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作用機序:
Fedorchenko Olga Valeryevna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:21.03.2022
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投薬形態と強さ。
経口用5 mgおよび10 mgフィルムコーティング錠。 管理。
- 各5 mgタブレットは、正方形の ⁇ 型、淡いピンク色で、「5」がオンになっています。 一方と反対側の「GSI」。.
- 各10 mgタブレットは ⁇ 円形の ⁇ 状、濃いピンク色で、「10」が付いています。 一方と反対側の「GSI」。.
保管と取り扱い。
Letairisフィルムコーティング錠は、次のように提供されます。
錠剤の強さ。 | パッケージ構成。 | NDC No. | タブレットの説明;タブレットでデボス加工。サイズ。 |
5 mg。 | 30カウントの水ぶくれ。 | 61958-0801-2。 | 正方形の ⁇ 。淡いピンク;サイド1の「5」、サイド2の「GSI」。 6.6 mmスクエア。 |
30カウントボトル。 | 61958-0801-1。 | ||
10カウントの水ぶくれ。 | 61958-0801-3。 | ||
10カウントボトル。 | 61958-0801-5。 | ||
10 mg。 | 30カウントの水ぶくれ。 | 61958-0802-2。 | ⁇ 円形;濃いピンク;サイド1の「10」とサイド2の「GSI」。 9.8 mm x 4.9 mm ⁇ 円形。 |
30カウントボトル。 | 61958-0802-1。 | ||
10カウントの水ぶくれ。 | 61958-0802-3。 | ||
10カウントボトル。 | 61958-0802-5。 |
25°C(77°F)で保管してください。 15〜30°C(59〜86°F)までの遠足が許可されています。. Letairisを元のパッケージで保管します。.
Gilead Sciences、Inc.、カリフォルニア州フォスターシティ94404。. 改訂:2015年10月。
Letairisが示されています。 肺動脈高血圧症(PAH)の治療(WHOグループ1):。
- 運動能力を改善し、臨床的悪化を遅らせるため。.
- タダラフィルと組み合わせて、リスクを減らします。 PAHを悪化させ、改善するための疾患の進行と入院。 運動能力。.
確立する研究。 有効性には、主にWHO機能クラスII〜IIIの患者が含まれていました。 特発性または遺伝性のPAH(60%)またはPAHに関連する症状と病因。 結合組織疾患(34%)。.
大人の投与量。
1日1回、5 mgで治療を開始します。 タダラフィル20 mgを1日1回。. 4週間間隔で、レタイリスの投与量または。 タダラフィルは、必要に応じて許容して、レタイリス10 mgまたは タダラフィル40 mg。.
タブレットを分割したり、つぶしたり、噛んだりしないでください。.
生殖能力の女性における妊娠検査。
の女性のレタイリスによる治療を開始します。 否定的な妊娠検査後の生殖能力。. 毎月入手してください。 治療中の妊娠検査。.
妊娠。
レタイリスは、aに投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。 妊娠中の女性。. レタイリスは妊娠している女性には禁 ⁇ です。. レタイリスは、投与すると催奇形性の影響があることが一貫して示されました。 動物に。. この薬が妊娠中に使用された場合、または患者が使用された場合。 この薬を服用している間妊娠しているので、患者に知らせてください。 胎児への潜在的な危険。.
特発性肺線維症。
レタイリスは特発性患者では禁 ⁇ です。 肺高血圧症のIPF患者を含む肺線維症(IPF)。 (WHOグループ3)。.
警告。
の一部として含まれています。 注意。 セクション。.
注意。
胚胎児毒性。
レタイリスは、投与中に胎児に害を及ぼす可能性があります。 妊娠中であり、妊娠中の女性での使用は禁 ⁇ です。. に。 生殖の可能性のある女性、開始前に妊娠を除外します。 治療、許容できる避妊方法の使用を確実にし、毎月取得します。 妊娠検査。.
Letairisは、aを介して女性にのみ利用できます。 REMSに基づく制限付きプログラム。
Letairis REMSプログラム。
すべての女性について、Letairisはaを通じてのみ利用可能です。 リスクがあるため、Letairis REMSと呼ばれる制限付きプログラム。 胚胎児毒性。.
Letairis REMSプログラムの注目すべき要件は次のとおりです。 続く:。
- 処方者は、プログラムで認定されている必要があります。 トレーニングの登録と完了。.
- 生殖の可能性に関係なく、すべての女性はそうしなければなりません。
Letairisを開始する前に、Letairis REMSプログラムに登録してください。. 男性患者。
REMSに登録されていません。
- 生殖能力の女性は、 妊娠検査と避妊の要件。.
- Letairisを調剤する薬局は認定を受ける必要があります。 プログラムは、受け取ることを許可された女性患者に調剤する必要があります。 レタイリス。.
詳細については、www.letairisrems.comをご覧ください。 または1-866-664-5327。.
体液保持。
末 ⁇ 浮腫はエンドセリンの既知のクラス効果です。 受容体 ⁇ 抗薬であり、PAHと悪化の臨床的帰結でもあります。 PAH。プラセボ対照試験では、発生率の増加がありました。 5または10 mgのレタイリスの用量で治療された患者の末 ⁇ 浮腫を比較した。 プラセボに。. ほとんどの浮腫は軽度から中等度でした。 重症度。.
