Lamozit

各フィルムコーティング錠には、300 mgのアバカビル(硫酸塩として)、150 mgのラミブジン、300 mgのジドブジンが含まれています。.

⁇ 形剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。.

アバカビル/ラミブジン/ジドブジンは、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した成人患者の治療に適応されます(セクション4.4および5.1を参照)。. この固定された組み合わせは、同じ用量で別々に使用される3つの成分(アバカビル、ラミブジン、ジドブジン)を置き換えます。. 治療の最初の6〜8週間は、アバカビル、ラミブジン、ジドブジンを別々に摂取して治療を開始することをお勧めします(セクション4.4を参照)。. この固定された組み合わせの選択は、治療を順守するための潜在的な基準だけでなく、何よりも、これらの3つのヌクレオシド類似体の摂取に関連する期待される有効性とリスクにも基づく必要があります。.

アバカビル/ラミブジン/ジドブジンの利点の実証は、主に疾患の進行していない段階で行われた研究の結果に基づいており、抗レトロウイルス薬はほとんど受けていないか、ほとんど受けていません。. ウイルス量が多い患者(> 100,000コピー/ ml)では、この治療法の選択に特別な注意を払う必要があります(セクション5.1を参照)。.

利用可能なデータに基づいています。, これら3つのヌクレオシドの固定結合で得られるウイルス学的抑制は、特にブーストされたプロテアーゼ阻害剤または逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤を含む他の多剤療法で得られるものよりも小さい可能性があるようです。 ; その結果。, アバカビル/ラミブジン/ジドブジンの使用は、特定の状況でのみ考慮されるべきです。 (例えば。, 結核との同時感染の場合。).

アバカビルによる治療を開始する前に、HLA-B * 5701対立遺伝子のスクリーニングを、民族に関係なく、HIV感染患者で行う必要があります(セクション4.4を参照)。. アバカビルは、HLA-B * 5701対立遺伝子の患者には使用しないでください。.

アバカビル/ラミブジン/ジドブジンは、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した成人患者の治療に適応されます(セクション4.4および5.1を参照)。. この固定された組み合わせは、同じ用量で別々に使用される3つの成分(アバカビル、ラミブジン、ジドブジン)を置き換えます。. 治療の最初の6〜8週間は、アバカビル、ラミブジン、ジドブジンを別々に摂取して治療を開始することをお勧めします(セクション4.4を参照)。. この固定された組み合わせの選択は、治療を順守するための潜在的な基準だけでなく、何よりも、これらの3つのヌクレオシド類似体の摂取に関連する期待される有効性とリスクにも基づく必要があります。.

アバカビル/ラミブジン/ジドブジンの利点の実証は、主に疾患の進行していない段階で行われた研究の結果に基づいており、抗レトロウイルス薬はほとんど受けていないか、ほとんど受けていません。. ウイルス量が多い患者(> 100,000コピー/ ml)では、この治療法の選択に特別な注意を払う必要があります(セクション5.1を参照)。.

利用可能なデータに基づいています。, これら3つのヌクレオシドの固定結合で得られるウイルス学的抑制は、特にブーストされたプロテアーゼ阻害剤または逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤を含む他の多剤療法で得られるものよりも小さい可能性があるようです。 ; その結果。, アバカビル/ラミブジン/ジドブジンの使用は、特定の状況でのみ考慮されるべきです。 (例えば。, 結核との同時感染の場合。).

アバカビルによる治療を開始する前に、HLA-B * 5701対立遺伝子のスクリーニングを、民族に関係なく、HIV感染患者で行う必要があります(セクション4.4を参照)。. アバカビルは、HLA-B * 5701対立遺伝子の患者には使用しないでください。.

末期腎不全の患者。.

ジドブジン、ABACAVIR / LAMIVUDINE / ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg / 150 mg / 300 mgの存在により、フィルムコーティングされた錠剤は、好中球レベルが異常に低い(<0.75 x 109 / l)または異常に低い患者では禁 ⁇ です。ヘモグロビンレベル<7。.

アバカビル、ラミブジン、ジドブジンに関連する特別な警告と注意事項を以下に示します。. アバカビル/ラミブジン/ジドブジンの固定された組み合わせに固有の警告または追加の予防策はありません。. 過敏反応(セクション4.8も参照):。

アバカビルは、発熱や発疹、および多発性疾患の損傷を反映する他の症状を特徴とする過敏反応のリスク(セクション4.8を参照)に関連しています。. 過敏反応はアバカビルで観察されています。それらのいくつかは患者の生命にかかわる状態を含み、まれに、適切に管理されなかったときに致命的でした。.

