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Kovalenko Svetlana Olegovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日：07.04.2022
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レフルノミドジェブロは、以下の成人患者の治療に適応されます。
-「疾患修飾性抗リウマチ薬」(DMARD)としての活動性関節リウマチ。
肝毒性または血液毒性のDMARDによる最近または同時治療(例:. メトトレキサート)は、深刻な副作用のリスクを高める可能性があります。したがって、レフルノミドゲブロ治療の開始は、これらの利益/リスクの側面に関して慎重に検討する必要があります。.
さらに、ウォッシュアウト手順に従わずにLeflunomid Gebroから別のDMARDに切り替えると、切り替え後長期間でも深刻な副作用のリスクが高まる可能性があります。.
治療は、関節リウマチの治療経験のある専門家が開始し、監督する必要があります。.
アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)または血清グルタモピルビン酸トランスフェラーゼ(SGPT)と、白血球数の差と血小板数を含む完全な血球数を同時に、同じ頻度で確認する必要があります。
-Leflunomid Gebroの開始前。
-治療の最初の6か月間は2週間ごと、および。
-その後8週間ごと。.
ポソロジー。
関節リウマチの場合:レフルノミドゲブロ療法は通常、1日1回100 mgの負荷量で3日間開始されます。.
-負荷量の省略は、有害事象のリスクを低下させる可能性があります。. 推奨される維持量は、疾患の重症度(活動)に応じて、1日1回10 mg〜20 mgのレフルノミドゲブロです。.
治療効果は通常4〜6週間後に始まり、さらに4〜6か月改善する可能性があります。.
軽度の腎不全の患者には推奨される用量調整はありません。.
65歳以上の患者では、用量調整は必要ありません。.
小児集団。
若年性関節リウマチ(JRA)の有効性と安全性が確立されていないため、レフルノミドゲブロは18歳未満の患者での使用は推奨されません。.
投与方法。
レフルノミドジェブロフィルムコーティング錠は、十分な量の液体で丸ごと飲み込む必要があります。. レフルノミドゲブロの吸収の程度は、食物と一緒に摂取しても影響を受けません。.
-肝機能障害のある患者。
-重度の免疫不全状態の患者。. エイズ、。
-関節リウマチ以外の原因により、骨髄機能または重度の貧血、白血球減少症、好中球減少症または血小板減少症の患者。
-深刻な感染症の患者。
-この患者グループでは臨床経験が不十分であるため、中等度から重度の腎不全の患者。
-重度の低タンパク血症のある患者。. 腎症症候群では、
-妊娠中の女性、またはレフルノミドゲブロによる治療中、およびその後活性代謝物の血漿レベルが0.02 mg / lを超える限り、信頼できる避妊を使用していない出産の可能性のある女性。. レフルノミドジェブロによる治療を開始する前に、妊娠を除外する必要があります。
-授乳中の女性。.
イオン化カルシウムレベルの決定との干渉。
イオン化カルシウムレベルの測定では、使用するイオン化カルシウム分析装置の種類(例:. 血液ガス分析装置)。. したがって、観察されたイオン化カルシウムレベルの低下の妥当性は、レフルノミドジェブロまたはテリフルノミドによる治療中の患者で疑問視される必要があります。. 疑わしい測定の場合は、アルブミン調整血清カルシウム濃度の合計を決定することをお勧めします。.
肝毒性または血液毒性のDMARDの併用投与(例:. メトトレキサート)はお勧めできません。.
レフルノミドゲブロの活性代謝物であるA771726は、半減期が長く、通常は1〜4週間です。. 深刻な望ましくない影響が発生する可能性があります(例:. レフルノミドジェブロによる治療が中止された場合でも、肝毒性、血液毒性またはアレルギー反応については、以下を参照してください)。. したがって、そのような毒性が発生した場合、または他の理由でA771726を体から迅速に除去する必要がある場合は、ウォッシュアウト手順に従う必要があります。. 手順は臨床的に必要なものとして繰り返すことができます。.
微視的大腸炎を含む大腸炎は、レフルノミドジェブロで治療された患者で報告されています。. 原因不明の慢性下 ⁇ を示すレフルノミドジェブロ治療を受けている患者では、適切な診断手順を実行する必要があります。.