さらに、市販後の報告があります。 数週間以内に発生する肺高血圧症の患者の体液貯留。 レタイリスを開始した後。. 患者は利尿剤、体液による介入を必要としました。 管理、または場合によっては、代償不全の心臓のための入院。 失敗。.
臨床的に有意な体液貯留が発生した場合。 または関連する体重増加なしで、さらなる評価を行う必要があります。 Letairisや根本的な心不全などの原因を特定します。 特定の治療またはレタイリス療法の中止の必要性。.
末 ⁇ 浮腫/体液貯留はより一般的です。 レタイリスとタダラフィルは、レタイリスまたはタダラフィルのみの場合よりも。.
肺静脈閉塞性疾患を伴う肺水腫。 (PVOD)。
患者が急性肺水腫を発症した場合。 Letairisなどの血管拡張剤による治療の開始。 PVODの可能性を考慮し、確認されている場合はLetairisを検討する必要があります。 廃止。.
精子数の減少。
精子数の減少は、人間と 別のエンドセリン受容体 ⁇ 抗薬と動物での動物実験。 アンブリセンタンによる受胎能研究。. レタイリスは悪影響を与える可能性があります。 精子形成。. 不妊への潜在的な影響について患者に助言します。.
血液学的変化。
ヘモグロビン濃度とヘマトクリットの減少があります。 他のエンドセリン受容体 ⁇ 抗薬の投与に続いて、 レタイリスの臨床試験で観察されました。. これらの減少は内部で観察されました。 レタイリスによる治療の最初の数週間、その後安定しました。. 。 それらのベースラインから治療終了までのヘモグロビンの平均減少。 12週間のプラセボ対照試験でレタイリスを投与された患者は0.8でした。 g / dL .
ヘモグロビンの著しい減少(> 15%減少)。 正常の下限を下回る値をもたらすベースライン)が観察されました。 レタイリスを投与されているすべての患者の7%(および10 mgを投与されている患者の10%)。 プラセボを投与されている患者の4%と比較。. 減少の原因。 ヘモグロビンは不明ですが、出血や出血によるものではないようです。 溶血。.
2つの重要な長期オープンラベル拡張。 臨床試験、ベースラインからの平均減少(0.9から1.2 g / dLの範囲)。 ヘモグロビン濃度では、最大4年間の治療が続きました。.
減少の市販後報告があります。 貧血を必要とするヘモグロビン濃度とヘマトクリット。 輸血。.
レタイリスの開始前にヘモグロビンを測定します。 1か月、その後定期的に。. レタイリス療法の開始はそうではありません。 臨床的に重要な貧血の患者に推奨されます。. 臨床的に重要な場合。 ヘモグロビンの減少が観察され、他の原因は除外されています。 Letairisの中止を検討してください。.
患者カウンセリング情報。
患者に読むようにアドバイスします。 FDA承認の患者表示(。投薬ガイド。).
胚胎児毒性。
リスクについて患者に指示します。 レタイリスが妊娠中に使用された場合の胎児への危害。. 女性患者はLetairis REMSプログラムに登録する必要があります。. 生殖の可能性がある女性に、すぐに医師に連絡するように指示します。 彼らが妊娠しているのではないかと疑う場合。.
Letairis REMSプログラム。
女性患者の場合、Letairis。 Letairis REMSと呼ばれる制限付きプログラムからのみ利用できます。男性患者はLetairis REMSに登録されていません。
女性患者に通知する(そして 以下の注目すべき要件の保護者(該当する場合)。
- すべての女性患者は登録フォームに署名する必要があります。.
- 生殖能力の女性患者に助言する。 彼らは妊娠検査と避妊の要件に準拠する必要があります。.
- 生殖の可能性のある女性を教育し、助言する。 無防備なセックスまたは既知または既知の場合の緊急避妊の使用。 避妊の失敗の疑い。.
- 思春期前の女性に変化を報告するように助言します。 彼らの生殖状態はすぐに処方者に。.
Letairis薬ガイドとREMS教育をご覧ください。 女性患者の素材。.
限られた数の薬局が調剤することが認定されています。 レタイリス。. したがって、患者に電話番号とウェブサイトを提供します。 製品の入手方法に関する情報。.
肝効果。
潜在的な肝障害の症状を患者に助言します。 これらの症状のいずれかを医師に報告するように指示します。.
血液学的変化。
ヘモグロビン検査の重要性を患者に助言します。.
Letairisに関連するその他のリスク。
レタイリスに関連するリスクを患者に指示します。 以下も含まれます。
- 精子数が減少します。
- 流体過負荷。
管理。
錠剤を分割、粉砕、または噛まないように患者に助言します。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、。 不妊の障害。
の経口発がん性試験。 10、30、60の開始用量で最大2年間の期間が行われた。 ラットのmg / kg /日(最大推奨ヒト用量[MRHD]の8〜48倍)。 mg /m²ベース)およびマウスでは50、150、および250 mg / kg /日(28〜140回)。 MRHD)。. ラットの研究では、高用量および中用量の男性と女性のグループが持っていた。 そのため、51週目に、用量はそれぞれ40および20 mg / kg /日に低下しました。 生存への影響。. 高用量の男性と女性は薬物から取り除かれました。 完全に69週目と93週目。. の唯一の証拠。 アンブリセンタン関連の発がん性は、雄ラットで陽性傾向でした。 良性基底細胞腫瘍と基底細胞癌の発生率の合計。 中用量群の皮膚/皮下(分析から除外された高用量群)、 高用量群の男性における乳腺線維腺腫の発生。. に。 マウスの研究では、高用量の男性と女性のグループの用量が低下しました。 39週目に150 mg / kg /日、96週目に完全に薬物から取り除かれた(男性)または。 76週目(女性)。. マウスでは、アンブリセンタンは過剰な腫瘍と関連していませんでした。 任意の投与群で。.