HLA-B * 5701対立遺伝子の患者では、アバカビルに対する過敏反応を発症するリスクが高い。. しかし、アバカビルに対する過敏反応は、この対立遺伝子を持っていないが頻度が低い患者で報告されています。.

したがって、次の推奨事項に従う必要があります。

・患者のHLA-B * 5701ステータスは、治療を開始する前に常に求められる必要があります。.

アバカビル/ラミブジン/ジドブジンは、HLAB * 5701陽性状態の患者、またはアバカビルを含む以前の治療中にアバカビルに対する過敏反応が疑われるHLA-B * 5701陰性の患者では決して開始しないでください。.

・HLA-B * 5701対立遺伝子がなくても、過敏反応が疑われる場合は、アバカビル/ラミブジン/ジドブジンによる治療を直ちに中止する必要があります。. 過敏反応の発症後にアバカビル/ラミブジン/ジドブジン療法の中止を遅らせると、生命にかかわる反応を引き起こす可能性があります。.

・過敏反応の疑いに関連するアバカビル/ラミブジン/ジドブジンによる治療を中止した後、アバカビル/ラミブジン/ジドブジンまたはアバカビルを含む他の薬物は再導入しないでください。 .

・過敏反応が疑われた後のアバカビルを含む治療の再開は、数時間以内に症状の急速な再発を引き起こす可能性があります。. この再発は一般に最初のエピソードよりも深刻であり、生命を脅かす低血圧につながり、死に至る可能性があります。.

・アバカビルの再開を避けるために、過敏反応が疑われる患者は、残りのアバカビル/ラミブジン/ジドブジン錠剤を返却するよう求められます。.

アバカビルに対する過敏反応の臨床的説明。

アバカビルに対する過敏反応は、臨床試験および市販後のフォローアップでよく特徴付けられています。. 症状は通常、アバカビル治療の最初の6週間に現れます(発症までの時間の中央値は11日です)が、これらの反応は治療中いつでも発生する可能性があります。.

アバカビルに対するほとんどすべての過敏反応は、発熱および/または発疹を持っています。. アバカビルに対する過敏反応で見られるその他の兆候と症状については、呼吸器症状と胃腸症状を含め、セクション4.8で詳しく説明しています。. このような症状は、過敏反応と呼吸器疾患(肺炎、気管支炎、 ⁇ 頭炎)または胃腸炎の間の診断エラーにつながる可能性があることに注意してください。.

この過敏反応に関連する症状は、治療を継続すると悪化し、生命を脅かす可能性があります。. これらの症状は通常、アバカビルによる治療を中止すると消えます。.

まれに、過敏反応の症状以外の理由でアバカビルによる治療を中止した患者も、アバカビルによる治療の再導入から数時間以内に生命にかかわる反応を経験しました(セクション4.8を参照)。. このタイプの患者におけるアバカビルの再開は、医療支援に迅速にアクセスできる環境で実施されるべきです。.

乳酸アシドーシス。

通常、肝腫大および脂肪肝に関連する乳酸アシドーシスは、ジドブジンの投与後に報告されています。. 初期の症状(症候性高乳酸血症)には、軽度の消化器疾患(吐き気、 ⁇ 吐、腹痛)、一般的な不快感、食欲不振、体重減少、呼吸器症状(急速および/または深呼吸)または神経学的(運動障害を含む)が含まれます。.

乳酸アシドーシスは高い死亡率を引き起こし、 ⁇ 炎、肝不全、または腎不全に関連している可能性があります。.

乳酸アシドーシスは通常、数か月ではなくても数か月の治療後に現れます。.

症候性高乳酸血症および代謝/乳酸アシドーシス、活発な肝腫大、またはトランスアミナーゼの急速な上昇の場合は、ジドブジンによる治療を中止する必要があります。.

ジドブジンの投与は、肝腫大、肝炎、または肝障害および脂肪肝疾患(特定の薬やアルコールを含む)のその他の既知の危険因子があるすべての患者(特に肥満の女性)で特に注意して行われます。. C型肝炎に同時感染し、インターフェロンアルファとリバビリンで治療された患者は特に曝露されます。.

高リスクの患者は注意深く監視する必要があります。.

