also higher in the patients treated at 600 mg (33%) as compared to the patients treated at 400 mg (16%, p=0.0220). The current estimate of the median survival of the previously untreated and treated patients was 7.7 and 4.7 months, respectively.

Lymphoid blast crisis: a limited number of patients were enrolled in phase I studies (n=10). The rate of haematological response was 70% with a duration of 2-3 months.

Table 3 Response in adult CML studies

Paediatric patients: A total of 26 paediatric patients of age < 18 years with either chronic phase CML (n=11) or CML in blast crisis or Ph+ acute leukaemias (n=15) were enrolled in a dose-escalation phase I trial. This was a population of heavily pretreated patients, as 46% had received prior BMT and 73% a prior multi-agent chemotherapy. Patients were treated at doses of Leutinib of 260 mg/m²/day (n=5), 340 mg/m²/day (n=9), 440 mg/m²/day (n=7) and 570 mg/m²/day (n=5). Out of 9 patients with chronic phase CML and cytogenetic data available, 4 (44%) and 3 (33%) achieved a complete and partial cytogenetic response, respectively, for a rate of MCyR of 77%.

A total of 51 paediatric patients with newly diagnosed and untreated CML in chronic phase have been enrolled in an open-label, multicentre, single-arm phase II trial. Patients were treated with Leutinib 340 mg/m²/day, with no interruptions in the absence of dose limiting toxicity. Leutinib treatment induces a rapid response in newly diagnosed paediatric CML patients with a CHR of 78% after 8 weeks of therapy. The high rate of CHR is accompanied by the development of a complete cytogenetic response (CCyR) of 65% which is comparable to the results observed in adults. Additionally, partial cytogenetic response (PCyR) was observed in 16% for a MCyR of 81%. The majority of patients who achieved a CCyR developed the CCyR between months 3 and 10 with a median time to response based on the Kaplan-Meier estimate of 5.6 months.

Clinical studies in Ph+ ALL

Newly diagnosed Ph+ ALL: In a controlled study (ADE10) of imatinib versus chemotherapy induction in 55 newly diagnosed patients aged 55 years and over, imatinib used as single agent induced a significantly higher rate of complete haematological response than chemotherapy (96.3% vs. 50%; p=0.0001). When salvage therapy with imatinib was administered in patients who did not respond or who responded poorly to chemotherapy, it resulted in 9 patients (81.8%) out of 11 achieving a complete haematological response. This clinical effect was associated with a higher reduction in bcr-abl transcripts in the imatinib-treated patients than in the chemotherapy arm after 2 weeks of therapy (p=0.02). All patients received imatinib and consolidation chemotherapy (see Table 4) after induction and the levels of bcr-abl transcripts were identical in the two arms at 8 weeks. As expected on the basis of the study design, no difference was observed in remission duration, disease-free survival or overall survival, although patients with complete molecular response and remaining in minimal residual disease had a better outcome in terms of both remission duration (p=0.01) and disease-free survival (p=0.02).

The results observed in a population of 211 newly diagnosed Ph+ ALL patients in four uncontrolled clinical studies (AAU02, ADE04, AJP01 and AUS01) are consistent with the results described above. Imatinib in combination with chemotherapy induction (see Table 4) resulted in a complete haematological response rate of 93% (147 out of 158 evaluable patients) and in a major cytogenetic response rate of 90% (19 out of 21 evaluable patients). The complete molecular response rate was 48% (49 out of 102 evaluable patients). Disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) constantly exceeded 1 year and were superior to historical control (DFS p<0.001; OS p<0.0001) in two studies (AJP01 and AUS01).

Table 4 Chemotherapy regimen used in combination with imatinib

Paediatric patients: In study I2301, a total of 93 paediatric, adolescent and young adult patients (from 1 to 22 years old) with Ph+ ALL were enrolled in an open-label, multicentre, sequential cohort, non-randomised phase III trial, and were treated with Leutinib (340 mg/m²/day) in combination with intensive chemotherapy after induction therapy. Leutinib was administered intermittently in cohorts 1-5, with increasing duration and earlier start of Leutinib from cohort to cohort; cohort 1 receiving the lowest intensitiy and cohort 5 receiving the highest intensity of Leutinib (longest duration in days with continuous daily Leutinib dosing during the first chemotherapy treatment courses). Continuous daily exposure to Leutinib early in the course of treatment in combination with chemotherapy in cohort 5-patients (n=50) improved the 4-year event-free survival (EFS) compared to historical controls (n=120), who received standard chemotherapy without Leutinib (69.6% vs. 31.6%, respectively). The estimated 4-year OS in cohort 5-patients was 83.6% compared to 44.8% in the historical controls. 20 out of the 50 (40%) patients in cohort 5 received haematopoietic stem cell transplant.

