Korlym

投薬形態と強さ。

タブレット。:300 mg。

片側に「Corcept」、反対側に「300」のデボス加工が施された ⁇ 円形の淡黄色から黄色の錠剤。. タブレットはスコアリングされていません。.

保管と取り扱い。

コーリム。 片側に「コーセプト」、もう片側に「300」がデボス加工された薄黄色から黄色のフィルムコーティングされた ⁇ 円形の錠剤として提供されます。. 各タブレットには300 mgのミフェプリストンが含まれています。. KORLYMタブレットは28タブレットのボトルで利用できます(。NDC。 76346-073-01)および280錠のボトル(。NDC。 76346-073-02)。.

25°C(77°F)の制御された室温で保管します。 15〜30°C(59〜86°F)までの遠足。.

製造元:Corcept Therapeutics Incorporated Menlo Park、CA 94025。. 改訂:2016年10月。

KORLYM(ミフェプリストン)は、2型糖尿病または耐糖能異常があり、手術に失敗したか、手術の候補ではない内因性クッシング症候群の成人患者の高コルチゾール血症を制御することが示されているコルチゾール受容体遮断薬です。.

使用の制限。

• KORLYMは、クッシング症候群に続発するものでない限り、2型糖尿病患者の治療に使用すべきではありません。.

大人の投与量。

推奨される開始用量は、1日1回300 mgを経口投与します。. KORLYMは1日1回投与する必要があります。. KORLYMは常に食事と一緒に服用する必要があります。. 患者は錠剤全体を飲み込む必要があります。. タブレットを分割したり、つぶしたり、噛んだりしないでください。.

投薬と滴定。

KORLYMの1日量は300 mgずつ増やすことができます。. KORLYMの用量は、1日1回最大1200 mgまで増やすことができますが、1日あたり20 mg / kgを超えてはなりません。. 用量の増加は、2〜4週間に1回以上発生してはなりません。. 用量増加に関する決定は、クッシング症候群症状の忍容性と改善の程度の臨床評価に基づくべきです。. グルコースコントロール、抗糖尿病薬の要件、インスリンレベル、および精神症状の変化は、反応の早期評価(6週間以内)を提供し、早期用量 ⁇ 増の指針となる可能性があります。. クシンジオイドの外観、にきび、多毛症、線条、および体重の改善は、長期間にわたって発生し、グルコース制御の手段とともに、治療の最初の2か月を超える用量の変化を決定するために使用できます。. 認識された副作用のモニタリングを伴うKORLYMの慎重かつ段階的な滴定(参照。 警告と注意。)重度の副作用のリスクを減らすことができます。. 一部の臨床状況では、減量または投与中止さえ必要になる場合があります。. KORLYM治療が中断された場合は、最低用量(300 mg)で再開する必要があります。. 副作用のために治療が中断された場合、滴定は治療の中断をもたらした用量よりも低い用量を目指すべきです。.

腎障害での投与。

腎障害では、KORLYMの初期用量の変更は必要ありません。. 最大用量は600 mgに制限する必要があります。.

肝障害における投与。

軽度から中等度の肝障害では、KORLYMの初期用量の変更は必要ありません。. 最大用量は600 mgに制限する必要があります。. KORLYMは重度の肝機能障害には使用しないでください。.

妊娠。

KORLYMは妊娠中の女性には禁 ⁇ です。. KORLYMによる治療を開始する前に、または生殖能力のある女性で治療が14日以上中断された場合、妊娠は除外されなければなりません。. 非ホルモン性避妊薬は、生殖の可能性があるすべての女性で治療を中止している間と1か月後に使用する必要があります。.

CYP3Aによって代謝される薬物。

KORLYMは、有害事象のリスクが高いため、シクロスポリン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、フェンタニル、ピモジド、キニジン、シロリムス、タクロリムスなどの治療範囲が狭いシンバスタチン、ロバスタチン、およびCYP3A基質を服用している患者には禁 ⁇ です。.

救命目的で必要なコルチコステロイド療法。

KORLYMは、深刻な病状や病気(例:.、臓器移植後の免疫抑制)KORLYMはグルココルチコイドの効果に ⁇ 抗するためです。.