子宮内曝露後のミトコンドリア機能障害。

ヌクレオシドとヌクレオチドの類似体は、ミトコンドリア機能に多かれ少なかれ深刻な影響を与える可能性があり、最も顕著な影響はスタブジン、ジダノシン、ジドブジンで観察されます。. ミトコンドリア機能障害は、HIVに感染していない乳児で報告されており、子宮内および/または出生後の期間にヌクレオシド類似体に曝露され、その大部分はジドブジンとの関連でした。. 主に報告されている副作用は、血液疾患(貧血、好中球減少症)と代謝障害(高乳酸血症、高脂血症)です。. これらの副作用はしばしば一時的なものです。. 発症遅延の神経障害がまれなケースで報告されています(高張症、けいれん、行動障害)。. これらの神経障害の一時的な性質または永続的な性質は、これまで確立されていません。. これらのデータは、子宮内でヌクレオシドまたはヌクレオチド類似体に曝露されたすべての子供で考慮に入れられなければなりません。. これらのデータは、HIVの母体胎児感染の予防における妊婦の抗レトロウイルス療法の使用に関する現在の国の推奨事項を変更していません。

脂肪 ⁇ 縮。

ジドブジンによる治療は、ミトコンドリア毒性に関連する皮下脂肪の減少と関連していた。. 脂肪 ⁇ 縮の発生率と重症度は、累積暴露に関連しています。. ジドブジンなしの治療への移行にもかかわらず、顔、手足、 ⁇ 部で最も目に見えるこの脂肪の減少は不可逆的です。. ジドブジンまたはジドブジンを含む薬による治療中に脂肪 ⁇ 縮を示唆する兆候を検出するには、患者を定期的に監視する必要があります。. 脂肪 ⁇ 縮の疑いがある場合は、治療を別の治療に置き換える必要があります。.

体重と代謝パラメーター。

抗レトロウイルス療法中に、体重の増加、脂質と血糖値の上昇が発生することがあります。. このような変化は、部分的には疾病管理とライフスタイルに関連している可能性があります。. 脂質レベルの増加について、治療の影響があることがよく確立されている場合、体重増加と抗レトロウイルス療法の間に明確な関連が確立されていません。. 脂質と血糖値の管理では、HIV治療を管理する有効な推奨事項を考慮する必要があります。. 脂質障害は、臨床像に従って管理する必要があります。.

血液学的副作用。

貧血、好中球減少症または白血球減少症(通常は好中球減少症に続発)は、ジドブジンで治療された患者で発生する可能性があります。. これらの副作用は、最高用量のジドブジン(1,200-1,500 mg /日)と、治療前の脊髄損傷患者、特にHIV感染の進行段階でより一般的です。. したがって、アバカビル/ラミブジン/ジドブジンで治療された患者では、血液学的パラメーターを注意深く監視する必要があります(セクション4.3を参照)。. これらの血液疾患は、一般的に4〜6週間の治療前には観察されません。. 進行した疾患の症候性患者では、治療の最初の学期中に少なくとも15日ごとに、その後少なくとも毎月、血液検査を実施することが一般的に推奨されます。.

疾患の初期段階で治療された患者では、血液学的副作用はまれです。. 患者の一般的な状態によっては、血液学的モニタリングの頻度が低い場合があります(たとえば、月次または四半期)。. 加えて。, アバカビル/ラミブジン/ジドブジンマイランによる治療中に発生した重度の貧血または骨髄抑制の場合。, または既存の脊髄不全の場合。 (ヘモグロビンレベル<9 g / dl。 (5.59 mmol / l。) または好中球数が1.0 x 109 / l未満。) 。(セクション4.2を参照してください。) ジドブジンの用量調整が推奨されるかもしれない。. この場合、固定用量の組み合わせによる用量調整が不可能であることを知って、ジドブジン、アバカビル、ラミブジンの別々の投与が推奨されます。. 次に、医師は各薬物に対応する製品特性の要約を参照する必要があります。.

⁇ 炎。

アバカビル、ラミブジンまたはジドブジンで治療された患者では、まれな ⁇ 炎の症例が観察されています。. しかし、これらの薬物治療とHIV感染の経過に対するそれぞれの責任は正式に確立することができませんでした。. ⁇ 炎を示唆する臨床症状、症状または検査異常がある場合は、アバカビル/ラミブジン/ジドブジンによる治療を直ちに中止する必要があります。.

肝障害。

HIV感染とB型肝炎ウイルスの治療にラミブジンを併用する場合、B型肝炎の治療におけるラミブジンの使用に関する追加情報は、ラミブジンの要約製品特性(SPC)に記載されています。.