Table 5 Chemotherapy regimen used in combination with imatinib in study I2301

ロイチニブの薬物動態。

ロイチニブの薬物動態は、25〜1,000 mgの用量範囲で評価されています。. 血漿薬物動態プロファイルは、1日目と7日目または28日目に分析され、その時点までに血漿濃度は定常状態に達しました。.

吸収。

イマチニブの平均絶対バイオアベイラビリティは98%です。. 経口投与後の血漿イマチニブAUCレベルには、患者間のばらつきが高かった。. 高脂肪食を投与すると、イマチニブの吸収率が最小限に抑えられました(Cが11%減少)。_{マックス。} tの延長。_{マックス。} 1.5時間)、空腹時と比較してAUC(7.4%)のわずかな減少。. 薬物吸収に対する以前の消化器手術の影響は調査されていません。.

分布。

イマチニブの臨床的に関連のある濃度では、血漿タンパク質への結合は、以下に基づいて約95%でした。 in vitro。 リポタンパク質への結合がほとんどない、主にアルブミンとアルファ酸糖タンパク質への実験。.

生体内変化。

ヒトの主な循環代謝産物は、N-脱メチル化ピペラジン誘導体であり、類似しています。 in vitro。 親への効力。. この代謝産物の血漿AUCは、イマチニブのAUCのわずか16%であることがわかりました。. N-脱メチル化代謝産物の血漿タンパク質結合は、親化合物のそれと類似しています。.

イマチニブとN-デメチル代謝産物を合わせて、循環放射能(AUC。_(0-48h)。)。. 残りの循環放射能は、いくつかのマイナーな代謝物で構成されていました。.

。 in vitro。 結果は、CYP3A4がイマチニブの生体内変化を触媒する主要なヒトP450酵素であることを示しました。. 潜在的な喜劇のパネル(アセトアミノフェン、アシクロビル、アロプリノール、アンフォテリシン、シタラビン、エリスロマイシン、フルコナゾール、ヒドロキシ尿素、ノルフロキサシン、ペニシリンV)のみエリスロマイシン(IC。₅₀ 50 ⁇ µM)およびフルコナゾール(IC。₅₀ 118 ⁇ µM)は、臨床的関連性を持つ可能性のあるイマチニブ代謝の阻害を示しました。.

イマチニブが示されました。 in vitro。 CYP2C9、CYP2D6、およびCYP3A4 / 5のマーカー基質の競合阻害剤になること。. K_i ヒト肝ミクロソームの値は、それぞれ27、7.5、7.9 ⁇ 1 ⁇ 4mol/ lでした。. 患者におけるイマチニブの最大血漿濃度は2-4 ⁇ 1 ⁇ 4mol/ lであり、その結果、CYP2D6および/またはCYP3A4 / 5を介した併用薬の代謝の阻害が可能です。. イマチニブは5-フルオロウラシルの生体内変化を妨げませんでしたが、CYP2C8の競合阻害の結果としてパクリタキセル代謝を阻害しました(K_i = 34.7 ⁇ µM)。. このK_i 値は患者のイマチニブの予想血漿レベルよりもはるかに高いため、5-フルオロウラシルまたはパクリタキセルとイマチニブの同時投与による相互作用は予想されません。.

除去。

経口後の化合物の回収に基づく。 ¹⁴C標識されたイマチニブの用量、用量の約81%が ⁇ 便(用量の68%)と尿(用量の13%)で7日以内に回収されました。. 変化のないイマチニブは用量の25%(尿5%、 ⁇ 便20%)を占め、残りは代謝物でした。.

血漿薬物動態。

健康なボランティアでの経口投与後、t。_½ 約18時間であり、1日1回の投与が適切であることを示唆しています。. 用量の増加に伴う平均AUCの増加は直線的であり、経口投与後のイマチニブ25-1,000 mgの範囲で用量に比例しました。. 反復投与でイマチニブの動態に変化はなく、1日1回投与した場合、定常状態での蓄積は1.5〜2.5倍でした。.

GIST患者の薬物動態。

GISTの患者では、定常状態の曝露は、同じ用量(1日400 mg)でCML患者で観察されたものよりも1.5倍高かった。. GIST患者の予備的な母集団薬物動態分析に基づいて、イマチニブの薬物動態と統計的に有意な関係があることが判明した3つの変数(アルブミン、WBC、ビリルビン)がありました。. アルブミンの値を下げると、クリアランスが低下しました(CL / f)。 WBCのレベルが高くなると、CL / fが減少しました。. ただし、これらの関連は、用量調整を正当化するほど十分に発音されていません。. この患者集団では、肝転移の存在が肝不全と代謝の低下につながる可能性があります。.

