Jakafi (Oral)

投薬形態と強さ。

5 mg錠-片側に「INCY」、反対側に「5」の丸みと白。.

10 mg錠-片側に「INCY」、もう片側に「10」の丸みと白。.

15 mg錠- ⁇ 円形で白色で、片側に「INCY」、反対側に「15」が付いています。.

20 mg錠-片側に「INCY」、もう片側に「20」のカプセル型白。.

25 mg錠- ⁇ 円形で白色で、片側に「INCY」、反対側に「25」が付いています。.

保管と取り扱い。

Jakafi(ruxolitinib)タブレットは次のように入手できます。

ジャカフィ貿易プレゼンテーション。

室温20°C〜25°C(68°F〜77°F)で保管してください。 15°Cから30°C(59°Fから86°F)の間で許可された遠足。.

製造元:Incyte Corporation Wilmington、DE 19803。. 改訂:2017年12月。

骨髄線維症。

ジャカフィは、一次MF、赤血球増加後ベラMF、必須血小板血症MFを含む、中間または高リスク骨髄線維症(MF)の患者の治療に適応されます。

Polycythemia Vera。

ジャカフィは、ヒドロキシ尿素に対する反応が不十分であるか、またはヒドロキシ尿素に不耐性である赤血球増加症(PV)の患者の治療に適応されます。.

骨髄線維症。

ジャカフィの推奨開始用量は血小板数に基づいています(表1)。. 治療を開始する前に、投与量が安定するまで2〜4週間ごとに、そして臨床的に示されるように、全血球数(CBC)と血小板数を実行する必要があります。. 用量は、安全性と有効性に基づいて滴定される場合があります。.

表1:骨髄線維症のジャカフィ開始用量。

骨髄線維症の患者の血液毒性の用量変更ガイドライン血小板数が100 X 10の治療を開始。⁹/ Lまたは大。

治療の中断と投与の再起動。

血小板数の中断治療は50 X 10未満です。⁹/ Lまたは絶対好中球数(ANC)が0.5 X未満10。⁹/ L .

血小板数の回復後、50 X 10を超える。⁹/ LおよびANCが0.75 X 10を超える。⁹/ L、投与を再開することができます。. 表2は、以前の中断後のJakafiの再起動に使用できる最大許容線量を示しています。.

表2:骨髄線維症:血小板数が100 X 10の治療を開始した患者の血小板減少症の安全性中断後のジャカフィの最大再起動用量。⁹/ Lまたは大。

0.5 X未満のANCの治療中断後10。⁹/ L、ANCが回復した後。 0.75 X 10。⁹/ L以上、治療中断前の週に最大用量よりも1日1回5 mgまたは1日2回5 mg高い方で投与を再開します。.

線量削減。

血小板減少症の用量中断を回避することを目的として、表3に概説されているように血小板数が減少する場合は、用量の減少を検討する必要があります。.

表3:骨髄線維症:血小板数が100 X 10の治療を開始する患者の血小板減少症の推奨用量。⁹/ Lまたは大。

骨髄線維症の患者の不十分な反応に基づく用量変更、100 X 10の血小板数で治療を開始。⁹/ Lまたは大。

反応が不十分で、血小板と好中球の数が適切である場合、用量は1日2回5 mgずつ増加し、1日2回最大25 mgになることがあります。. 治療の最初の4週間は用量を増やしてはならず、2週間ごとよりも頻繁に摂取しないでください。.

以下の条件をすべて満たす患者の増量を検討してください。

1. 計算断層撮影(CT)または磁気共鳴画像(MRI)で測定して、50%の触知可能な ⁇ 臓の長さまたは ⁇ 臓の体積の35%の減少のいずれかで、治療前のベースラインからの減少を達成できなかった。
2. 血小板数が125 X 10より大きい。⁹/ Lは4週間で、血小板数は決して以下ではありません。 100 X 10。⁹/ L;。
3. 0.75 X 10を超えるANCレベル。⁹/ L .