アバカビル/ラミブジン/ジドブジンの安全性と有効性は、肝機能の重要な基礎疾患を持つ患者では確立されていません。. アバカビル/ラミブジン/ジドブジンは、中等度または重度の肝機能障害のある患者には推奨されません(セクション4.2および5.2を参照)。.

抗レトロウイルス薬の併用で治療されている慢性B型またはC型肝炎の患者は、重 ⁇ で潜在的に致命的な肝副作用を発症するリスクが高くなります。. B型またはC型肝炎の抗ウイルス療法と併用する場合は、これらの薬物の製品特性の要約(SPC)を参照してください。.

B型肝炎ウイルスに同時感染した患者でアバカビル/ラミブジン/ジドブジンによる治療を中止する場合は、肝機能とHBV複製のマーカー、肝炎の重度の悪化を引き起こす可能性のあるラミブジンの中止を定期的に監視することをお勧めします(cf. ラミブジンのSPC)。.

既存の肝機能障害(活動性慢性肝炎を含む)の患者は、抗レトロウイルス薬の併用による治療中に異常な肝機能の頻度が高く、適切なモニタリングを行う必要があります。. これらの患者では、肝障害が悪化していることが確認された場合、治療の中止または中止を検討する必要があります。.

B型またはC型肝炎ウイルスに同時感染した患者。

貧血のリスクの増加により、リバビリンとジドブジンの併用は推奨されません(セクション4.5を参照)。.

小児集団。

入手可能なデータが不十分であるため、アバカビル/ラミブジン/ジドブジンの使用は、子供および青年には推奨されません。. さらに、これらの患者では、過敏反応を評価することは特に困難です。.

免疫回復症候群。

抗レトロウイルス薬の併用による治療を開始するときに重度の免疫不全のHIV感染患者では、無症候性または残存日和見感染症に対する炎症反応が現れ、深刻な臨床症状または症状の悪化につながる可能性があります。 . このような反応は、抗レトロウイルス薬との併用療法の開始後の最初の数週間または数か月で従来観察されています。. 関連する例は、サイトメガロウイルス網膜炎、全身性および/または限局性マイコバクテリア感染症、およびニューモシスティスジロベチ肺炎です。 . 炎症症状を評価し、必要に応じて治療を開始する必要があります。. 自己免疫状態(ベースドウ病など)も免疫回復のコンテキストで報告されています。ただし、報告される発症までの時間はさらに異なり、治療開始後数か月になる場合があります。.

骨壊死。

病因は多因子性であると考えられています(コルチコステロイドの使用、アルコール摂取、重度の免疫抑制、高いボディマス指数を含む)。. しかしながら、骨壊死の症例は、特に進行したHIV関連疾患および/または長期併用療法の患者で報告されています。. 患者は、痛みや関節痛、関節のこわばり、動きが困難な場合は、医師の診察を受けることをお勧めします。.

日和見感染症。

他の抗レトロウイルス療法と同様に、アバカビル/ラミブジン/ジドブジンマイランはHIV感染を治癒せず、日和見感染症またはHIV感染の経過に関連する他の合併症の発生が依然として可能であることを患者に通知する必要があります。. また、HIV感染患者のケアに経験のある医師が患者を注意深く監視する必要があります。

心筋 ⁇ 塞。

オブザーバーの研究では、心筋 ⁇ 塞とアバカビルの服用が組み合わさっています。. 研究された被験者は主に以前に抗レトロウイルス薬で治療された患者でした。. 臨床試験のデータは限られた数の心筋 ⁇ 塞を示しており、このリスクのわずかな増加を排除していません。. 全体として、観察コホートと無作為化試験から得られたデータは一貫性の欠如を示しており、実際にはアバカビルによる治療と ⁇ 塞のリスクとの間の因果関係を確認または否定していません。. 心筋。. これまでのところ、このリスクの増加の可能性を説明する生物学的メカニズムは確認されていません。. アバカビル/ラミブジン/ジドブジンの処方には、すべての修正可能なリスク要因(喫煙、高血圧、高脂血症など)を減らすための対策を伴う必要があります。.

トランスミッション。

抗レトロウイルス療法のウイルス学的有効性は、HIVの性感染のリスクを大幅に低減することが示されていますが、残留リスクを排除することはできません。. 感染を防ぐために、国の勧告に従って予防策を講じる必要があります。.