の肯定的な発見。 薬物濃度で発症が検出され、中程度から高い。 培養ヒトリンパ球の染色体異常アッセイにおける毒性。. 試験したところ、アンブリセンタンの遺伝毒性の証拠はありませんでした。 in vitro。 細菌(エイムス試験)または。 in vivo。 ラット(小核アッセイ、予定外のDNA。 合成アッセイ)。.
精巣の発達。 尿細管 ⁇ 縮と受胎能障害は慢性に関連しています。 げっ歯類におけるエンドセリン受容体 ⁇ 抗薬の投与。. 精巣。 アンブリセンタンで2回治療したラットで尿細管変性が観察された。 10 mg / kg /日以上の用量での年(8倍MRHD)。. の発生率の増加。 精巣所見は、2年間投与されたマウスでも観察された。 ≥50 mg / kg /日(28倍MRHD)。. 精子数、精子形態への影響。 交尾能力、および受胎能は、その不妊治療研究で観察された。 オスのラットは、300 mg / kg /日の経口投与でアンブリセンタンで治療されました。 (236倍MRHD)。. 10 mg / kg /日以上の用量で、精巣の観察。 受胎能と精子の影響がない場合の組織病理学も存在しました。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
妊娠カテゴリーX .
リスクの概要。
レタイリスは、aに投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。 妊娠中の女性で、妊娠中は禁 ⁇ です。. レタイリスでした。 3.5の暴露をもたらした用量でのラットおよびウサギの催奇形性。 1.7倍、1日あたり10 mgのヒト用量。. この薬が使用されている場合。 妊娠中、または患者がこの薬を服用している間に妊娠した場合。 胎児への潜在的な危険を患者に助言します。.
動物データ。
レタイリスは、15以上の経口投与で催奇形性でした。 mg / kg /日(AUC 51.7 h•μg/ mL)、ラット、≥7 mg / kg /日(24.7。 h•μg/ mL)ウサギ;低用量では研究されていません。. これらの投与量。 それぞれ3.5倍と1.7倍であり、1日あたり10 mgのヒト用量(14.8。 h•μg/ mL)AUCに基づく。両方の種で、の異常がありました。 下 ⁇ と硬くて柔らかい口蓋、心臓の奇形と素晴らしい。 血管、胸腺と甲状腺の形成不全。.
ラットを用いた前臨床試験では、生存率の低下が示されています。 新生児(中用量および高用量)と ⁇ 丸のサイズへの影響 アンブリセンタンによる母体治療後の子犬の受胎能(高用量)。 妊娠後期から離乳まで。. 中用量と高用量は51倍でした。 170 x(mg /m²で。 体表面積ベース)最大の口腔ヒト。 10 mgの用量と70 kgの平均成人体重。. これらの影響はありました。 mg /m²に基づくヒト用量の17倍の母体用量で欠席。.
授乳中の母親。
アンブリセンタンが人間に存在するかどうかは不明です。 牛乳。. なぜなら、多くの薬物が母乳に存在しており、その可能性があるからです。 レタイリス出身の授乳中の乳児における深刻な副作用については、決定。 看護を中止するか、レタイリスを中止するかを検討する必要があります。 母親にとっての薬物の重要性を説明します。.
小児用。
小児におけるレタイリスの安全性と有効性。 患者は確立されていません。.
老人用。
の2つのプラセボ対照臨床試験で。 レタイリス、患者の21%は65歳以上、5%は75歳以上でした。 古い。. 高齢者(65歳以上)は、歩行の改善が少ないことを示しました。 若い患者よりもレタイリスとの距離が、そのような結果。 サブグループ分析は慎重に解釈する必要があります。. 末 ⁇ 浮腫はもっと多かった。 若い患者よりも高齢者に共通。.
生殖能力の女性と男性。
妊娠検査。
生殖能力のある女性患者は、 治療開始前の妊娠検査陰性、毎月の妊娠。 治療中、およびレタイリスによる治療を中止してから1か月後にテストします。. 妊娠した場合、または妊娠した場合は、医療提供者に連絡するよう患者にアドバイスします。 彼らが妊娠しているのではないかと疑う。. 妊娠している場合は、妊娠検査を実施してください。 何らかの理由で疑われた。. 陽性の妊娠検査については、患者に助言してください。 胎児と患者の選択肢に対する潜在的なリスク。.
避妊。
生殖能力のある女性患者は使用しなければなりません。 レタイリスによる治療中および1の避妊の許容可能な方法。 レタイリスによる治療を中止してから1か月。. 患者は1つを高く選択する場合があります。 避妊の効果的な形態(子宮内避妊器具(IUD)、避妊薬。 インプラント、または卵管滅菌)または方法の組み合わせ(ホルモン法。 バリア法または2つのバリア法を使用)。. パートナーの精管切除術の場合。 選択した避妊方法、ホルモンまたはバリア法を使用する必要があります。 この方法で。. 妊娠の計画と予防について患者に助言します。 緊急避妊を含む、または別のカウンセリングを指定します。 避妊カウンセリングのトレーニングを受けた医療提供者。.