肝反応。
レフルノミドジェブロによる治療中に、致命的な結果を伴う症例を含む、重度の肝障害のまれな症例が報告されています。. ほとんどの症例は、治療の最初の6か月以内に発生しました。. 他の肝毒性医薬品との共同治療が頻繁にありました。. モニタリングに関する推奨事項を厳守することが不可欠であると考えられています。.
ALT(SGPT)は、レフルノミドゲブロの開始前に、治療の最初の6か月間およびその後8週間ごとに、全血球数と同じ頻度(2週間ごと)で確認する必要があります。.
ALT(SGPT)の上昇が正常の上限の2倍から3倍の場合、20 mgから10 mgへの減量を検討することができ、モニタリングを毎週行う必要があります。. ALT(SGPT)の上昇が正常の上限の2倍を超える場合、またはALTの上昇が正常の上限の3倍を超える場合は、Leflunomid Gebroを中止し、ウォッシュアウト手順を開始する必要があります。. 肝酵素レベルが正常化するまで、レフルノミドゲブロ治療の中止後も肝酵素のモニタリングを維持することをお勧めします。.
相加的な肝毒性効果の可能性があるため、レフルノミドジェブロによる治療中はアルコール摂取を避けることをお勧めします。.
レフルノミドゲブロの活性代謝物であるA771726は、タンパク質の結合が高く、肝代謝と胆 ⁇ 分 ⁇ によって除去されるため、低タンパク血症の患者ではA771726の血漿レベルが上昇すると予想されます。. レフルノミドジェブロは、重度の低タンパク血症または肝機能障害のある患者には禁 ⁇ です。.
血液学的反応。
ALTとともに、白血球数の差や血小板を含む完全な血球数を、レフルノミドゲブロ治療の開始前と、治療の最初の6か月間は2週間ごと、その後は8週間ごとに実行する必要があります。.
既存の貧血、白血球減少症、および/または血小板減少症の患者、ならびに骨髄機能障害のある患者または骨髄抑制のリスクがある患者では、血液疾患のリスクが高まります。. そのような影響が発生した場合は、A771726の血漿中濃度を下げるためのウォッシュアウト(下記参照)を検討する必要があります。.
汎血球減少症を含む重度の血液学的反応の場合、レフルノミドゲブロおよび付随する骨髄抑制治療を中止し、レフルノミドゲブロウォッシュアウト手順を開始する必要があります。.
他の治療との併用。
リウマチ性疾患で使用される抗マラリア薬によるレフルノミドゲブロの使用(例:. クロロキンとヒドロキシクロロキン)、筋肉内または経口の金、D-ペニシラミン、アザチオプリン、および腫瘍壊死因子アルファ阻害剤を含む他の免疫抑制剤は、これまで無作為化試験で十分に研究されていません。. 特に長期治療における併用療法に関連するリスクは不明です。. そのような治療は相加的または相乗的な毒性さえもたらす可能性があるため(例えば. 肝毒性または血液毒性)、別のDMARDとの組み合わせ(例:. メトトレキサート)はお勧めできません。.
レフルノミドゲブロはテリフルノミドの親化合物であるため、テリフルノミドとレフルノミドゲブロの併用は推奨されません。.
他の治療に切り替えます。
レフルノミドゲブロは体内で長持ちするため、別のDMARDに切り替えます(例:. メトトレキサート)ウォッシュアウト手順を実行しないと(以下を参照)、切り替え後長期間でも相加リスクの可能性が高くなります(つまり、. 動的相互作用、臓器毒性)。.
同様に、肝毒性または血液毒性の医薬品による最近の治療(例:. メトトレキサート)は、副作用の増加につながる可能性があります。したがって、レフルノミドゲブロ治療の開始は、これらの利点/リスクの側面に関して慎重に検討する必要があり、切り替え後の初期段階ではより綿密なモニタリングが推奨されます。.
皮膚反応。
⁇ 瘍性口内炎の場合、レフルノミドゲブロ投与を中止する必要があります。.