限られた臨床データに基づいて、1日2回の5 mgでの長期維持は応答を示しておらず、この用量での継続的な使用は、利益が潜在的なリスクを上回る患者に限定されるべきです。. 6か月の治療後に ⁇ 臓のサイズが減少したり症状が改善したりしない場合は、ジャカフィを中止してください。.

骨髄線維症の患者の血液毒性の用量変更血小板数50 X 10による治療開始。⁹/ Lから100 X未満10。⁹/L

このセクションは、血小板数が50 X 10の患者にのみ適用されます。⁹/ Lから100 X未満10。⁹ジャカフィによる治療前の/ L。. 血小板数が100 X 10であった患者の血液毒性の用量変更については、セクション2.1.1を参照してください。⁹ジャカフィによる治療を開始する前の/ L以上。.

治療の中断と投与の再起動。

血小板数の中断治療は25 X 10未満です。⁹/ LまたはANCが0.5 X未満10。⁹/ L .

血小板数の回復後、35 X 10を超える。⁹/ LおよびANCが0.75 X 10を超える。⁹/ L、投与を再開することができます。. 血小板数が25 X 10未満に減少する前の週に、1日1回5 mgまたは1日2回5 mgのより高い用量で投与を再開します。⁹/ LまたはANCが0.5 X未満10。⁹/ Lは、線量の中断につながりました。.

線量削減。

血小板数が35 X 10未満の場合は、ジャカフィの用量を減らします。⁹表4に記載されている/ L。.

表4:骨髄線維症:患者の血小板減少症の投薬変更。 50 X 10の開始血小板数。⁹/ Lから100 X未満10。⁹/L

骨髄線維症の患者の不十分な反応に基づく線量変更と、血小板数の開始50 X 10。⁹/ Lから100 X未満10。⁹/L

治療の最初の4週間は用量を増やさないでください。また、2週間ごとよりも頻繁に用量を増やさないでください。.

セクション2.1.2で定義されているように応答が不十分な場合、次の場合は、1日5 mgずつ増量して1日2回最大10 mgまで投与量を増やすことができます。

1. 血小板数は少なくとも40 X 10のままです。⁹/ L、および。
2. 血小板数は過去4週間で20%以上減少していません。
3. ANCは1 X 10を超えています。⁹/ L、および。
4. 有害事象または血液学的事象のために用量が減少または中断されていない。 過去4週間の毒性。.

6か月以上治療を継続することは、利益が潜在的なリスクを上回る患者に限定されるべきです。. 6か月の治療後に ⁇ 臓のサイズが減少したり症状が改善したりしない場合は、ジャカフィを中止してください。.

出血の用量変更。

現在の血小板数に関係なく、介入を必要とする出血の中断治療。. 出血事象が解消したら、出血の根本的な原因が制御されている場合は、以前の用量で治療を再開することを検討してください。. 出血事象は解決したが、根本的な原因が持続する場合は、ジャカフィによる治療をより低い用量で再開することを検討してください。.

Polycythemia Vera。

ジャカフィの推奨開始用量は1日2回10 mgです。. 用量は、安全性と有効性に基づいて滴定される場合があります。.

多赤血球増加症の患者のための用量変更ガイドライン。

治療を開始する前に、投与量が安定するまで2〜4週間ごとに、そして臨床的に示されるように、全血球数(CBC)と血小板数を実行する必要があります。.

線量削減。

表5に示すように、ヘモグロビンおよび血小板数の減少については、減量を検討する必要があります。.

表5:赤血球増加症:減量。

治療の中断と投与の再起動。

8 g / dL未満のヘモグロビンの中断治療、血小板数は50 X 10未満。⁹/ Lまたは。 ANCが1.0 X未満10。⁹/ L .

血液学的パラメーターを許容レベルに回復した後、投与を再開することができます。.