薬物相互作用。

これまでのところ、NNRTIまたはPIと同時投与されたアバカビル/ラミブジン/ジドブジンの有効性と安全性に関するデータは不十分です(セクション5.1を参照)。.

ABACAVIR / LAMIVUDINE / ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg / 150 mg / 300 mgフィルムコーティング錠は、ラミブジンを含む他の薬またはエムトリシタビンを含む薬と一緒に服用しないでください。.

スタブジンとジドブジンの併用は避けてください(セクション4.5を参照)。.

ラミブジンとクラドリビンの組み合わせは推奨されません(セクション4.5を参照)。.

アバカビル/ラミブジン/ジドブジンマイランにはナトリウムが含まれています。

この薬には、錠剤あたり1ミリモル未満のナトリウム(23 mg)が含まれています。つまり、本質的に「ナトリウムフリー」です。.

Résumé du profile de sécurité Des effets indésirables ont été rapportés lors du traitement de l'infection par le VIH avec l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine, pris séparément ou en association. ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé contenant de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine, les effets indésirables associés à ces molécules sont donc attendus.

Tableau récapitulatif des effets indésirables rapportés avec chacune des substances actives

Les effets indésirables rapportés avec l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont présentés dans le tableau 1. Ils sont classés par systèmes et organes et en fréquence absolue.. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100 à < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000 à < 1/100), rare (> 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Des précautions doivent être prises pour éliminer une possible réaction d’hypersensibilité si l’un de ces symptômes est observé.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés avec chacun des trois composants d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine Mylan. Abacavir Lamivudine Zidovudine IMPORTANT : pour toute information sur l’hypersensibilité à l’abacavir, voir les informations ci-dessous et au niveau du paragraphe « Description de certains effets indésirables »

Hypersensibilité à l’abacavir Affections hématologiques et du système lymphatique Peu fréquent : neutropénie, anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie.

Très rare : érythroblastopénie. Fréquent : anémie, neutropénie et leucopénie.

Peu fréquent : thrombocytopénie et pancytopénie avec hypoplasie médullaire.

Rare : érythroblastopénie.

Très rare : anémie aplasique. Affections du système immunitaire Fréquent : hypersensibilité. Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent : anorexie

Très rare : acidose lactique Très rare : acidose lactique Rare : anorexie, acidose lactique en l'absence d'hypoxémie. Affections psychiatriques Rare : anxiété, dépression Affections du système nerveux Fréquent : céphalées. Fréquent : céphalées, insomnie.

Très rare : neuropathie périphérique (paresthésie). Très fréquent : céphalées.

Fréquent : vertiges.

Rare : insomnie, paresthésie, somnolence, baisse de l'acuité intellectuelle, convulsions. Affections cardiaques Rare : cardiomyopathie. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent : toux, symptômes au niveau nasal. Peu fréquent : dyspnée.

Rare : toux. Affections gastro-intestinales Fréquent : nausées, vomissements, diarrhée.

Rare : pancréatite. Fréquent : nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée.

Rare : hyperamylasémie, pancréatite. Très fréquent : nausées.

Fréquent : vomissements, douleurs abdominales et diarrhée.

Peu fréquent : flatulence.

Rare : pigmentation de la muqueuse buccale, altération du goût, dyspepsie, pancréatite. Affections hépatobiliaires Peu fréquent : élévations transitoires des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT).

Rare : hépatite. Fréquent : élévation des taux sanguins des enzymes hépatiques et de la bilirubine.

Rare : anomalies hépatiques telles qu'hépatomégalie importante avec stéatose. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent : rash (sans symptôme systémique).

Très rare : érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell. Fréquent : rash, alopécie. Peu fréquent : rash et prurit.

Rare : pigmentation des ongles et de la peau, urticaire et sueurs. Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent : arthralgie, troubles musculaires.

Rare : rhabdomyolyse. Fréquent : myalgie.

Peu fréquent : myopathie. Affections du rein et des voies urinaires Rare : pollakiurie. Affections des organes de reproduction et du sein Rare : gynécomastie. Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent : fièvre, léthargie, fatigue. Fréquent : fatigue, malaise, fièvre. Fréquent : malaise.

Peu fréquent : fièvre, douleur généralisée et asthénie.

Rare : frissons, douleur thoracique et syndrome pseudo-grippal.