スティーブンスジョンソン症候群または中毒性表皮壊死症の非常にまれな症例と好酸球増加症および全身症状(DRESS)に対する薬物反応が、レフルノミドジェブロで治療された患者で報告されています。. そのような重度の反応の疑いを引き起こす皮膚および/または粘膜反応が観察されるとすぐに、レフルノミドゲブロおよびその他の関連する可能性のある治療を中止し、レフルノミドゲブロウォッシュアウト手順を直ちに開始する必要があります。. このような場合、完全なウォッシュアウトは不可欠です。. そのような場合、レフルノミドジェブロへの再暴露は禁 ⁇ です。.
⁇ 性乾 ⁇ と乾 ⁇ の悪化は、レフルノミドジェブロの使用後に報告されています。. 治療の中止は、患者の疾患と過去の歴史を考慮して検討することができます。.
感染症。
レフルノミドゲブロのような免疫抑制特性を持つ医薬品は、日和見感染症を含む感染症に患者をより敏感にさせる可能性があることが知られています。. 感染症は本質的に重症である可能性があり、したがって、早期かつ活発な治療が必要になる場合があります。. 重度の制御されていない感染が発生した場合、レフルノミドゲブロ治療を中断し、以下のようにウォッシュアウト手順を投与する必要がある場合があります。.
他の免疫抑制剤の中でもレフルノミドジェブロを投与されている患者では、進行性多巣性白質脳症(PML)のまれな症例が報告されています。.
治療を開始する前に、すべての患者を、地域の推奨事項に従って、活動性および活動性のない(「潜伏」)結核について評価する必要があります。. これには、病歴、結核との以前の接触の可能性、および/または必要に応じて、肺X線、ツベルクリン検査、インターフェロンガンマ放出アッセイなどの適切なスクリーニングが含まれます。. 処方者は、特に重症または免疫不全の患者において、ツベルクリン皮膚検査結果が偽陰性になるリスクを思い出します。. 結核の病歴のある患者は、感染の再活性化の可能性があるため、注意深く監視する必要があります。.
呼吸反応。
間質性肺疾患、およびまれな肺高血圧症の症例が、レフルノミドジェブロによる治療中に報告されています。. 間質性肺疾患の病歴のある患者では、それらの発生のリスクを高めることができます。. 間質性肺疾患は潜在的に致命的な障害であり、治療中に急性的に発生する可能性があります。. 咳や呼吸困難などの肺症状は、治療を中止し、必要に応じてさらに調査する理由となる場合があります。.
末 ⁇ 神経障害。
末 ⁇ 神経障害の症例は、レフルノミドジェブロを投与されている患者で報告されています。. ほとんどの患者は、レフルノミドジェブロの中止後に改善しました。. ただし、最終結果には大きなばらつきがありました。. 一部の患者では神経障害が解消され、一部の患者では持続的な症状がありました。. 60歳以上の年齢、付随する神経毒性薬、および糖尿病は、末 ⁇ 神経障害のリスクを高める可能性があります。. レフルノミドゲブロを服用している患者が末 ⁇ 神経障害を発症した場合は、レフルノミドゲブロ療法を中止し、薬物除去手順を実行することを検討してください。.
血圧。
血圧は、レフルノミドゲブロ治療の開始前とその後定期的に確認する必要があります。.
生殖(男性への推奨)。
男性患者は、男性媒介の胎児毒性の可能性を認識している必要があります。. レフルノミドジェブロによる治療中の信頼できる避妊も保証されるべきです。.
男性を介した胎児毒性のリスクに関する特定のデータはありません。. ただし、この特定のリスクを評価するための動物実験は行われていません。. 起こり得るリスクを最小限に抑えるために、子供を父親にしたい男性は、レフルノミドゲブロの使用を中止し、コレスチラミンを1日3回11日間、または50 gの活性炭を1日4回11日間服用することを検討する必要があります。.
どちらの場合も、A771726血漿濃度が初めて測定されます。. その後、A771726血漿濃度は、少なくとも14日間隔で再度決定する必要があります。. 両方の血漿濃度が0.02 mg / l未満であり、少なくとも3か月の待機期間の後、胎児毒性のリスクは非常に低くなります。.
ウォッシュアウト手順。
コレスチラミン8 gは1日3回投与されます。. あるいは、50 gの活性炭を1日4回投与する。. 完全なウォッシュアウトの期間は通常11日です。. 期間は、臨床または実験室の変数に応じて変更できます。.