表6は、以前の中断後のJakafiの再起動に使用できる線量を示しています。.

表6:赤血球増加症:血液パラメータの安全中断後のジャカフィの投与量の再起動。

使用する。 最も厳しいカテゴリー。 患者のヘモグロビン、血小板数、またはANC異常の対応する最大再始動用量を決定する。.

1日2回5 mgの投与を受けている間に投与中断が必要だった患者。, 1日2回5 mgまたは1日1回5 mgの用量で再開することができる。, 高くはありません。, ヘモグロビンが10 g / dL以上になると。, 血小板数は75 X 10以上です。⁹/ L、ANCは1.5 X 10以上です。⁹/ L .

治療再開後の用量管理。

治療中断後にジャカフィを再開した後、用量を滴定することができますが、1日の最大総用量は、用量を中断させた用量よりも5 mg少なくしてはなりません。. これの例外は、 ⁇ 血関連貧血後の用量中断です。その場合、ジャカフィの再始動後に許容される最大合計日用量は制限されません。.

多赤血球増加症の患者の不十分な反応に基づく用量変更。

反応が不十分で、血小板、ヘモグロビン、好中球の数が適切である場合、用量は1日2回5 mgずつ増加し、1日2回最大25 mgになることがあります。. 治療の最初の4週間は用量を増やしてはならず、2週間ごとにそれほど頻繁ではありません。.

以下の条件をすべて満たす患者の増量を検討してください。

1. 以下の1つ以上で実証されているように、不十分な有効性:
   • ⁇ 血の継続的な必要性。
   • WBCが正常範囲の上限を超えています。
   • 血小板数が正常範囲の上限を超えています。
   • ベースラインから25%未満減少する触知可能な ⁇ 臓。
2. 140 X 10以上の血小板数。⁹/L
3. 12 g / dL以上のヘモグロビン。
4. 1.5 X 10以上のANC。⁹/L

強力なCYP3A4阻害剤またはフルコナゾールとの併用のための用量変更。

表7に従って、強力なCYP3A4阻害剤および200 mg以下のフルコナゾール用量と同時投与した場合、ジャカフィの用量を変更します。.

安全性と有効性を頻繁に監視して、追加の用量変更を行う必要があります。.

ジャカフィでは、フルコナゾールの用量を毎日200 mg以上使用しないでください。.

表7:強力なCYP3A4阻害剤またはフルコナゾールとの併用による用量変更。

臓器障害のための用量変更。

腎障害。

中等度または重度の腎障害のある患者。

表8に従って、中等度または重度の腎機能障害のある患者のジャカフィ投与量を変更します。.

表8:腎障害に対する用量変更。

透析中の末期腎疾患患者。

透析中の末期腎疾患(ESRD)を伴うMF患者の推奨開始用量は、血小板数が100 X 10の患者の透析セッション後1回15 mgです。⁹/ Lおよび200 X 10。⁹血小板数が200 X 10を超える患者の透析セッション後に1回/ Lまたは20 mg。⁹/ L .

透析中のESRDを伴うPV患者の推奨開始用量は10 mgです。.

安全性と有効性を頻繁に監視して、追加の用量変更を行います。. 透析を必要としないESRD(CLcrが15 mL / min未満)の患者では、Jakafiを使用しないでください。.

肝障害。

表9に従って、肝障害のある患者のジャカフィ投与量を変更します。.

表9:肝障害の用量変更。

投与方法。

ジャカフィは経口投与され、食事の有無にかかわらず投与することができます。.

投与量を逃した場合、患者は追加の投与量を服用すべきではなく、次の通常の処方された投与量を服用する必要があります。.

血小板減少症以外の理由でジャカフィ療法を中止する場合、ジャカフィの用量の段階的な ⁇ 減が、たとえば毎週1日2回5 mgずつ検討される場合があります。.