⁇ 出血または子宮内膜の変化のリスクがある女性。

KORLYMは以下では禁 ⁇ です。

• 原因不明の ⁇ 出血の病歴がある女性。
• アティピアまたは子宮内膜がんを伴う子宮内膜過形成の女性。

ミフェプリストンに対する既知の過敏症。

KORLYMは、ミフェプリストンまたは製品コンポーネントのいずれかに対して以前に過敏反応を起こした患者には禁 ⁇ です。.

警告。

の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。

注意。

副腎不全。

ミフェプリストンを投与されている患者は、副腎不全を経験する可能性があります。. 血清コルチゾールレベルは上昇したままであり、KORLYMによる治療中に増加することさえあるためです。, 血清コルチゾールレベルは、KORLYMを投与されている患者の低アドレナリズムの正確な評価を提供しません。患者は副腎不全の兆候と症状がないか注意深く監視されるべきです。, 弱点を含みます。, 吐き気。, 疲労の増加。, 低血圧。, そして低血糖。. 副腎不全が疑われる場合は、KORLYMによる治療を直ちに中止し、グルココルチコイドを遅滞なく投与してください。. ミフェプリストンによって生成されるグルココルチコイド受容体遮断を克服するには、高用量の補足グルココルチコイドが必要になる場合があります。. グルココルチコイド治療の期間を決定する際に考慮される要因には、ミフェプリストンの長い半減期(85時間)が含まれている必要があります。.

低用量のKORLYMによる治療は、副腎不全の解消後に再開することができます。. 患者はまた、低アドレナリズムの原因(感染、外傷など)の沈殿について評価されるべきです。.)。.

低カリウム血症。

クッシング症候群の患者の研究で。, 低カリウム血症は、KORLYMによる治療中に被験者の44%で観察されました。低カリウム血症は、KORLYMを開始する前に修正する必要があります。 KORLYM投与中。, 血清カリウムは、KORLYMの投与を開始または増加してから1〜2週間、その後定期的に測定する必要があります。. 低カリウム血症は、KORLYM治療中いつでも発生する可能性があります。. ミフェプリストン誘発性低カリウム血症は、イベントの重症度に基づいて、静脈内または経口カリウムの補給で治療する必要があります。. カリウム補給にもかかわらず低カリウム血症が続く場合は、ミネラルコルチコイド ⁇ 抗薬を追加することを検討してください。.

⁇ 出血と子宮内膜の変化。

プロゲステロン受容体の ⁇ 抗薬であるミフェプリストンは、子宮内膜の肥厚、子宮内膜腺の ⁇ 胞拡張、および ⁇ 出血を引き起こす可能性のある、対立しない子宮内膜増殖を促進します。. KORLYMは、出血性疾患のある女性や、抗凝固療法を受けている女性には注意して使用する必要があります。. KORLYM治療中に ⁇ 出血を経験した女性は、さらなる評価のために婦人科医に紹介されるべきです。.

QT間隔延長。

ミフェプリストンとその代謝物はIKrをブロックします。. KORLYMは、QTc間隔を用量関連で延長します。. 高曝露、他のQT延長薬との併用投与、またはQT間隔が長くなるカリウムチャネルの変異の経験はほとんどまたはまったくありません。. リスクを最小限に抑えるには、最低有効量を常に使用する必要があります。.

コルチコステロイドで処理された状態の悪化/悪化。

他の条件(例:コルチコステロイド)を受けた患者でのKORLYMの使用.、自己免疫疾患)は、これらの臨床環境でグルココルチコイドの望ましい効果に ⁇ 抗するため、そのような状態の悪化または悪化につながる可能性があります。. 慢性コルチコステロイド療法が命を救う病状の場合(例:.、臓器移植における免疫抑制)、KORLYMは禁 ⁇ です。.

強力なCYP3A阻害剤の使用。

KORLYMは、ケトコナゾールおよびCYP3Aの他の強力な阻害剤(イトラコナゾール、ネファゾドン、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アタザナビル、アンプレナビル、フォスアンプレナビル、ボセプレビル、クラリスロマイシン、コニバプタン、ロピナビル、ポサコナゾール、サキナビル、. これらの薬剤を併用することの利点は、潜在的なリスクと慎重に比較検討する必要があります。. ミフェプリストンは、必要な場合にのみ強力なCYP3A阻害剤と組み合わせて使用 する必要があります。そのような場合、用量は1日あたり300 mgに制限する必要があります。.