乳糖。
レフルノミドゲブロには乳糖が含まれています。. ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠乏症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝性の問題がある患者は、この医薬品を服用しないでください。.
めまいなどの副作用の場合、患者の集中力と適切な反応能力が損なわれることがあります。. そのような場合、患者は車の運転や機械の使用を控えるべきです。.
安全プロファイルの概要。
レフルノミドゲブロで最も頻繁に報告される副作用は、血圧の軽度の増加、白血球減少症、感覚異常、頭痛、めまい、下 ⁇ 、吐き気、 ⁇ 吐、口腔粘膜障害(例:. アフタ性口内炎、口内 ⁇ 瘍)、腹痛、脱毛の増加、湿疹、発疹(黄斑丘疹の発疹を含む)、そう ⁇ 、乾燥肌、テノシノビティス、CPK増加、食欲不振、体重減少(通常は取るに足らない)、無力症、軽度のアレルギー反応肝臓パラメーターの上昇(トランスアミナーゼ(特にALT)、ガンマホスファーゼ.
予想される周波数の分類:。
非常に一般的(> 1/10);一般的(> 1/100から<1/10);珍しい(> 1 / 1,000から<1/100);まれ(> 1 / 10,000から<1 / 1,000);非常にまれ(<1 / 10,000)、不明(利用可能なデータから推定できない).
各周波数グループ内では、深刻度が低下する順に望ましくない影響が現れます。.
| 感染症と寄生虫症。 | |
| まれ:。 | 致命的となる可能性のある敗血症を含む重度の感染症。 良性、悪性、および詳細不明の新生物( ⁇ 胞およびポリープを含む)。 悪性腫瘍、特にリンパ増殖性疾患のリスクは、いくつかの免疫抑制剤の使用により増加します。. 血液およびリンパ系障害。 |
| 共通:。 | 白血球減少症(白血球> 2 G / l)。 |
| 珍しい:。 | 貧血、軽度の血小板減少症(血小板<100 G / l)。 |
| まれ:。 | 汎血球減少症(おそらく抗増殖メカニズムによる)、白血球減少症(白血球<2 G / l)、好酸球増加症。 |
| 非常にまれ:。 | 無 ⁇ 粒球症。 |
| 潜在的に骨髄毒性物質の最近の、併用または連続使用は、血液学的影響のより高いリスクと関連している可能性があります。. 免疫系障害。 | |
| 共通:。 | 軽度のアレルギー反応。 |
| 非常にまれ:。 | 重度のアナフィラキシー/アナフィラキシー様反応、血管炎、皮膚壊死性血管炎を含む。 |
| 代謝と栄養障害。 | |
| 共通:。 | CPKが増加しました。 |
| 珍しい:。 | 低カリウム血症、高脂血症、低ホスファターゼ血症。 |
| まれ:。 | LDHが増加しました。 |
| 知られていない:。 | 低血糖。 |
| 精神障害。 | |
| 珍しい:。 | 不安。 |
| 神経系障害。 | |
| 共通:。 | 感覚異常、頭痛、めまい、末 ⁇ 神経障害。 |
| 心臓障害。 | |
| 共通:。 | 血圧の穏やかな増加。 |
| まれ:。 | 血圧の深刻な増加。 |
| 呼吸器、胸部および縦隔障害。 | |
| まれ:。 | 間質性肺疾患(間質性肺炎を含む)、致命的となる可能性があります。 |
| 知られていない:。 | 肺高血圧症。 |
| 胃腸障害。 | |
| 共通:。 | 下 ⁇ 、吐き気、 ⁇ 吐、口腔粘膜障害(例:. アフタ性口内炎、口内 ⁇ 瘍)、腹痛、リンパ球性大腸炎などの微視的大腸炎を含む大腸炎、 ⁇ 原性大腸炎。. |
| 珍しい:。 | 味覚障害。 |
| 非常にまれ:。 | ⁇ 炎。 |
| 肝胆道系障害。 | |
| 共通:。 | 肝臓パラメータの上昇(トランスアミナーゼ[特にALT]、ガンマGT、アルカリホスファターゼ、ビリルビン)。 |
| まれ:。 | 肝炎、黄 ⁇ /胆 ⁇ うっ滞。 |
| 非常にまれ:。 | 肝不全や致命的な急性肝壊死などの重度の肝障害。 |
| 皮膚および皮下組織障害。 | |