錠剤を摂取できない患者の場合、ジャカフィは次のように経鼻胃管(8フランス語以上)を介して投与できます。

• 約40 mLの水に1錠を約10分間 ⁇ しながら懸 ⁇ します。.
• 錠剤が分散してから6時間以内に、適切なシリンジを使用して、鼻胃チューブを介して懸 ⁇ 液を投与できます。.

チューブは約75 mLの水で洗浄する必要があります。. 経鼻胃管を介した投与中のジャカフィ暴露に対する管栄養製剤の影響は評価されていません。.

無し。.

警告。

の一部として含まれています。 注意。 セクション。.

注意。

血小板減少症、貧血および好中球減少症。

ジャカフィによる治療は、血小板減少症、貧血を引き起こす可能性があります。 好中球減少症。..

用量を減らすか、または血小板減少症を管理します。 一時的にジャカフィを中断します。. 血小板輸血が必要な場合があります。.

貧血を発症している患者は輸血を必要とするかもしれません。 および/またはジャカフィの用量変更。.

重度の好中球減少症(ANCが0.5 X 10未満)。⁹/ L)でした。 回復するまでジャカフィを差し控えることにより、一般的に可逆的です。.

治療前の全血球計算(CBC)を実行します。 投与量が安定するまで2〜4週間ごとにCBCを監視し、その後も監視します。 臨床的に適応。..

感染のリスク。

深刻な細菌、マイコバクテリア、真菌およびウイルス。 感染症が発生しました。. ジャカフィによる治療の開始をアクティブになるまで遅らせます。 深刻な感染症は解決しました。. 兆候がないかジャカフィを受けている患者を観察します。 感染の症状と迅速な管理。.

結核。

結核感染は患者で報告されています。 ジャカフィを受け取ります。. ジャカフィを受けている患者の兆候と症状を観察します。 活動性結核と迅速な管理。.

ジャカフィを開始する前に、患者を評価する必要があります。 結核の危険因子については、より高いリスクのあるものを検査する必要があります。 潜伏感染。. リスク要因には、以前の居住が含まれますが、これらに限定されません。 結核の有病率が高い国に出入りし、密接に接触します。 活動性結核の人、および活動性または潜伏性の病歴がある人。 適切な治療方針が確認できない結核。.

活動的または潜伏している証拠がある患者のため。 結核、治療の専門知識を持つ医師に相談してください。 ジャカフィを始める前の結核。. 期間中ジャカフィを続ける決定。 活動性結核の治療は、全体的なリスク便益に基づくべきです。 決定。.

進行性多巣性白質脳症。

進行性多巣性白質脳症(PML)があります。 ジャカフィ治療で発生した。. PMLが疑われる場合は、Jakafiを停止して評価します。.

帯状 ⁇ 疹。

ヘルペスの初期の兆候と症状について患者に助言します。 帯状 ⁇ 疹と疑わしい場合はできるだけ早く治療を求めること。.

B型肝炎

B型肝炎ウイルス量(HBV-DNAタイター)は、またはとともに増加します。 アラニンアミノトランスフェラーゼとアスパラギン酸の関連する上昇なし。 アミノトランスフェラーゼは、慢性HBV感染症の患者で報告されています。 ジャカフィを取る。. 患者のウイルス複製に対するジャカフィの影響。 慢性HBV感染は不明です。. 慢性HBV感染の患者はそうあるべきです。 臨床ガイドラインに従って治療および監視。.

中断または中止後の症状の悪化。 ジャカフィによる治療の。

ジャカフィの中止後、症状。 骨髄増殖性新生物は、一定期間にわたって前処理レベルに戻る可能性があります。 約1週間。. MFの一部の患者は、1つ以上の経験があります。 ジャカフィを中止した後の以下の有害事象:発熱、呼吸器。 苦痛、低血圧、DIC、または多臓器不全。. これらの1つ以上。 ジャカフィの中止後、またはジャカフィの用量を ⁇ 減している間に発生します。 併発疾患の治療と治療を行い、再開または増加を検討します。 ジャカフィの線量。. ジャカフィを中断または中止しないように患者に指示します。 医師に相談することなく治療。. 中止または中断するとき。 血小板減少症または好中球減少症以外の理由によるジャカフィによる治療は、ジャカフィの用量を ⁇ 減することを検討してください。 突然中止するのではなく、徐々に。.