肺炎 ⁇ 菌感染症。

内因性クッシング症候群の患者は、KORLYM治療中にニューモシスチスジロベシ肺炎などの日和見感染症のリスクがあります。. 患者は、KORLYMの開始直後に呼吸困難を伴うことがあります。適切な診断テストを実施し、ニューモシスチスジロベチの治療を検討する必要があります。.

過コルチソレミアの潜在的な影響。

KORLYMは血清コルチゾールレベルを下げません。. コルチゾールレベルの上昇は、心臓組織でも発現するミネラルコルチコイド受容体を活性化する可能性があります。. 心不全や冠血管疾患などの基礎疾患のある患者には注意が必要です。.

患者カウンセリング情報。

患者カウンセリングの一環として、医師はすべての患者と一緒にKORLYM薬ガイドを確認する必要があります。.

妊娠防止の重要性。

• KORLYMが妊娠中絶を引き起こすことを患者に助言します。. KORLYMは妊娠中の患者には禁 ⁇ です。.
• KORLYMの使用前および治療終了後最大1か月間、非ホルモン避妊薬による妊娠の予防と計画に関する生殖能力の女性に助言します。.
• 疑わしい場合は直ちに医師に連絡するように患者に指示します。 妊娠しています。.

非臨床毒性学。

発がん、変異誘発、生殖能力の障害。

ミフェプリストンは、ラットとマウスの発がん性について評価されました。. ネズミは、5、25、および125 mg / kgのミフェプリストンの用量で最大2年間投与されました。. 高用量は最大耐量でしたが、すべての用量での曝露は、AUC比較に基づく最大臨床用量での曝露を下回っていました。. 雌ラットは、 ⁇ 胞細胞腺腫/癌および肝腺腫の統計的に有意な増加を示した。. これらの腫瘍は、臨床的に関連があるとは考えられていないメカニズムである薬物誘発性酵素代謝によるものであるともっともらしいが、このメカニズムを確認する研究はミフェプリストンで行われなかった。. また、マウスは、最大耐量125 mg / kgまでのミフェプリストン用量で最大2年間テストされ、AUCに基づく最大臨床用量を下回る曝露を提供しました。マウスでは薬物関連腫瘍は見られなかった。.

ミフェプリストンは、細菌、酵母、哺乳類のバッテリーで遺伝毒性を示さなかった。 in vitro。 アッセイ、そして。 in vivo。 マウスでの小核研究。.

ミフェプリストンの薬理活性は、0.3 mg / kgの用量で成体ラットの発情周期を混乱させます(体表面積に基づく最大臨床用量でのヒト暴露未満)。. しかし、治療の中止とそれに続く発情周期の再開後、交尾しても生殖機能への影響はありませんでした。.

出産後の初日にラットにミフェプリストンを1回皮下投与しても(最大100 mg / kg)、男性または女性の将来の生殖機能に悪影響を与えることはありませんでしたが、思春期の発症は投与された女性ではわずかに時期 ⁇ 早でした。. 新生児ラットへのミフェプリストン(1日おきに1 mg)の反復投与は、女性の卵管および卵巣奇形、男性の思春期の遅延、男性の性的行動の欠如、精巣サイズの減少、射精頻度の低下など、潜在的に有害な生殖能力の影響をもたらしました。.

特定の集団で使用します。

妊娠。

カテゴリーX。

KORLYMは妊娠中に禁 ⁇ です。. KORLYMを使用すると妊娠が失われるため、KORLYMは妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. プロゲステロン受容体でのミフェプリストンによる内因性プロゲステロンと外因性の両方の阻害は、妊娠の損失をもたらします。. KORLYMが妊娠中に使用された場合、または患者がこの薬を服用している間に妊娠した場合、患者は胎児への潜在的な危険を知らされるべきです。.

個人データ。

単回投与ミフェプリストン暴露後の13人の出生の報告では、胎児の異常は認められなかった。.