La plupart des effets listés dans le tableau surviennent fréquemment (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, léthargie, éruption cutanée) chez les patients présentant une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir. Par conséquent, chez les patients présentant un de ces symptômes, la présence d’une réaction d’hypersensibilité doit être soigneusement recherchée (voir rubrique 4.4). Des cas d'érythème polymorphe, de syndrome de Stevens Johnson ou de syndrome de Lyell, pour lesquels l'hypothèse d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir n'a pu être exclue, ont été très rarement rapportés. Dans ces cas, les médicaments contenant de l'abacavir doivent être définitivement arrêtés.

Description de certains effets indésirables :

Hypersensibilité à l’abacavir

Les signes et symptômes associés à une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir sont listés ci-dessous. Ceux-ci ont été identifiés au cours des essais cliniques ou lors du suivi après commercialisation. Les effets indésirables rapportés chez au moins 10 % des patients présentant une réaction d'hypersensibilité apparaissent en gras.

Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d’hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne). Cependant, certains patients ont présenté une réaction sans fièvre ni éruption cutanée. D’autres symptômes évocateurs d’une hypersensibilité comprennent des symptômes gastro- intestinaux, respiratoires ou généraux tels que léthargie et malaises. Peau Éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne) Tractus gastro-intestinal Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, ulcérations buccales Voies respiratoires Dyspnée, toux , maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, insuffisance respiratoire Effets divers Fièvre, léthargie, malaise , œdème, lymphadénopathie, hypotension, conjonctivite, anaphylaxie Effets neurologiques/psychiatriques Céphalées, paresthésie Effets hématologiques Lymphopénie Foie/pancréas Résultats élevés des tests de la fonction hépatique , hépatite, insuffisance hépatique Effets musculosquelettiques Myalgie , rarement myolyse, arthralgie, élévation de la créatine phosphokinase Urologie Élévation de la créatinine, insuffisance rénale

Les symptômes liés à cette réaction d’hypersensibilité s’aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital ; dans de rares cas, ils ont été fatals.

La reprise du traitement par abacavir après une réaction d’hypersensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l’épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital, et conduire au décès. Dans de rares cas, des réactions similaires sont également apparues chez des patients après reprise du traitement par abacavir, alors que ceux-ci n’avaient présenté qu’un seul des symptômes évocateurs d’une réaction d’hypersensibilité (voir ci-dessus) préalablement à l’arrêt du traitement par abacavir ; très rarement des réactions ont également été observées chez des patients pour lesquels le traitement a été réintroduit alors qu’ils ne présentaient au préalable aucun symptôme d’hypersensibilité (c’est-à-dire des patients précédemment considérés comme tolérants à l’abacavir).

Effets hématologiques rapportés avec la zidovudine :

Anémie, neutropénie et leucopénie, plus fréquentes aux doses plus élevées (1 200 – 1 500 mg/jour) et chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé de leur maladie (en particulier chez les patients présentant une insuffisance médullaire avant traitement) et particulièrement chez les sujets ayant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm3. Une diminution des doses ou un arrêt du traitement peut être nécessaire (voir rubrique 4.4). L’anémie peut nécessiter des transfusions.

L’incidence des neutropénies est également supérieure chez les patients ayant de faibles taux de neutrophiles, d’hémoglobine et de vitamine B12 à l’initiation du traitement par la zidovudine.

Acidose lactique :

Des cas d’acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration de zidovudine (voir rubrique 4.4).

Lipoatrophie

Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée qui est le plus visible au niveau du visage, des membres et des fesses. Les patients traités par abacavir/lamivudine/zidovudine doivent être fréquemment examinés et questionnés afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie. En cas de développement avéré de lipoatrophie, le traitement par abacavir/lamivudine/zidovudine ne doit pas être poursuivi (voir rubrique 4.4).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Syndrome de Restauration Immunitaire :

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des cas d’affections auto-immunes (telle que la maladie de Basedow) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose :

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

吸収。

経口投与後、アバカビル、ラミブジン、ジドブジンは消化管にすばやく効果的に吸収されます。. 成人では、アバカビル、ラミブジン、ジドブジンの経口投与後の絶対バイオアベイラビリティは、それぞれ約83%、80〜85%、60〜70%です。.

HIV-1に感染した患者を対象とした薬物動態研究では、ラミブジンとジドブジンを組み合わせた錠剤とアバカビル錠剤を併用した錠剤の同時投与後のアバカビル、ラミブジン、ジドブジンの定常状態の薬物動態パラメーターは、アバカビル/ラミブジンの投与後に測定されたものと同等でした/ジドブジンのみ。. これらのパラメーターは、アバカビル/ラミブジン/ジドブジンを投与されている健康なボランティアの生物学的同等性研究で得られたパラメーターにも匹敵しました。.