非黒色腫皮膚がん。

⁇ 平上皮を含む非黒色腫皮膚がん。 細胞、およびメルケル細胞癌は、ジャカフィで治療された患者で発生しました。. 定期的な皮膚検査を行います。.

脂質上昇。

ジャカフィによる治療は増加と関連しています。 総コレステロール、低密度リポタンパク質(LDL)を含む脂質パラメーター。 コレステロール、およびトリグリセリド。. これらの脂質パラメーターの上昇の影響。 心血管の ⁇ 患率と死亡率については、患者では決定されていません。 ジャカフィで治療。. 約8〜12週間後に脂質パラメーターを評価します。 ジャカフィ療法の開始。. 臨床に従って監視および治療します。 高脂血症の管理に関するガイドライン。.

患者カウンセリング情報。

見る。 FDA承認の患者。 ラベル付け(患者情報)。.

以下について話し合います。 ジャカフィによる治療前および治療中の患者:。

血小板減少症、貧血および好中球減少症。

ジャカフィがそうであることを患者に知らせてください。 血小板減少症、貧血および好中球減少症に関連し、その必要性。 治療前および治療中に完全な血球数を監視します。. 患者に助言する。 出血を観察して報告する。.

感染症。

患者に兆候を知らせます。 感染の症状、およびそのような兆候や症状を迅速に報告する。.

について患者に知らせます。 帯状 ⁇ 疹および進行性多巣性の初期の兆候と症状。 白質脳症、そして患者に臨床医の助言を求めるように助言する。 症状が観察されます。.

症状の悪化に続いて。 ジャカフィによる治療の中断または中止。

治療の中止後、患者に知らせてください。 骨髄増殖性腫瘍の兆候と症状が再発すると予想されます。. 患者にジャカフィ療法を中断または中止しないように指示します。 彼らの医師に相談する。.

非黒色腫皮膚がん。

ジャカフィがリスクを高める可能性があることを患者に通知します。 特定の非黒色腫皮膚がん。. 患者に医療を通知するようにアドバイスします。 プロバイダーがこれまでに何らかの種類の皮膚癌にかかったことがある場合、または何らかの皮膚癌を観察した場合。 新規または変化する皮膚病変。.

脂質上昇。

ジャカフィが血を増加させる可能性があることを患者に知らせます。 コレステロール、および血中コレステロール値を監視する必要性。.

薬物相互作用。

医療提供者に通知するよう患者に助言する。 店頭薬、ハーブなど、服用しているすべての薬。 製品と栄養補助食品。.

透析。

透析中の患者に、投与量を知らせてはならないことを通知します。 透析の前に服用しましたが、透析のみを受けています。.

授乳。

治療中に母乳を与えないように女性に知らせます。 ジャカフィと最終投与後2週間。.

コンプライアンス。

患者に毎日ジャカフィを服用し続けるようにアドバイスします。 彼らの医師が彼らに話し、これが長期的な治療である限り。. 患者は、最初に相談することなく、用量を変更したり、ジャカフィの服用を中止したりしないでください。 彼らの医師。. 患者は中止後、それを認識しておく必要があります。 骨髄増殖性腫瘍の治療、徴候および症状が予想されます。 戻る。.

非臨床毒性学。

発がん、変異誘発、生殖能力の障害。

ルキソリチニブは6か月のTg.rasH2で発がん性がありませんでした。 トランスジェニックマウスモデルまたはラットでの2年間の発がん性試験。.