不妊。
男性。
別のエンドセリン受容体の6か月の研究で。 ⁇ 抗薬、ボセンタン、WHO機能クラスIIIおよびIV PAHの男性患者25人。 正常なベースライン精子数が精巣への影響について評価されました。 関数。. 精子数の減少は、25%で少なくとも50%でした。 ボセンタンによる治療の3または6か月後の患者。. 1人の患者が発達した。 3か月で乏精子症とマークされ、精子数は2と低いままでした。 その後の6週間のフォローアップ測定。. ボセンタンは廃止されました。 2か月後、精子数はベースラインレベルに戻りました。. 22人の患者。 6か月の治療を完了した精子数は正常内に留まりました。 範囲と精子の形態、精子の運動性、またはホルモンレベルの変化なし。 観察された。. これらの発見とエンドセリン受容体 ⁇ 抗薬からの前臨床データに基づいて、それを除外することはできません。 Letairisなどのエンドセリン受容体 ⁇ 抗薬が悪影響を与えること。 精子形成。. 出生率への潜在的な影響について患者に助言します。.
腎障害。
の薬物動態に対する腎障害の影響。 アンブリセンタンは、集団薬物動態アプローチを使用して検査されています。 クレアチニンクリアランスが20〜150 mL / minのPAH患者。. 軽度または中等度の腎障害による有意な影響はありませんでした。 アンブリセンタンへの暴露。. の線量調整。 したがって、軽度または中等度の腎機能障害のある患者のレタイリスはそうではありません。 必須。. 患者のアンブリセンタンへの曝露に関する情報はありません。 重度の腎機能障害を伴う。.
血液透析の処分への影響。 アンブリセンタンは調査されていません。.
肝障害。
既存の肝障害。
既存の肝障害の影響。 アンブリセンタンの薬物動態は評価されていません。. そこにあるので。 ビトロと。 in vivo。 代謝と胆 ⁇ への重要な寄与の証拠。 アンブリセンタンの排除、肝機能障害が予想されるかもしれません。 アンブリセンタンの薬物動態に対する有意な影響。. レタイリスは中等度または中等度の患者には推奨されません。 重度の肝機能障害。. Letairisの使用に関する情報はありません。 軽度の既存の肝機能障害のある患者。ただし、への曝露。 アンブリセンタンはこれらの患者で増加する可能性があります。.
肝トランスアミナーゼの上昇。
他のエンドセリン受容体 ⁇ 抗薬(ERA)はされています。 アミノトランスフェラーゼ(AST、ALT)の上昇、肝毒性、および 肝不全の症例。. 発達した患者で。 レタイリスの開始後の肝障害、肝障害の原因ははずです。 完全に調査されます。. 肝臓の上昇の場合はLetairisを中止します。 アミノトランスフェラーゼは> 5 x ULN、または標高にビリルビンがある場合。 > 2 x ULN、または肝機能障害やその他の原因の兆候または症状によるものです。 除外。.
In Vitro Studies。
ヒト肝組織を用いた研究は、そのアンブリセンタンを示しています。 CYP3A、CYP2C19、およびウリジン5'-ジホスフェートによって代謝されます。 グルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)1A9S、2B7S、および1A3S . In vitro。 研究は示唆しています。 アンブリセンタンは、有機陰イオン輸送ポリペプチドの基質です。 OATP1B1およびOATP1B3、およびP糖タンパク質(P-gp)。. 薬物相互作用があるかもしれません。 これらの要因のために期待されます。ただし、臨床的に関連する相互作用。 シクロスポリンでのみ実証されています。. に。 ビトロ研究では、アンブリセンタンは人間の阻害をほとんどまたはまったく持たないことがわかりました。 肝輸送業者。. アンブリセンタンは、用量依存的な弱い阻害を示した。 OATP1B1、OATP1B3、およびNTCP(47μMのIC50、45μM、および それぞれ約100μM)で、トランスポーター固有の阻害はありません。 BSEP、BRCP、P-gp、またはMRP2の。. アンブリセンタンは薬物を阻害または誘発しません。 臨床的に関連する濃度で酵素を代謝する。.
ビボ研究で。
アンブリセンタンの薬物動態に対する他の薬物の影響。 アンブリセンタンが他の薬物への曝露に及ぼす影響が示されています。 図2と図3。.
図2:アンブリセンタンに対する他の薬物の影響。
薬物動態。
* Omeprazole:に基づいています。 PAH患者の母集団薬物動態分析。
**リファンピン:AUCとCmaxでした。 定常状態で測定。. 同時投与の3日目に、一時的な2倍。 AUCの増加は、7日目までに明らかにならないことが指摘されました。. 7日目の結果。 提示されます。.
図3:アンブリセンタンが他の薬物に及ぼす影響。
*の活性代謝物。 ミコフェノール酸モフェチル。
** GMR(95%CI)INR。
妊娠カテゴリーX .
リスクの概要。
レタイリスは、aに投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。 妊娠中の女性で、妊娠中は禁 ⁇ です。. レタイリスでした。 3.5の暴露をもたらした用量でのラットおよびウサギの催奇形性。 1.7倍、1日あたり10 mgのヒト用量。. この薬が使用されている場合。 妊娠中、または患者がこの薬を服用している間に妊娠した場合。 胎児への潜在的な危険を患者に助言します。.