| 共通:。 | 脱毛の増加、湿疹、発疹(黄斑丘疹の発疹を含む)、そう ⁇ 、乾燥肌。 |
| 珍しい:。 | じんましん。 |
| 非常にまれ:。 | 毒性の表皮壊死症、スティーブンス・ジョンソン症候群、多形紅斑。 |
| 知られていない:。 | 皮膚エリテマトーデス、 ⁇ 性乾 ⁇ または悪化する乾 ⁇ 、好酸球増加症および全身症状を伴う薬物反応(DRESS)。 |
| 筋骨格系および結合組織障害。 | |
| 共通:。 | ⁇ 血。 |
| 珍しい:。 | ⁇ 破裂。 |
| 腎および尿路障害。 | |
| 知られていない:。 | 腎不全。 |
| 生殖器系と乳房障害。 | |
| 知られていない:。 | 精子濃度、総精子数、急速な進行運動性の限界(可逆)減少。 |
| 一般的な障害と投与部位の状態。 | |
| 共通:。 | 拒食症、減量(通常は取るに足らない)、無力症。 |
疑わしい副作用の報告。
医薬品の承認後に疑わしい副作用を報告することは重要です。. これにより、医薬品の利益/リスクバランスを継続的に監視できます。. 医療専門家は、イエローカードスキーム(www.mhra.gov.uk/yellowcard)を介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。.
症状。
レフルノミドジェブロを1日の推奨用量の5倍までの1日量で服用している患者の慢性的な過剰摂取の報告、および成人と子供の急性過剰摂取の報告があります。. 過剰摂取のケースレポートの大部分で報告された有害事象はありませんでした。. レフルノミドゲブロの安全性プロファイルと一致する有害事象は、腹痛、吐き気、下 ⁇ 、肝酵素の上昇、貧血、白血球減少症、そう ⁇ および発疹でした。.
管理。
過剰摂取または毒性の場合、除去を加速するためにコレスチラミンまたは木炭が推奨されます。. コレスチラミンは、8 gの用量で1日3回24時間3人の健康なボランティアに経口投与され、A771726の血漿レベルを24時間で約40%、48時間で49%から65%減少させました。.
活性炭(懸 ⁇ 液にされた粉末)を経口または経鼻胃管(6時間ごとに24時間50 g)で投与すると、活性代謝物A771726の血漿濃度が24時間で37%、48時間で48%減少することが示されています。時間。. これらのウォッシュアウト手順は、臨床的に必要な場合は繰り返すことができます。.
血液透析とCAPD(慢性外来腹膜透析)の両方を用いた研究では、レフルノミドゲブロの主要代謝物であるA771726は透析できないことが示されています。
薬物療法グループ:選択的免疫抑制剤、ATCコード:L04AA13。.
人間の薬理学。
レフルノミドゲブロは、抗増殖作用を持つ疾患修飾性抗リウマチ薬です。.
動物薬理学。
レフルノミドジェブロは、主に感作段階で投与された場合、関節炎やその他の自己免疫疾患や移植の動物モデルに効果的です。. 免疫調節/免疫抑制特性があり、抗増殖剤として機能し、抗炎症特性を示します。. レフルノミドジェブロは、疾患の進行の初期段階で投与された場合、自己免疫疾患の動物モデルに最高の保護効果を示します。.
生体内で。、それは急速かつほぼ完全に代謝されて、活性なA771726になります。 in vitro。、そして治療効果の原因であると推定されます。.
行動のメカニズム。
レフルノミドゲブロの活性代謝物であるA771726は、ヒト酵素ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ(DHODH)を阻害し、抗増殖活性を示します。.
臨床効果と安全性。
関節リウマチ。
関節リウマチの治療におけるレフルノミドジェブロの有効性は、4つの対照試験で実証されました(フェーズIIで1つ、フェーズIIIで3つ)。. 第II相試験、YU203試験、活動性関節リウマチの402人の被験者をプラセボ(n = 102)、レフルノミドジェブロ5 mg(n = 95)、10 mg(n = 101)または25 mg /日(n = 104)に無作為化。. 治療期間は6ヶ月でした。.