動物データ。

0.25〜4.0 mg / kgの用量でのマウス、ラット、ウサギの奇形学研究(体表面積に基づく最大臨床用量でのヒト暴露未満)が行われた。. ミフェプリストンの抗プロゲステーション活動のために、胎児の損失は対照動物よりもはるかに高かった。. ラットまたはマウスでは、ミフェプリストンの催奇形性の影響はこれまで観察されていませんが、頭蓋骨奇形はヒトへの曝露よりも少ないウサギの研究で検出されました。. これらの変形は、プロゲステロン受容体の ⁇ 抗作用に起因する子宮収縮の機械的影響による可能性が最も高いです。.

授乳中の母親。

ミフェプリストンは、薬を服用している女性の母乳に含まれています。. KORLYMの授乳中の乳児に深刻な副作用が生じる可能性があるため、母親にとっての薬物の重要性を考慮して、看護を中止するか、薬物を中止するかを決定する必要があります。.

小児用。

小児患者におけるKORLYMの安全性と有効性は確立されていません。.

老人用。

KORLYMを使用した臨床試験には、65歳以上の患者が若者と異なる反応をするかどうかを判断するのに十分な数の患者は含まれていませんでした。.

腎障害。

腎障害のある患者では、最大用量は1日あたり600 mgを超えてはなりません。.

肝障害。

軽度から中等度の肝機能障害のある患者では、最大用量は1日あたり600 mgを超えてはなりません。. 重度の肝機能障害のある患者におけるミフェプリストンの薬物動態は研究されておらず、これらの患者ではKORLYMを使用すべきではありません。.

生殖能力の女性。

KORLYMはその抗プロゲステーション活動により、妊娠の損失を引き起こします。. KORLYMによる治療開始前、または生殖能力のある女性で治療が14日以上中断された場合は、妊娠を除外します。. 治療期間中、およびホルモン剤を含まない医学的に許容される避妊方法を使用して治療を中止してから1か月間、避妊を推奨します。. 患者が外科的滅菌を受けた場合、追加の避妊は必要ありません。.

副作用。

臨床試験の経験。

臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、観察された副作用率は他の臨床試験の率と直接比較することはできず、臨床診療で観察された率を反映しない場合があります。.

KORLYMの使用に関する安全性データは、制御されていない非盲検多施設試験に登録されたクッシング症候群の患者50人から入手できます(研究400)。. 43人の患者がクッシング病を患っており、1人を除く全員が以前に下垂体手術を受けていました。. 4人の患者は外視的ACTH分 ⁇ を受け、3人は副腎癌を患っていた。. 患者は最長24週間治療されました。. 最初の14日間は、1日あたり300 mgの用量が投与されました。その後、忍容性と臨床反応の評価に基づいて、用量を1日あたり300 mgずつ段階的に増やすことができます。. 投与量は、60 kg未満の患者では1日あたり最大900 mg、60 kgを超える患者では1日あたり1200 mgまでエスカレートしました。.

最も頻繁に報告された副作用(KORLYMとの関係に関係なく、患者の20%以上で報告)は、吐き気、疲労、頭痛、血中カリウムの減少、関節痛、 ⁇ 吐、末 ⁇ 性浮腫、高血圧、めまい、食欲不振、子宮内膜肥大でした。. 薬物関連の有害事象により、患者の40%で試験薬物の投与が中断または減少しました。.

KORLYMとの関係に関係なく、KORLYMを投与されているクッシング症候群患者の10%以上で発生した副作用を表1に示します。.

表1。. KORLYMを投与されているクッシング症候群患者の10%以上で発生する治療緊急有害事象。

実験室試験。

高密度リポタンパク質コレステロール(HDL-C)レベルの低下は、KORLYMによる治療後に観察されています。 HDL-Cの低下を経験した研究対象では、薬物中止後にレベルがベースラインに戻りました。. クッシング症候群の患者におけるHDL-Cレベルの治療関連低下の臨床的意義は不明です。.