動物データ。
レタイリスは、15以上の経口投与で催奇形性でした。 mg / kg /日(AUC 51.7 h•μg/ mL)、ラット、≥7 mg / kg /日(24.7。 h•μg/ mL)ウサギ;低用量では研究されていません。. これらの投与量。 それぞれ3.5倍と1.7倍であり、1日あたり10 mgのヒト用量(14.8。 h•μg/ mL)AUCに基づく。両方の種で、の異常がありました。 下 ⁇ と硬くて柔らかい口蓋、心臓の奇形と素晴らしい。 血管、胸腺と甲状腺の形成不全。.
ラットを用いた前臨床試験では、生存率の低下が示されています。 新生児(中用量および高用量)と ⁇ 丸のサイズへの影響 アンブリセンタンによる母体治療後の子犬の受胎能(高用量)。 妊娠後期から離乳まで。. 中用量と高用量は51倍でした。 170 x(mg /m²で。 体表面積ベース)最大の口腔ヒト。 10 mgの用量と70 kgの平均成人体重。. これらの影響はありました。 mg /m²に基づくヒト用量の17倍の母体用量で欠席。.
臨床的に重要な副作用が現れます。 ラベルの他のセクションは次のとおりです。
- 胚胎児毒性。
- 体液保持。
- PVODを伴う肺水腫。
- 精子数の減少。
- 血液学的変化。
臨床試験の経験。
臨床試験は広く行われているためです。 さまざまな条件、aの臨床試験で観察された副作用率。 薬物は、別の臨床試験の率と直接比較することはできません。 薬物であり、実際に観察された率を反映していない可能性があります。.
Letairisの安全データは、12週間の2週間から表示されます。 肺患者におけるプラセボ対照試験(ARIES-1およびARIES-2)。 動脈性高血圧症(PAH)、および1つの無作為化二重盲検。 Letairisを比較したPAH(AMBITION)患者605人を対象としたアクティブコントロール試験。 プラスタダラフィルからレタイリスまたはタダラフィルだけ。. レタイリスへの暴露。 これらの研究は1日から4年の範囲でした(少なくとも6か月間はN = 357および N = 279、少なくとも1年間)。.
ARIES-1とARIES-2では、合計261人の患者が投与されました。 2.5、5、または10 mgの用量のレタイリスが1日1回、132人の患者が投与されました。 プラセボ。. 3%以上の患者で発生した副作用。 プラセボを投与するよりもレタイリスを表1に示します。.
表1:プラセボ調整後の副作用。
ARIES-1およびARIES-2の料金> 3%。
副作用。 | プラセボ。 (N = 132)。 |
レタイリス。 (N = 261)。 |
|
n(%)。 | n(%)。 | プラセボ調整(%)。 | |
末 ⁇ 浮腫。 | 14(11)。 | 45(17)。 | 6 |
鼻づまり。 | 2(2)。 | 15(6)。 | 4 |
副鼻腔炎。 | 0(0)。 | 8(3)。 | 3 |
フラッシング。 | 1(1)。 | 10(4)。 | 3 |
ほとんどの副作用。 軽度から中等度であり、鼻づまりのみが用量依存的でした。.
顕著な違いはほとんどありません。 副作用の発生率は、年齢または性別で患者に観察されました。. 末 ⁇ 浮腫は、投与された若い患者(65歳未満)で同様でした。 レタイリス(14%; 29/205)またはプラセボ(13%; 13/104)で、高齢者ではより高かった。 と比較したレタイリス(29%; 16/56)を受けている患者(≥65歳)。 プラセボ(4%; 1/28)。. このようなサブグループ分析の結果を解釈する必要があります。 慎重に。.
による治療中止の発生率。 臨床試験中のPAHに関連するもの以外の有害事象。 PAHの患者は、レタイリス(2%、5/261患者)とプラセボで類似していた。 (2%; 3/132患者)。. 深刻な有害事象を持つ患者の発生率。 PAH患者の臨床試験中のPAHに関連するものよりも。 プラセボ(7%; 9/132患者)とレタイリス(5%; 13/261)でも同様です。 患者)。.
12週間の対照臨床試験中、発生率。 アミノトランスフェラーゼの上昇が3 x正常の上限(ULN)を超えると0%オンになりました。 レタイリスとプラセボで2.3%。. 実際には、肝障害のケースが必要です。 原因について慎重に評価しました。.
タダラフィルとの併用。
AMBITIONにおけるLetairis +タダラフィルへの平均曝露。 研究は78.7週間でした。. 5%以上で発生した副作用。 レタイリスまたはタダラフィルを投与されている患者よりもレタイリス+タダラフィルを投与されている患者。 AMBITIONの単剤療法を表2に示します。.