第III相試験のすべてのレフルノミドジェブロ患者は、3日間100 mgの初期用量を使用しました。.
MN301試験では、活動性関節リウマチの358人の被験者を、レフルノミドジェブロ20 mg /日(n = 133)、スルファサラジン2 g /日(n = 133)、またはプラセボ(n = 92)に無作為化しました。. 治療期間は6か月でした。.
MN303試験は、プラセボ群なしのMN301のオプションの6か月盲検継続であり、その結果、レフルノミドジェブロとスルファサラジンが12か月比較されました。.
MN302試験では、活動性関節リウマチの999人の被験者を、レフルノミドジェブロ20 mg /日(n = 501)またはメトトレキサート7.5 mg /週で15 mg /週(n = 498)に無作為化しました。. 葉酸補給はオプションであり、患者の10%でのみ使用されました。. 治療期間は12か月でした。.
US301試験では、活動性関節リウマチの482人の被験者を無作為に、レフルノミドゲブロ20 mg /日(n = 182)、メトトレキサート7.5 mg /週が15 mg /週(n = 182)、またはプラセボ(n = 118)に増加させました。. すべての患者は葉酸1 mgの入札を受けました。. 治療期間は12か月でした。.
少なくとも10 mg(YU203試験では10〜25 mg、MN301およびUS301試験では20 mg)の1日量でのレフルノミドゲブロは、3つすべてのプラセボ対照で関節リウマチの兆候と症状を軽減する上で、プラセボより統計的に有意に優れていました。試験。. 研究YU203のACR(American College of Rheumatology)の奏効率は、プラセボで27.7%、5 mgで31.9%、10 mgで50.5%、25 mg /日で54.5%でした。. 第III相試験では、レフルノミドジェブロ20 mg /日のACR応答率vs. プラセボは54.6%対. 28.6%(MN301研究)、49.4%対. 26.3%(US301研究)。. 12か月のアクティブ治療後、レフルノミドゲブロ患者のACR応答率は52.3%(MN301 / 303研究)、50.5%(MN302研究)および49.4%(US301研究)でした。 303研究). 研究では、MN302レフルノミドゲブロはメトトレキサートよりも有意に効果が低かった。. ただし、US301試験では、主要な有効性パラメーターでレフルノミドゲブロとメトトレキサートの間に有意差は観察されませんでした。. レフルノミドジェブロとスルファサラジンの間に差は観察されなかった(MN301研究)。. レフルノミドゲブロ治療効果は1か月までに明らかになり、3〜6か月安定し、治療過程を通じて継続しました。.
無作為化二重盲検並行群非劣性試験では、レフルノミドジェブロの2つの異なる1日の維持用量、10 mgおよび20 mgの相対的有効性を比較しました。. 結果から、20 mgの維持用量の有効性結果がより有利であると結論付けることができます。一方、安全性結果は10 mgの毎日の維持量を支持しました。.
小児集団。
レフルノミドジェブロは、多関節コースの若年性関節リウマチの94人の患者(腕あたり47人)を対象とした単一の多施設無作為化二重盲検アクティブ対照試験で研究されました。. 患者は3〜17歳で、発症タイプに関係なく活発な多関節コースJRAがあり、メトトレキサートまたはレフルノミドジェブロに対してナイーブでした。. この試験では、レフルノミドゲブロの負荷量と維持量は、20kg未満、20-40 kg、40kgを超える3つの重量カテゴリーに基づいていました。. 16週間の治療後、JRAの改善の定義(DOI)> 30%(p = 0.02)に対してメトトレキサートを支持して、奏効率の差が統計的に有意でした。. 回答者では、この回答は48週間維持されました。..
レフルノミドゲブロとメトトレキサートの有害事象のパターンは類似しているようですが、より軽い被験者に使用された用量は比較的低い曝露をもたらしました。. これらのデータは、効果的で安全な推奨用量を許可していません。.