クッシング症候群の患者の研究では、KORLYMによる治療中に被験者の44%で低カリウム血症が観察されました。これらの場合、低カリウム血症はカリウム補給および/またはミネラルコルチコイド ⁇ 抗薬療法による治療に反応しました(例:.、スピロノラクトンまたはエプレレノン)。. 低カリウム血症は、KORLYMを開始する前に修正する必要があります。

甲状腺刺激ホルモン(TSH)の上昇は、KORLYMで治療された被験者に見られました。ベースラインでTSHが検出可能な42人の被験者のうち、無症候性のまま、TSHが正常範囲を超えて8人(19%)増加しました。. TSHレベルは、研究の終わりにKORLYMが中止されたとき、介入なしにほとんどの患者で正常に戻りました。.

⁇ 出血と子宮内膜の変化。

研究400では、子宮内膜の厚さは、閉経前の女性のベースライン時の平均6.14 mm(n = 23)から試験終了時の15.7 mm(n = 18)に増加しました。閉経後の女性では、増加は2.75 mm(n = 6)から7.35 mm(n = 8)でした。. 正常上限を超える子宮内膜の厚さは、ベースラインと試験終了時の経 ⁇ 超音波(38%)の10/26人の女性で報告されました。. 子宮内膜の厚さは、研究終了時の治療中止後6週間で、10人中3人の患者で正常範囲に戻りました。. ⁇ 出血は35人中5人の女性(14%)で発生しました。. ⁇ 出血のある5人の被験者のうち2人は、子宮内膜の厚さが正常でした。. 子宮内膜生検は6人の患者で行われた。これらの患者のうち5人は子宮内膜肥厚を患っていました。. サンプリングされた症例では子宮内膜がんは検出されなかった。.

追加データFom臨床試験。

以下は、5%から10%以上の頻度で研究400で報告された有害事象であり、KORLYMの作用機序に関連している可能性があります。

胃腸障害:。 胃食道逆流、腹痛。

一般的な障害と投与部位の状態:。 無力症、 ⁇ 怠感、浮腫、点状浮腫、喉の渇き。

調査:。 血中トリグリセリドが増加しました。

代謝と栄養障害:。 低血糖。

筋骨格系および結合組織障害:。 筋力低下、脇腹の痛み、筋骨格系の胸の痛み。

精神障害。:不眠症。

生殖器系と乳房障害:。 ⁇ 出血、メトロラジア。

副腎不全。

副腎不全は、研究400で2つの被験者(4%)で報告されました。. 副腎不全の最も典型的な症状は、吐き気と食欲低下でした。. イベント中に低血圧または低血糖は報告されていません。. 副腎不全は、KORLYMの中断および/またはデキサメタゾン投与により、どちらの場合も解消しました。.

発疹。

一般的な黄斑丘疹の発疹は、研究400の2人の被験者(4%)で報告されました。. 2つの追加の被験者がそう ⁇ (4%)を発症しました。. KORLYMの中止に至ったものはなく、すべてのイベントは調査の終わりまでに解決されました。.

市販後の経験。

KORLYMの承認後の使用中に、以下の副作用が確認されました。これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.

-血管浮腫。

薬物相互作用。

定常状態に達した後のミフェプリストンの長い最終半減期に基づいて、KORLYMの停止後、相互作用する併用薬の投与を開始または増加する前に、少なくとも2週間経過する必要があります。.

CYP3Aによって代謝される薬物。

KORLYMはCYP3Aの阻害剤であるため、代謝が主にまたはCYP3Aによってのみ媒介される薬物とKORLYMを同時に使用すると、薬物の血漿濃度が上昇する可能性があります。. KORLYMの同時投与では、そのような薬物の中止または減量が必要になる場合があります。.

KORLYMは、健康な被験者でシンバスタチンとシンバスタチン酸への曝露を大幅に増加させました。. シンバスタチンまたはロバスタチンの併用は、ミオパシーおよび横紋筋融解症のリスクが高いため禁 ⁇ です。.

シクロスポリン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、フェンタニル、ピモジド、キニジン、シロリムス、タクロリムスなどの治療範囲が狭いCYP3Aの他の基質の曝露は、KORLYMとの併用投与により増加する可能性があります。したがって、そのようなCYP3A基質とKORLYMの併用は禁 ⁇ です。.