表2:より一般的に報告される有害反応(> 5%)。
レタイリス+タダラフィルタノンレタイリスまたはタダラフィル単剤療法(ITT)で。
野心。
副作用。 | レタイリス+タダラフィル併用療法。 (N = 302)n(%)。 |
レタイリス単剤療法。 (N = 152)n(%)。 |
タダラフィル単剤療法。 (N = 151)n(%)。 |
末 ⁇ 浮腫。 | 135(45%)。 | 58(38%)。 | 43(28%)。 |
頭痛。 | 125(41%)。 | 51(34%)。 | 53(35%)。 |
鼻づまり。 | 58(19%)。 | 25(16%)。 | 17(11%)。 |
咳。 | 53(18%)。 | 20(13%)。 | 24(16%)。 |
貧血。 | 44(15%)。 | 11(7%)。 | 17(11%)。 |
消化不良。 | 32(11%)。 | 5(3%)。 | 18(12%)。 |
気管支炎。 | 31(10%)。 | 6(4%)。 | 13(9%)。 |
末 ⁇ 浮腫はもっと多かった。 併用療法で頻繁;ただし、顕著な違いはありませんでした。 高齢患者の末 ⁇ 性浮腫の発生率で観察された(≥65。 年)対併用療法での若い患者(<65歳)(44%vs. 45%)またはLetairis単剤療法(37%vs. 39%)野心で.
治療中止期限。 無作為化治療中の有害事象は、治療全体で類似していた。 グループ:Letairis +タダラフィルは16%、Letairisだけでも14%、13%。 タダラフィルだけ。.
以前の患者での使用。 エンドセリン受容体 ⁇ 抗薬(ERA)関連血清肝酵素異常。
制御されていないオープンラベル。 研究、以前にエンドセリン受容体を中止した36人の患者。 ⁇ 抗薬(ERA:ボセンタン、治験薬、またはその両方)による。 アミノトランスフェラーゼの上昇> 3 x ULNはLetairisで治療されました。. 以前。 標高は主に穏やかで、ALTの上昇の64%でした。 <5 x ULN、しかし9人の患者は8 x ULNを超える上昇を持っていました。8人の患者がそうでした。 ボセンタンおよび/または調査ERAで再挑戦し、8人全員が 中止を必要とするアミノトランスフェラーゼ異常の再発。 ERA療法。. すべての患者は、入院時に正常なアミノトランスフェラーゼレベルを持っている必要がありました。 この研究に。. 36人の患者のうち25人もプロスタノイドを投与されていました。 および/またはホスホジエステラーゼ5型(PDE5)阻害剤療法。. 2人の患者。 早期に中止(ULNが8倍前の患者の1人を含む) 標高)。. 残りの34人の患者のうち、1人の患者が軽度を経験しました。 解決したLetairis 5 mgで12週間のアミノトランスフェラーゼ上昇。 投与量を2.5 mgに減らし、それは後でエスカレーションしても再発しませんでした。 10 mgまで。. 追跡期間の中央値は13か月で、患者の50%です。 レタイリスの用量を10 mgに増やし、患者は中止されなかった。 アミノトランスフェラーゼの上昇。. 制御されていない研究設計はそうではありませんが。 再投与で何が起こったかについての情報を提供します。 以前に使用されたERAまたはLetairisがアミノトランスフェラーゼの減少につながったことを示しています。 これらの薬で見られたよりも上昇している、と研究はそれを示しています。 無症候性を経験した患者では、レタイリスが試されることがあります。 アミノトランスフェラーゼレベル後の他のERAのアミノトランスフェラーゼの上昇。 通常に戻った。.
市販後の経験。
以下の副作用が確認されました。 Letairisの承認後の使用。. これらの反応が報告されたため。 不確実なサイズの人口から自発的に、推定することは不可能です。 頻度を確実にするか、薬物曝露との因果関係を確立する:。 輸血心臓を必要とする貧血。 失敗(体液貯留に関連)、症候性低血圧、および。 過敏症(例:.、血管浮腫、発疹)。.
肝臓アミノトランスフェラーゼ(ALT、AST)の上昇があります。 Letairisの使用で報告されている。ほとんどの場合、肝臓の代替原因。 怪我を特定することができます(心不全、肝うっ血、肝炎、 アルコールの使用、肝毒性薬)。. 他のエンドセリン受容体 ⁇ 抗薬。 アミノトランスフェラーゼの上昇、肝毒性、および 肝不全の症例。.
レタイリスの過剰摂取の経験はありません。. 。 健康なボランティアに投与されたレタイリスの最高単回投与量は100 mgでした。 そして、PAH患者に投与された最高の1日量は1回10 mgでした。 毎日。. 健康なボランティアでは、50 mgと100 mgの単回投与(5〜10倍)。 最大推奨用量)は、頭痛、紅潮、めまいに関連していた。 吐き気、鼻づまり。. 大規模な過剰摂取は潜在的に生じる可能性があります。 介入を必要とする可能性のある低血圧。.
心臓電気生理学。
無作為化、陽性およびプラセボ対照。 並行群研究では、健康な被験者はLetairis 10 mgを毎日投与されました。 その後、40 mgの単回投与、プラセボ、それに続く単回投与。 モキシフロキサシン400 mg、またはプラセボのみ。. Letairis 10 mg 1日あたりの有意差はありませんでした。 QTc間隔への影響。. Letairisの40 mg用量は、tmaxで平均QTcを増加させました。 5ミリ秒、95%の信頼限界が9ミリ秒。. 投与中の患者のため。 Letairisは毎日5〜10 mgで、代謝阻害剤を服用していません。有意なQTはありません。 延長が予想されます。.
N末端プロB型ナトリウム利尿ペプチド(NT-proBNP)。
AMBITIONでは、減少。 レタイリスとタダラフィルの患者のNT-proBNPでは早期に観察されました(第4週)。 そして持続し、レタイリスとタダラフィルで63%、50%減少しました。 Letairisのみ、および24週目のタダラフィルだけで41%。.