市販後調査。
無作為化研究では、最初の3日間の二重盲検期間中に2つの並行群で20 mgまたは100 mgのレフルノミドジェブロを投与された初期RAのDMARD-na ⁇ ve患者(n = 121)の臨床有効性応答率を評価しました。. 最初の期間の後、3か月のオープンラベルメンテナンス期間が続き、その間に両方のグループが毎日Leflunomid Gebro 20 mgを受け取りました。. 負荷線量レジメンを使用して、調査対象の集団では全体的な増加は見られませんでした。. 両方の治療グループから得られた安全性データは、レフルノミドゲブロの既知の安全性プロファイルと一致していましたが、100 mgのレフルノミドゲブロの負荷量を受けている患者では、消化器系有害事象と肝酵素の上昇の発生率が高くなる傾向がありました。.
レフルノミドゲブロは、腸壁と肝臓の初回通過代謝(環開口部)によって、活性代謝物A771726に急速に変換されます。. 3人の健康なボランティアで放射性標識された14C-レフルノミドゲブロを使用した研究では、血漿、尿、または ⁇ 便で変化のないレフルノミドゲブロは検出されませんでした。. 他の研究では、血漿中の変化のないレフルノミドゲブロレベルが、ng / ml血漿レベルで検出されることはほとんどありません。.
検出された唯一の血漿放射性標識代謝物はA771726でした。. この代謝産物は本質的にすべての原因です。 in-vivo。 レフルノミド・ジェブロの活動。.
吸収。
からの排 ⁇ データ。 14C研究では、用量の少なくとも約82〜95%が吸収されることが示されました。. A771726の血漿中濃度をピークにするまでの時間は非常に変動します。ピーク血漿レベルは、単回投与後1時間から24時間の間に発生する可能性があります。. レフルノミドジェブロは、摂食状態と空腹状態で吸収の程度が同等であるため、食物と一緒に投与できます。. A771726の半減期が非常に長いため(約2週間)、A771726の定常状態のレベルの迅速な達成を促進するために、臨床試験で100 mgの負荷用量が3日間使用されました。. 負荷量がなければ、定常状態の血漿濃度を達成するには、約2か月の投与が必要になると推定されています。. 関節リウマチの患者を対象とした複数回投与試験では、A771726の薬物動態パラメーターは5〜25 mgの投与範囲にわたって直線的でした。. これらの研究では、臨床効果はA771726の血漿濃度とレフルノミドゲブロの1日量に密接に関連していました。. 20 mg /日の用量レベルでは、定常状態でのA771726の平均血漿濃度は約35 ⁇ 1 ⁇ 4g/ mlです。. 定常状態では、血漿レベルは単回投与と比較して約33〜35倍に蓄積します。.
分布。
ヒト血漿では、A771726はタンパク質(アルブミン)に広く結合しています。. A771726の非結合部分は約0.62%です。. A771726の結合は、治療濃度範囲で直線的です。. A771726の結合は、関節リウマチまたは慢性腎不全の患者からの血漿でわずかに減少し、より変動するように見えました。. A771726の広範なタンパク質結合は、他の高結合薬物の置換につながる可能性があります。. In vitro。 しかしながら、臨床的に関連する濃度でのワルファリンとの血漿タンパク質結合相互作用研究は相互作用を示さなかった。. 同様の研究は、イブプロフェンとジクロフェナクがA771726を置き換えなかったのに対し、A771726の非結合画分はトルブタミドの存在下で2〜3倍に増加したことを示しました。. A771726はイブプロフェン、ジクロフェナク、トルブタミドを置換しましたが、これらの薬物の非結合部分は10%から50%しか増加していません。. これらの影響が臨床的に関連しているという兆候はありません。. 広範なタンパク質結合と一致して、A771726の見かけの分布量は少ない(約11リットル)。. 赤血球の優先摂取はありません。.
生体内変化。
レフルノミドゲブロは、1つの一次(A771726)とTFMA(4-トリフルオロメチルアニリン)を含む多くのマイナーな代謝物に代謝されます。. レフルノミドゲブロのA771726への代謝生体内変化およびその後のA771726の代謝は、単一の酵素によって制御されておらず、ミクロソームおよび細胞質細胞画分で発生することが示されています。. シメチジン(非特異的チトクロームP450阻害剤)およびリファンピシン(非特異的チトクロームP450誘導剤)との相互作用研究は、それを示しています。 in vivo。 CYP酵素は、レフルノミドゲブロの代謝にほんの少ししか関与していません。.