CYP3Aが代謝の主要な経路である同様の高い初回通過代謝を持つ他の薬物は、KORLYMと同時投与される場合は細心の注意を払って使用する必要があります。可能な限り最低用量および/または投与頻度の低下は、可能であれば治療薬モニタリングで使用する必要があります。. これらの代謝特性を持たない代替薬物の使用は、可能な場合はKORLYMを併用して推奨されます。

CYP3Aによる初回通過代謝が低い薬物、またはCYP3Aが主要な代謝経路ではない薬物がKORLYMと同時投与される場合は、適切なモニタリングとフォローアップを行い、必要な最低用量の併用薬を使用してください。.

CYP3A阻害剤。

CYP3Aを阻害する薬は血漿ミフェプリストン濃度を増加させる可能性があり、KORLYMの用量減少が必要になる場合があります。.

ケトコナゾールおよびイトラコナゾール、ネファゾドン、リトナビル、ネルフィナビル、インディナビル、アタザナビル、アンプレナビルおよびフォスアンプレナビル、ボセプレビル、クラリスロマイシン、コニバプタン、ロピナビル、ミベフラジル、ポサコナゾール、サキナビル、テラプレビル、マイスリへの暴露. この相互作用の臨床的影響は研究されていません。. したがって、これらの薬剤がKORLYMと組み合わせて処方される場合は、細心の注意を払う必要があります。これらの薬剤を併用することの利点は、潜在的なリスクと慎重に比較検討する必要があります。. KORLYMの用量は300 mgに制限し、必要な場合にのみ使用してください。.

アンプレナビル、アプレピタント、アタザナビル、シプロフロキサシン、ダルナビル/リトナビル、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フルコナゾール、フォサムプレナビル、グレープフルーツジュース、イマチニブ、ベラパミルなどのCYP3Aの中程度の阻害剤は、KORLYMと組み合わせて投与する場合は注意して使用する必要があります。

CYP3Aインデューサー。

KORLYMと同時投与した場合、CYP3Aを誘発する薬剤は研究されていません。リファンピン、リファブチン、リファペンチン、フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピン、St。などのKORLYMとCYP3A誘導剤の同時投与は避けてください。. ジョンの麦 ⁇ 。.

CYP2C8 / 2C9によって代謝される薬物。

KORLYMはCYP2C8 / 2C9の阻害剤であるため、代謝が主にまたは単独でCYP2C8 / 2C9によって媒介される薬物とKORLYMを同時に使用すると、薬物の血漿濃度が上昇する可能性があります。.

KORLYMは、健康な被験者における典型的なCYP2C8 / 2C9基質であるフルバスタチンの曝露を大幅に増加させました。. KORLYMと同時に投与する場合は、CYP2C8 / 2C9の基質である薬物(非ステロイド性抗炎症薬、ワルファリン、レパグリニドを含む)を最小推奨用量で使用し、患者の副作用を注意深く監視する必要があります。.

CYP2B6によって代謝される薬物。

ミフェプリストンはCYP2B6の阻害剤であり、ブプロピオンやエファビレンツなどのCYP2B6によって代謝される薬物の曝露を大幅に増加させる可能性があります。. CYP2B6の基質に対するミフェプリストンの効果を評価するための研究は行われていないため、ブプロピオンとエファビレンツの併用は注意して行う必要があります。.

ホルモン避妊薬の使用。

ミフェプリストンはプロゲステロン受容体 ⁇ 抗薬であり、ホルモン避妊薬の有効性を妨げます。. したがって、非ホルモン避妊法を使用する必要があります。.

カテゴリーX。

KORLYMは妊娠中に禁 ⁇ です。. KORLYMを使用すると妊娠が失われるため、KORLYMは妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. プロゲステロン受容体でのミフェプリストンによる内因性プロゲステロンと外因性の両方の阻害は、妊娠の損失をもたらします。. KORLYMが妊娠中に使用された場合、または患者がこの薬を服用している間に妊娠した場合、患者は胎児への潜在的な危険を知らされるべきです。.

個人データ。

単回投与ミフェプリストン暴露後の13人の出生の報告では、胎児の異常は認められなかった。.