ある研究では、アバカビル/ラミブジン/ジドブジン錠剤とアバカビル300 mg錠剤-ラミブジン150 mg錠剤-ジドブジン300 mg錠剤の同時投与の生物学的同等性を評価しました。. 吸収率と吸収率に対する食品の影響も研究されています。. AUC0-∞とCmaxに基づく生物学的同等性は、アバカビル/ラミブジン/ジドブジンとアバカビル300 mg錠剤-ラミブジン150 mg錠剤-ジドブジン300 mg錠剤を別々に投与した同時投与の間で実証されています。. 食品は、アバカビル/ラミブジン/ジドブジンの吸収率を低下させ、Cmaxがわずかに減少し(平均:18-32%)、Tmaxが増加し(約1時間)、吸収率(AUC0-∞)は低下しません。. これらの変化は臨床的に関連があるとは見なされず、アバカビル/ラミブジン/ジドブジンを投与する場合、食事制限は推奨されません。.

推奨用量(1日2回1錠)でのアバカビル/ラミブジン/ジドブジンの投与後に患者で測定されたアバカビル、ラミブジン、ジドブジンのCmaxの定常血漿値(CV)は、3.49μg/ ml(45%)です。 、それぞれ1.33μg/ ml。. 対応するCmin値はアバカビルでは確立できず、ラムブジンの場合は0.14μg/ ml(CV:70%)、ジドブジンの場合は0.01μg/ ml(CV:64%)です。. 12時間の投与範囲におけるアバカビル、ラミブジン、ジドブジンの曲線下の面積の平均値(CV)は、それぞれ6.39μg.h/ ml(31%)、それぞれ5.73μg.h/ ml(31%)および1.50μgです。 h / ml。.

ラミブジンと同時投与すると、ジドブジンのCmax(28%)の適度な増加が観察されました。. ただし、全体的な曝露(AUC)は大幅に変化していません。. ジドブジンはラミブジンの薬物動態に影響を与えません。. アバカビルでは、ジドブジン(20%)とラミブジン(35%)のCmaxの減少が観察されました。.

分布。

アバカビル、ラミブジン、ジドブジンの静脈内注射後の平均分布量は、それぞれ0.8 l / kg、1.3 l / kg、1.6 l / kgです。. 治療用量では、ラミブジンは線形の薬物動態を持っています。. ラミブジンの主血漿タンパク質であるアルブミンへの結合は弱い。. (in vitroで血清アルブミンに結合する<36%)。. ジドブジンの血漿タンパク質への結合は34〜38%です。. In vitro血漿タンパク質結合研究では、アバカビルの治療濃度へのアバカビルのヒト血漿タンパク質への結合が低から中程度(約49%)であることが示されています。. これは、血漿タンパク質結合の置換による薬物相互作用のリスクが低いことを示しています。.

結合部位の置換を伴う相互作用は、アバカビル/ラミブジン/ジドブジンではありそうにありません。.

データは、アバカビル、ラミブジン、ジドブジンが中枢神経系(CNS)の血液脳関門を横切り、脳脊髄液(CSF)に拡散することを示しています。. 経口投与の2〜4時間後、ラミブジンとジドブジンのLCR /血清濃度の平均比率は、それぞれ約0.12と0.50です。. ラミブジンのCNSへの浸透の実際の重要性と臨床的利益との関係は不明です。.

アバカビルを用いた研究では、アバカビルAUC比が「LCR /血漿」の30〜44%であることが示されています。. 濃度ピークに対して測定された値は、アバカビルが1日2回600 mgの用量で投与された場合、アバカビルのCI50値(0.08μg/ mlまたは0.26μM)の9倍です。.

生体内変化。

ラミブジンは代謝が不十分です。. それは主に変化のない形の腎排 ⁇ によって排除されます。. ラミブジンとの代謝薬物相互作用の可能性は、肝代謝の制限(5-10%)と血漿結合レベルの低さのために低いです。.

ジドブジンの5'-グルクロノコンジュゲート化合物は、血漿および尿中レベルで見られる主な代謝物です。. これは、腎臓を介して排 ⁇ される投与量の約50〜80%に相当します。. ジドブジンの別の代謝物である3’-アミノ3’-デオキシチミジン(AMT)は、静脈内投与後に同定されています。.