集団薬物動態。

CML患者の母集団薬物動態分析に基づいて、分布量に対する年齢の小さな影響がありました(65歳以上の患者では12%増加)。. この変化は臨床的に重要であるとは考えられていません。. イマチニブのクリアランスに対する体重の影響は、50 kgの患者の平均クリアランスが8.5 l / hであると予想される一方で、100 kgの患者のクリアランスが11.8 l / hに上昇することです。. これらの変化は、体重kgに基づく用量調整を正当化するのに十分であるとは考えられていません。. イマチニブの動態に性別の影響はありません。.

子供の薬物動態。

成人患者と同様に、イマチニブは、第I相および第II相試験の両方で小児患者に経口投与した後に急速に吸収されました。. 260および340 mg / mの子供への投与。²/日は、成人患者で400 mgおよび600 mgの用量と同じ曝露をそれぞれ達成しました。. AUCの比較。_(0-24)。 8日目と1日目の340 mg / m。²/日の用量レベルは、1日1回の反復投与後の1.7倍の薬物蓄積を明らかにした。.

血液疾患(CML、Ph + ALL、またはイマチニブで治療される他の血液疾患)の小児患者におけるプールされた集団薬物動態分析に基づいて、体表面積(BSA)の増加に伴い、イマチニブのクリアランスが増加します。. BSA効果を修正した後、年齢、体重、ボディマスインデックスなどの他の人口統計は、イマチニブの曝露に臨床的に有意な影響を与えませんでした。. 分析の結果、260 mg / mを投与されている小児患者におけるイマチニブの曝露が確認されました。² 1日1回(1日1回400 mgを超えない)または340 mg / m。² 1日1回(1日1回600 mgを超えない)は、イマチニブ400 mgまたは600 mgを1日1回投与された成人患者の患者と同様でした。.

臓器機能障害。

イマチニブとその代謝産物は、腎臓を介してかなりの程度まで排 ⁇ されません。. 腎機能の軽度および中等度の障害がある患者は、腎機能が正常な患者よりも血漿曝露が高いようです。. 増加は約1.5〜2倍で、イマチニブが強く結合する血漿AGPの1.5倍の上昇に対応します。. イマチニブの遊離薬物クリアランスは、腎機能障害のある患者と腎機能が正常な患者の間でおそらく類似しています。.

薬物動態分析の結果では、被験者間の変動がかなりあることが示されましたが、イマチニブへの平均曝露は、正常な肝機能を持つ患者と比較して、肝機能障害の程度が異なる患者では増加しませんでした。.

イマチニブの前臨床安全性プロファイルは、ラット、イヌ、サル、ウサギで評価されました。.

複数回投与毒性試験により、ラット、イヌ、サルの軽度から中程度の血液学的変化が明らかになり、ラットとイヌの骨髄の変化が伴いました。.

肝臓はラットとイヌの標的臓器でした。. トランスアミナーゼの軽度から中程度の増加と、コレステロール、トリグリセリド、総タンパク質およびアルブミンレベルのわずかな減少が両方の種で観察されました。. ラットの肝臓に組織病理学的変化は見られなかった。. 肝酵素の上昇、肝細胞壊死、胆管壊死、胆管過形成を伴う2週間治療を受けたイヌでは、重度の肝毒性が観察されました。.

腎毒性は、2週間治療されたサルで観察され、局所的な石灰化と腎尿細管および尿細管腎症の拡張を伴った。. これらの動物のいくつかでは、血中尿素窒素(BUN)とクレアチニンの増加が観察されました。. ラットでは、13週間の研究で、腎乳頭および ⁇ における移行上皮の過形成が、血清または尿中パラメーターの変化なしに、6 mg / kgを超える用量で観察されました。. 日和見感染の増加率は、慢性イマチニブ治療で観察されました。.

39週間のサル研究では、NOAEL(観察された有害作用レベルなし)は15 mg / kgの最低用量で確立されておらず、体表面に基づく800 mgの最大ヒト用量の約3分の1です。. 治療により、これらの動物では通常抑制されるマラリア感染が悪化しました。.

イマチニブは、でテストした場合、遺伝毒性があるとは見なされませんでした。 in vitro。 細菌細胞アッセイ(エイムス試験)、 in vitro。 哺乳動物細胞アッセイ(マウスリンパ腫)および in vivo。 ラット小核試験。. イマチニブの遺伝毒性効果は陽性でした。 in vitro。 代謝活性化の存在下での染色体異常誘発(染色体異常)に対する哺乳動物細胞アッセイ(チャイニーズハムスター卵巣)。. 最終製品にも存在する製造プロセスの2つの中間体は、Amesアッセイの変異誘発に陽性です。. これらの中間体の1つは、マウスリンパ腫アッセイでも陽性でした。.