動物データ。

0.25〜4.0 mg / kgの用量でのマウス、ラット、ウサギの奇形学研究(体表面積に基づく最大臨床用量でのヒト暴露未満)が行われた。. ミフェプリストンの抗プロゲステーション活動のために、胎児の損失は対照動物よりもはるかに高かった。. ラットまたはマウスでは、ミフェプリストンの催奇形性の影響はこれまで観察されていませんが、頭蓋骨奇形はヒトへの曝露よりも少ないウサギの研究で検出されました。. これらの変形は、プロゲステロン受容体の ⁇ 抗作用に起因する子宮収縮の機械的影響による可能性が最も高いです。.

臨床試験の経験。

臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、観察された副作用率は他の臨床試験の率と直接比較することはできず、臨床診療で観察された率を反映しない場合があります。.

KORLYMの使用に関する安全性データは、制御されていない非盲検多施設試験に登録されたクッシング症候群の患者50人から入手できます(研究400)。. 43人の患者がクッシング病を患っており、1人を除く全員が以前に下垂体手術を受けていました。. 4人の患者は外視的ACTH分 ⁇ を受け、3人は副腎癌を患っていた。. 患者は最長24週間治療されました。. 最初の14日間は、1日あたり300 mgの用量が投与されました。その後、忍容性と臨床反応の評価に基づいて、用量を1日あたり300 mgずつ段階的に増やすことができます。. 投与量は、60 kg未満の患者では1日あたり最大900 mg、60 kgを超える患者では1日あたり1200 mgまでエスカレートしました。.

最も頻繁に報告された副作用(KORLYMとの関係に関係なく、患者の20%以上で報告)は、吐き気、疲労、頭痛、血中カリウムの減少、関節痛、 ⁇ 吐、末 ⁇ 性浮腫、高血圧、めまい、食欲不振、子宮内膜肥大でした。. 薬物関連の有害事象により、患者の40%で試験薬物の投与が中断または減少しました。.

KORLYMとの関係に関係なく、KORLYMを投与されているクッシング症候群患者の10%以上で発生した副作用を表1に示します。.

表1。. KORLYMを投与されているクッシング症候群患者の10%以上で発生する治療緊急有害事象。

実験室試験。

高密度リポタンパク質コレステロール(HDL-C)レベルの低下は、KORLYMによる治療後に観察されています。 HDL-Cの低下を経験した研究対象では、薬物中止後にレベルがベースラインに戻りました。. クッシング症候群の患者におけるHDL-Cレベルの治療関連低下の臨床的意義は不明です。.

クッシング症候群の患者の研究では、KORLYMによる治療中に被験者の44%で低カリウム血症が観察されました。これらの場合、低カリウム血症はカリウム補給および/またはミネラルコルチコイド ⁇ 抗薬療法による治療に反応しました(例:.、スピロノラクトンまたはエプレレノン)。. 低カリウム血症は、KORLYMを開始する前に修正する必要があります。

甲状腺刺激ホルモン(TSH)の上昇は、KORLYMで治療された被験者に見られました。ベースラインでTSHが検出可能な42人の被験者のうち、無症候性のまま、TSHが正常範囲を超えて8人(19%)増加しました。. TSHレベルは、研究の終わりにKORLYMが中止されたとき、介入なしにほとんどの患者で正常に戻りました。.

⁇ 出血と子宮内膜の変化。

研究400では、子宮内膜の厚さは、閉経前の女性のベースライン時の平均6.14 mm(n = 23)から試験終了時の15.7 mm(n = 18)に増加しました。閉経後の女性では、増加は2.75 mm(n = 6)から7.35 mm(n = 8)でした。. 正常上限を超える子宮内膜の厚さは、ベースラインと試験終了時の経 ⁇ 超音波(38%)の10/26人の女性で報告されました。. 子宮内膜の厚さは、研究終了時の治療中止後6週間で、10人中3人の患者で正常範囲に戻りました。. ⁇ 出血は35人中5人の女性(14%)で発生しました。. ⁇ 出血のある5人の被験者のうち2人は、子宮内膜の厚さが正常でした。. 子宮内膜生検は6人の患者で行われた。これらの患者のうち5人は子宮内膜肥厚を患っていました。. サンプリングされた症例では子宮内膜がんは検出されなかった。.