アバカビルは主に肝臓で代謝されます。. 投与量の約2%が変化せずに腎レベルで排 ⁇ されます。. ヒトでは、アバカビルは主にアルコール脱水素酵素とグルクロニルトランスフェラーゼによって代謝されます。. これにより、5'-カルボン酸と5'-グルクロノコンジュゲートが形成され、尿中に含まれる投与量の約66%を占めます。.

除去。

ラミブジンの消失半減期は5〜7時間です。. ラミブジンの平均全身クリアランスは約0.32 l / h / kgで、有機カチオン輸送システムによる本質的に腎排 ⁇ (> 70%)があります。. 腎障害のある患者を対象とした研究では、腎機能障害があるとラミブジンの排 ⁇ が損なわれることが示されています。. クレアチニンクリアランスが50 ml /分以下の患者では、投与量を減らす必要があります(セクション4.2を参照)。.

静脈内ジドブジンの研究によると、平均終末半減期は1.1時間であり、平均全身クリアランスは1.6 l / h / kgです。. ジドブジンの腎クリアランスは約0.34 l / h / kgであり、糸球体 ⁇ 過と腎活性尿細管分 ⁇ メカニズムを示しています。. ジドブジン濃度は、進行した腎機能障害のある患者で増加します。.

アバカビルの平均半減期は約1.5時間です。. アバカビル(300 mg、1日2回)の反復投与後、アバカビルの有意な蓄積は観察されませんでした。. アバカビルの排除は、肝代謝とそれに続く尿中の代謝産物の排 ⁇ です。. 尿レベルでは、変化のない形のアバカビルとさまざまな代謝産物が投与量の約83%を占め、残りは ⁇ 便で排出されます。.

特別な人口。

肝障害。

薬物動態データは、アバカビル、ラミブジン、ジドブジンを別々に使用して得られました。. 肝硬変患者では、限られたデータで、グルクロン酸抱合の減少により肝障害のある患者でジドブジンの蓄積が発生する可能性があることが示唆されています。. 中等度から重度の肝機能障害のある患者のデータは、ラミブジンの薬物動態が肝機能障害の影響をあまり受けていないことを示しています。.

アバカビルは主に肝臓で代謝されます。. アバカビルの薬物動態は、600 mgの単回投与を受けた軽度の肝機能障害(Child-Pughスコア5-6)の患者で研究されています。 AUCの中央値(間隔)は24.1(10.4〜54.8)µg.h / mlでした。. 結果は、アバカビルのAUCと排 ⁇ 半減期が平均(90%CI)で1.89倍に増加したことを示しています[1.32; 2.70]および1.58 [1.22; 2.04]。. この患者集団におけるアバカビルへの曝露の幅広い変動性のために、軽度の肝機能障害のある患者では、減量に関する決定的な推奨はありません。. アバカビルで得られたデータに基づくと、中等度または重度の肝機能障害のある患者では、アバカビル/ラミブジン/ジドブジンは推奨されません。.

腎障害。

ラミブジンで観察された排 ⁇ 半減期は5〜7時間です。. ラミブジンの平均全身クリアランスは約0.32 l / h / kgで、有機カチオン輸送システムによる本質的に腎排 ⁇ (> 70%)があります。. 腎障害のある患者を対象とした研究では、腎機能障害があるとラミブジンの排 ⁇ が損なわれることが示されています。.

静脈内ジドブジンの研究によると、平均終末半減期は1.1時間であり、平均全身クリアランスは1.6 l / h / kgです。. ジドブジンの腎クリアランスは約0.34 l / h / kgであり、糸球体 ⁇ 過と腎活性尿細管分 ⁇ メカニズムを示しています。. ジドブジン濃度は、進行した腎機能障害のある患者で増加します。.

アバカビルは主に肝臓で代謝され、投与量の約2%が変化せずに尿中に排 ⁇ されます。. 腎機能障害のある末期患者におけるアバカビルの薬物動態は、腎機能が正常な患者の薬物動態と同様です。. したがって、腎障害のある患者では減量は必要ありません。.

腎機能障害(クレアチニンクリアランス≤50 ml /分)の患者では、ラミブジンとジドブジンの用量を調整する必要があるため、アバカビル、ラミブジン、ジドブジンを別々に投与することをお勧めします。. アバカビル/ラミブジン/ジドブジンの投与は、末期腎疾患患者には禁 ⁇ です(セクション4.3を参照)。.

高齢者の被験者。

65歳以上の患者の薬物動態データはありません。.