除去。
A771726の除去は遅く、約31 ml / hrの見かけのクリアランスが特徴です。. 患者の排 ⁇ 半減期は約2週間です。. レフルノミドゲブロの放射性標識線量の投与後、放射能は ⁇ 便、おそらく胆 ⁇ 排 ⁇ 、および尿中に同様に排 ⁇ されました。. A771726は、単回投与後36日経っても尿と ⁇ 便で検出可能でした。. 主要な尿代謝産物は、レフルノミドゲブロ(主に0〜24時間のサンプル)に由来するグルクロニド製品と、A771726のオキサニル酸誘導体でした。. 主要な ⁇ 便成分はA771726でした。.
活性炭またはコレスチラミンの経口懸 ⁇ 液の投与は、A771726排 ⁇ 率の急速かつ有意な増加と血漿濃度の低下につながることを人に示しています。. これは、消化器透析メカニズムおよび/または腸肝循環を中断することによって達成されると考えられています。.
腎障害。
レフルノミドジェブロは、3人の血液透析患者と3人の患者の連続腹膜透析(CAPD)に100 mg単回経口投与されました。. CAPD被験者におけるA771726の薬物動態は、健康なボランティアに似ているように見えました。. A771726のより迅速な除去は、透析液中の薬物の抽出によるものではない血液透析被験者で観察されました。.
肝障害。
肝障害のある患者の治療に関するデータはありません。. 活性代謝物A771726は、肝臓の代謝と胆 ⁇ 分 ⁇ を介して広範囲にタンパク質が結合し、除去されます。. これらのプロセスは、肝機能障害の影響を受ける可能性があります。.
小児集団。
レフルノミドゲブロの経口投与後のA771726の薬物動態は、3歳から17歳までの多関節コース若年性関節リウマチ(JRA)の73人の小児患者で調査されています。. これらの試験の母集団薬物動態分析の結果は、体重が40 kgの小児患者が、成人の関節リウマチ患者と比較して、全身曝露(Cssで測定)がA771726減少していることを示しています。.
高齢者。
高齢者(> 65歳)の薬物動態データは限られていますが、若年成人の薬物動態と一致しています。.
経口および腹腔内に投与されたレフルノミドジェブロは、マウスおよびラットの急性毒性試験で研究されています。. レフルノミドジェブロをマウスに3か月まで繰り返し経口投与。, ラットとイヌに最大6か月間、サルに最大1か月間、毒性の主な標的臓器は骨髄であることが明らかになりました。, 血。, 消化管。, 皮膚。, ⁇ 臓。, 胸腺とリンパ節。.
主な影響は貧血、白血球減少症、血小板数の減少、パンミエロパシーであり、化合物の基本的な作用機序を反映している(DNA合成の阻害)。. ネズミとイヌでは、ハインツの体および/またはハウエル・ジョリーの体が見つかりました。. 心臓、肝臓、角膜、気道に見られるその他の影響は、免疫抑制による感染症として説明できます。. 動物の毒性は、ヒトの治療用量と同等の用量で見つかりました。.
レフルノミド・ジェブロは変異原性がありませんでした。. しかしながら、マイナー代謝物TFMA(4-トリフルオロメチルアニリン)は、in vitroで染色体異常誘発性と点変異を引き起こしたが、この効果を発揮する可能性については十分な情報が得られなかった。 in vivo。.
ラットの発がん性試験では、レフルノミドジェブロは発がん性を示さなかった。. マウスの発がん性試験では、最高用量群の男性で悪性リンパ腫の発生率の増加が発生しました。これは、レフルノミドゲブロの免疫抑制活性が原因であると考えられています。. 雌マウスでは、気管支肺胞腺腫および肺癌の発生率の増加、用量依存性が認められた。. レフルノミドジェブロの臨床使用と比較したマウスの所見の関連性は不明です。.
レフルノミドジェブロは動物モデルでは抗原性がありませんでした。.
レフルノミドジェブロは、ヒトの治療範囲の用量でラットとウサギに胚毒性および催奇形性を示し、反復投与毒性試験で男性の生殖器官に悪影響を及ぼしました。. 出生率は低下しませんでした。.
該当なし。.
廃棄に関する特別な要件はありません。.
未使用の医薬品または廃棄物は、地域の要件に従って廃棄する必要があります。.
However, we will provide data for each active ingredient