追加データFom臨床試験。

以下は、5%から10%以上の頻度で研究400で報告された有害事象であり、KORLYMの作用機序に関連している可能性があります。

胃腸障害:。 胃食道逆流、腹痛。

一般的な障害と投与部位の状態:。 無力症、 ⁇ 怠感、浮腫、点状浮腫、喉の渇き。

調査:。 血中トリグリセリドが増加しました。

代謝と栄養障害:。 低血糖。

筋骨格系および結合組織障害:。 筋力低下、脇腹の痛み、筋骨格系の胸の痛み。

精神障害。:不眠症。

生殖器系と乳房障害:。 ⁇ 出血、メトロラジア。

副腎不全。

副腎不全は、研究400で2つの被験者(4%)で報告されました。. 副腎不全の最も典型的な症状は、吐き気と食欲低下でした。. イベント中に低血圧または低血糖は報告されていません。. 副腎不全は、KORLYMの中断および/またはデキサメタゾン投与により、どちらの場合も解消しました。.

発疹。

一般的な黄斑丘疹の発疹は、研究400の2人の被験者(4%)で報告されました。. 2つの追加の被験者がそう ⁇ (4%)を発症しました。. KORLYMの中止に至ったものはなく、すべてのイベントは調査の終わりまでに解決されました。.

市販後の経験。

KORLYMの承認後の使用中に、以下の副作用が確認されました。これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.

-血管浮腫。

KORLYMの過剰摂取の経験はありません。

ミフェプリストンは受容体レベルで作用してコルチゾールの効果をブロックするため、その ⁇ 抗作用は視床下部-下垂体-副腎(HPA)軸に影響を与え、同時に循環コルチゾールレベルをさらに増加させ、同時にその効果をブロックします。.

ミフェプリストンと3つの活性代謝物は、デキサメタゾン(23%)またはコルチゾール(9%)よりもグルココルチコイド受容体(それぞれ100%、61%、48%、45%)に対して親和性が高い。.

吸収。

経口投与後、ミフェプリストンの血漿中濃度がピークになるまでの時間は、健康なボランティアで600 mgのKORLYMを複数回投与した後、1〜2時間、1〜4時間発生しました。. ミフェプリストンの3つの活性代謝物の平均血漿濃度は、複数回投与後2〜8時間でピークになります。 600 mg /日、および代謝産物の合計濃度は、親ミフェプリストンの濃度を超えています。. ミフェプリストンへの暴露は、線量比例よりも実質的に少ない。. 定常状態になるまでの時間は2週間以内であり、親ミフェプリストンの平均(SD)半減期は、KORLYMの600 mg /日の複数回投与後85時間でした。

KORLYMの薬物動態に対する食品の影響を評価する研究は、食品を投与した場合のミフェプリストンの血漿レベルの有意な増加を示しています。. 一貫した血漿中薬物濃度を達成するために、患者は常に食事と一緒に薬を服用するように指示されるべきです。.

分布。

ミフェプリストンはアルファ-1-酸糖タンパク質(AAG)に強く結合しており、100 mg(2.5μM)以上の用量で飽和に近づきます。. ミフェプリストンとその代謝物もアルブミンに結合し、中枢神経系(CNS)を含む他の組織に分布します。. 決定通り。 in vitro。 平衡透析により、ミフェプリストンとその3つの活性代謝物のヒト血漿タンパク質への結合は濃度依存性でした。. 結合はミフェプリストンの約99.2%であり、臨床的に関連する濃度の3つの活性代謝物の96.1〜98.9%の範囲でした。.

代謝。

チトクロームP450 3A4(CYP3A4)は、ヒト肝ミクロソームのミフェプリストン代謝に関与していることが示されています。. 既知の活性代謝物の2つは脱メチル化(1つは一重メチル化、もう1つは二脱メチル化)の生成物であり、3番目の活性代謝物はヒドロキシル化(一ヒドロキシル化)から生じます。.

排 ⁇ と排 ⁇ 。

排 ⁇ は主に ⁇ 便経路を介して(約90%)です。.