* Omeprazole:に基づいています。 PAH患者の母集団薬物動態分析。
**リファンピン:AUCとCmaxでした。 定常状態で測定。. 同時投与の3日目に、一時的な2倍。 AUCの増加は、7日目までに明らかにならないことが指摘されました。. 7日目の結果。 提示されます。.
図3:アンブリセンタンが他の薬物に及ぼす影響。
*の活性代謝物。 ミコフェノール酸モフェチル。
** GMR(95%CI)INR。
臨床研究。
肺動脈高血圧症。 (PAH)。
12週間のランダム化2週間。 二重盲検プラセボ対照多施設研究が393年に実施された。 PAH(WHOグループ1)の患者。. 2つの研究はデザインが同一でした。 レタイリスの線量とその地理的領域を除いて。 調査サイト。. ARIES-1は、5 mgと10 mgの1日1回投与量を比較しました。 Letairisとプラセボを比較し、ARIES-2は1日1回の2.5 mgと5 mgを比較しました。 レタイリスからプラセボ。. どちらの研究でも、Letairisまたはプラセボが電流に追加されました。 抗凝固剤、利尿薬の組み合わせを含む可能性のある治療法。 カルシウムチャネル遮断薬、またはジゴキシン、ただしエポプロステノール、トレプロスチニルではありません。 イロプロスト、ボセンタン、またはシルデナフィル。. 主要な研究エンドポイントは徒歩6分でした。 距離。. さらに、臨床的悪化、WHO機能クラス、呼吸困難、および。 SF-36。® 健康調査が評価されました。.
患者は特発性または 遺伝性PAH(64%)または結合組織疾患に関連するPAH(32%)。 HIV感染(3%)、またはアノレキシゲン使用(1%)。. PAHの患者はいませんでした。 先天性心疾患に関連。.
患者はWHOが機能していた。 ベースライン時のクラスI(2%)、II(38%)、III(55%)、またはIV(5%)の症状。. 平均。 患者の年齢は50歳、患者の79%は女性、77%は女性でした。 白人。.
準最大運動能力。
12週間の徒歩6分の距離の結果。 ARIES-1およびARIES-2の研究を表3および図4に示します。.
表3:6分間のウォークでのベースラインからの変更。
距離(メートル)(ARIES-1およびARIES-2)。
ARIES-1。 | ARIES-2。 | |||||
プラセボ。 (N = 67)。 |
5 mg。 (N = 67)。 |
10 mg。 (N = 67)。 |
プラセボ。 (N = 65)。 |
2.5 mg。 (N = 64)。 |
5 mg。 (N = 63)。 |
|
ベースライン。 | 342±73。 | 340±77。 | 342±78。 | 343±86。 | 347±84。 | 355±84。 |
ベースラインからの平均変化。 | -8±79。 | 23±83。 | 44±63。 | -10±94。 | 22±83。 | 49±75。 |
プラセボ調整平均はベースラインから変化します。 | _ | 31 | 51 | _ | 32 | 59 |
プラセボ調整中央値はベースラインから変化します。 | _ | 27 | 39 | _ | 30 | 45 |
p値。a | — | 0.008。 | <0.001。 | — | 0.022。 | <0.001。 |
平均±標準偏差。 a p値は、LetairisとWilcoxonのランクサムテストの比較です。 12週目のプラセボは、特発性または遺伝性のPAHと 非特発性、遺伝性のないPAH患者。 |
図4:平均変化。
6分の歩行距離(ARIES-1およびARIES-2)。
ベースラインからの平均変化。 プラセボ群とレタイリス群の徒歩6分。. 値が表されます。 平均±標準誤差として。.
どちらの研究でも、治療。 Letairisは、徒歩6分の距離を大幅に改善しました。 レタイリスの各用量と改善は用量とともに増加した。. の増加。 レタイリスによる治療の4週間後、徒歩6分の距離が観察されました。 12週間の治療後に用量反応が観察された。. 散歩の改善。 レタイリスとの距離は、高齢患者(65歳以上)の方が小さかった。 若い患者、および二次PAHの患者の場合、患者よりも。 特発性または遺伝性のPAH。そのようなサブグループ分析の結果はそうでなければなりません。 慎重に解釈。.
臨床悪化。
PAHの臨床的悪化までの時間は、 死亡の最初の発生、肺移植、PAHの入院、。 心房中隔切開、他のPAHの追加による研究中止。 治療薬、または早期脱出による研究中止。. 初期の脱出でした。 次の基準の2つ以上を満たすと定義されています。 徒歩6分。 WHO機能クラスの増加;右に悪化。 心不全;急速に進行する心原性、肝不全、または腎不全;。 または難治性収縮期低血圧。. 中の臨床悪化イベント。 Letairis臨床試験の12週間の治療期間を表4に示します。 および図5。.
表4:臨床悪化までの時間(ARIES-1および
ARIES-2)。
ARIES-1。 | ARIES-2。 | |||
プラセボ。 (N = 67)。 |
レタイリス。 (N = 134)。 |
プラセボ。 (N = 65)。 |
レタイリス。 (N = 127)。 |
|
臨床悪化、いいえ。. (%)。 | 7(10%)。 | 4(3%)。 | 13(22%)。 | 8(6%)。 |
ハザード比。 | - | 0.28。 | - | 0.30。 |
p値、ログランクテスト。 | - | 0.030。 | - | 0.005。 |
治療する意図の人口。. 注:患者は臨床的に悪化する複数の理由があった可能性があります。. 公称p値。 |
大幅な遅延がありました。 レタイリスを投与されている患者の臨床的悪化の時期と比較。 プラセボ。. 高齢者などのサブグループの結果も好都合でした。.