生殖能力の研究では、交尾前に70日間投与された雄ラットで、精巣および精巣上体の重量と運動性精子のパーセントが60 mg / kgで減少しました。これは、体表面に基づく最大臨床用量800 mg /日とほぼ同じです。範囲。. これは、20 mg / kgの用量では見られませんでした。. 精子形成の軽度から中程度の減少は、30 mg / kgを超える経口投与で犬にも観察されました。. 雌ラットに交尾の14日前から妊娠6日目まで投与した場合、交尾または妊娠中の雌の数に影響はありませんでした。. 60 mg / kgの用量では、雌ラットは着床後の胎児の損失が大きく、生きた胎児の数が減少しました。. これは、20 mg / kgの用量では見られませんでした。.

ラットの出生前および出生後の経口発達試験では、妊娠14日目または15日目の45 mg / kg /日のグループで赤い ⁇ 分 ⁇ 物が認められました。. 同じ用量で、死産の子犬の数と産後0〜4日の間に死亡した子犬の数が増加しました。. Fで₁ 同じ用量レベルで、平均体重は出生から末期の犠牲まで減少し、包皮分離の基準を達成する同腹児の数はわずかに減少しました。. F₁ 出生率は影響を受けませんでしたが、吸収の増加と生存可能な胎児の減少が45 mg / kg /日で認められました。. 母動物とFの両方で観察されない影響レベル(NOEL)。₁ 生成は15 mg / kg /日でした(800 mgの最大ヒト用量の4分の1)。.

イマチニブは、体表面積に基づいて、臓器形成中に100 mg / kgを超える用量で投与した場合、ラットで催奇形性を示し、最大臨床用量である800 mg /日とほぼ同等でした。. 催奇形性の影響には、脳外または脳細胞、前頭骨の欠如/減少および頭頂骨の欠如が含まれました。. これらの影響は、30 mg / kgの用量では見られなかった。.

成体ラットの既知の標的臓器に関して、ラット幼年期発達毒物学研究(産後10〜70日目)で新しい標的臓器は確認されなかった。. 若年毒性学研究では、成長への影響、 ⁇ 開口部の遅延、および包皮分離が、推奨される最高用量340 mg / mで、平均小児曝露の約0.3〜2倍で観察されました。² さらに、死亡率は、340 mg / mの最高推奨用量で、平均小児曝露の約2倍の幼若動物(離乳期頃)で観察されました。.².

2年間のラット発がん性試験では、15、30および60 mg / kg /日のイマチニブの投与により、60 mg / kg /日の雄と30 mg / kg /日を超える雌の寿命が統計的に有意に減少しました。 。. 子孫の組織病理学的検査により、死の主な原因または犠牲の理由として心筋症(両性)、慢性進行性腎症(女性)および包皮腺乳頭腫が明らかになりました。. 腫瘍性変化の標的臓器は、腎臓、 ⁇ 、尿道、包皮および陰核腺、小腸、副甲状腺、副腎および非腺胃でした。.

前頭/陰核のパピローマ/癌は、30 mg / kg /日以降、400 mg /日または800 mg /日のヒト1日暴露(AUCに基づく)の約0.5または0.3倍、および0.4子供の毎日の暴露の倍(AUCに基づく)、340 mg / m。²/日。. 観察されなかった影響レベル(NOEL)は15 mg / kg /日でした。. 腎腺腫/癌。, ⁇ と尿道乳頭腫。, 小腸腺癌。, 副甲状腺腺腫。, 副腎および非腺胃乳頭腫/癌の良性および悪性髄腫瘍は、60 mg / kg /日で認められました。, 人間の毎日の曝露の約1.7または1倍を表します。 (AUCに基づいています。) 400 mg /日または800 mg /日。, それぞれ。, 子供の毎日の暴露の1.2倍。 (AUCに基づいています。) 340 mg / mで。²/日。. 観察されなかった影響レベル(NOEL)は30 mg / kg /日でした。.

ヒトのラット発がん性試験におけるこれらの所見のメカニズムと関連性は、まだ明らかにされていません。.

以前の前臨床試験で特定されなかった非腫瘍性病変は、心血管系、 ⁇ 臓、内分 ⁇ 器官および歯でした。. 最も重要な変化には心臓の肥大と拡張が含まれ、一部の動物では心不全の兆候が生じました。.

活性物質イマチニブは、堆積物生物の環境リスクを示しています。.

該当なし。.

未使用の医薬品または廃棄物は、地域の要件に従って廃棄する必要があります。.