図5:臨床悪化までの時間(ARIES-1およびARIES-2)。
無作為化からまでの時間。
患者の割合のカプラン・マイヤー推定による臨床的悪化。
ARIES-1およびARIES-2でのイベントなし。.
示されているp値は、Letairisと層別化されたプラセボとのログランク比較です。
特発性または遺伝性のPAHおよび非特発性、遺伝性のないPAH患者。.
PAHの併用治療。
無作為化された二重盲検体で。 アクティブコントロールトライアル(AMBITION)、WHO機能クラスIIの605人の患者。 またはIII PAHは2:1:1に1日1回レタイリスとタダラフィルまたはにランダム化されました。 レタイリスまたはタダラフィルだけ。. 治療はLetairis 5 mgと タダラフィル20 mg。. 許容される場合、タダラフィルは4週間で40 mgに増加しました。 レタイリスは8週間で10 mgに増加しました。.
主要評価項目は、(a)が最初に発生するまでの時間でした。 死亡、(b)PAH悪化による入院。
(c)6MWDをベースラインから15%以上減少。 WHO機能クラスIIIまたはIVの症状は14日間持続しました(短期。 臨床的悪化)、または(d)6MWDの減少は、合わせて14日間にわたって持続しました。 WHO機能クラスIIIまたはIVの症状が6か月以上持続します。 (不十分な長期臨床反応)。.
患者は特発性PAH(55%)、遺伝性PAH(3%)、または 結合組織疾患、先天性心疾患に関連するPAH。 安定したHIV感染、または薬物または毒素(APAH、43%)。. からの時間の中央値。 薬物投与の最初の研究への診断は25日でした。. 約32%と。 患者の68%は、それぞれWHO機能クラスIIおよびIIIでした。. 平均。 患者の年齢は55.7歳でした(34%は65歳以上でした)。. ほとんどの患者はそうでした。 白(90%)と女性(76%); 45%は北米人でした。.
主な結果は図6および7に示されています。.
図6:プライマリエンドポイントイベントまでの時間(AMBITION)。
図7:プライマリエンドポイント。
任意の時点での各コンポーネントのイベントと最初の発生(野心)。
の治療効果。 レタイリスとタダラフィルは、最初から個別の単剤療法と比較しました。 プライマリエンドポイントイベントはサブグループ間で一貫していた。. (図8)。.
図8:サブグループ別の主要エンドポイント(AMBITION)。
注:上の図は示しています。 すべてはベースライン特性であり、すべてであるさまざまなサブグループでの影響。 グループ化ではないにしても、事前に指定されていました。. 95%の信頼限界。 示されているものは、行われた比較の数を考慮しておらず、考慮されていません。 それらは、他のすべての調整後の特定の要因の影響を反映しています。 要因。. グループ間の見かけの均一性または異質性は終わってはなりません。 解釈した。.
運動能力。
AMBITION研究の24週間での6MWDの結果。 表5と図9に示します。.
表5:24週目の6分間の歩行距離(メートル)。a(野心)。
レタイリス+タダラフィル。 (N = 302)。 |
レタイリス単剤療法。 (N = 152)。 |
タダラフィル単剤療法。 (N = 151)。 |
|
ベースライン(中央値)。 | 356。 | 366。 | 352。 |
ベースラインからの変化(中央値)。 | 43 | 23 | 22 |
Letairis + Tadalafilとの差の中央値(95%CI)。 | 24(11、37)。 | 20(8、32)。 | |
P値。 | 0.0004。 | 0.0016。 | |
a 24週目の欠損値は、ワーストランクを使用して帰属されました。 死亡または死亡の裁定された臨床的失敗イベントを持つ患者のスコア。 入院、それ以外の場合、最後に観察された。. |
図9:変化の中央値。
AMBITIONの6分の歩行距離(メートル)。
PAHの長期治療。
の長期的なフォローアップ。 レタイリス(2.5 mg、5 mg、または1日1回10 mg)で治療された患者。 2つの重要な研究とそのオープンラベル拡張(N = 383)、カプランマイヤー。 1、2、3年の生存率の推定値は93%、85%、79%でした。 それぞれ。. Letairisに最大3年間滞在した患者のうち、 大多数はPAHに対して他の治療を受けませんでした。これらの制御されていない観察。 Letairisが与えられておらず、使用できないグループとの比較を許可しないでください。 死亡率に対するレタイリスの長期的な影響を決定します。.
特発性肺線維症(IPF)の悪影響。
IPF患者を対象としたランダム化比較研究。 または肺高血圧症なし(WHOグループ3)、Letairis(N = 329)を比較しました。 プラセボ(N = 163)。. 有効性の欠如のため、研究は34週間後に終了しました。 そして、疾患の進行または死亡のより大きなリスクを示すことがわかった。 レタイリス。. レタイリスを服用している患者がさらに死亡しました(8%vs. 4%)、呼吸していた。 入院(13%vs. 6%)、FVC / DLCOが減少しました(17%対. 12%)。.
However, we will provide data for each active ingredient