ルキソリチニブは、細菌の変異原性において変異原性がありませんでした。 アッセイ(エイムス試験)またはin vitro染色体異常アッセイでの染色体異常誘発。 (培養ヒト末 ⁇ 血リンパ球)またはラット骨髄のin vivo。 小核アッセイ。.

不妊治療研究では、ルクソリティニブが投与されました。 交配前および交配中の雄ラット、および交配前の雌ラット。 着床日まで(妊娠7日目)。. ルクソリティニブは影響を与えませんでした。 10、30、または30の用量での雄または雌ラットの生殖能力または生殖機能。 60 mg / kg /日。. ただし、雌ラットでは30以上の用量。 mg / kg /日は、着床後の損失の増加をもたらしました。. での暴露(AUC)。 30 mg / kg /日の用量は、臨床暴露の約34%です。 1日2回25 mgの最大推奨用量。.

特定の集団で使用します。

妊娠。

リスクの概要。

妊娠中のラットとウサギが投与されたとき。 器官形成の期間中のルクソリティニブの有害な発達転帰。 母体毒性に関連する用量で発生した(参照。 データ。)。. そこ。 妊娠中の女性にジャカフィを使用して通知する研究はありません。 薬物関連のリスク。.

主要な先天性欠損症のバックグラウンドリスク。 示された集団の流産は不明です。. での有害な結果。 妊娠は、母親の健康やその使用に関係なく発生します。 薬。. 米国の主要な出生集団におけるバックグラウンドリスク。 欠陥は2%から4%であり、流産は臨床的に認識されているものの15%から20%です。 妊娠。.

データ。

動物データ。

ルキソリチニブは妊娠中のラットまたは経口投与された。 器官形成期間中のウサギ、15、30または60 mg / kg /日の用量。 ラットおよびウサギでは10、30または60 mg / kg /日。. 治療関連はありませんでした。 奇形。. の減少などの有害な発達上の結果。 胎児の体重の約9%がラットで最高と最高で認められました。 母体毒性60 mg / kg /日。. この用量は暴露(AUC)をもたらします。 これは、推奨される最大値での臨床暴露の約2倍です。 1日2回25 mgの用量。. ウサギでは、胎児の体重が約8%低くなります。 吸収が遅くなり、母体毒性が最も高いことが認められました。 60 mg / kg /日の用量。. この用量は、臨床暴露の約7%です。 最大推奨用量。.

ラットの出生前および出生後の発達研究では、 妊娠中の動物には、着床から授乳までのルキシリチニブが投与されました。 30 mg / kg /日までの用量で。. 薬物関連の有害な所見はありませんでした。 受胎能指数、または母体または胚胎児の生存、成長、および子犬。 評価された最高用量の開発パラメーター(臨床暴露の34%)。 1日2回25 mgの最大推奨用量)。.

授乳。

リスクの概要。

存在に関するデータはありません。 母乳中のルキシリチニブ、母乳で育てられた乳児への影響、またはその影響。 牛乳生産について。. ルキソリチニブおよび/またはその代謝産物が牛乳中に存在した。 授乳中のラットの(参照。 データ。)。. 多くの薬物が人間に存在しているからです。 牛乳、および血小板減少症と貧血の可能性のために。 ヒト研究におけるジャカフィは、ジャカフィによる治療中に母乳育児を中止します。 最終投与後2週間。.

データ。

動物データ。

授乳中のラットに[の単回投与]を投与した。¹⁴C]ラベル付き。 出産後の10日目のルキシリチニブ(30 mg / kg)。その後、血漿と牛乳のサンプル。 最大24時間収集されました。. 牛乳中の総放射能のAUCはそうでした。 母体血漿AUCの約13倍。追加の分析が示した。 ルキソリチニブとその代謝産物のいくつかの牛乳中の存在、すべてレベル。 母体血漿中のものよりも高い。.

小児用。

小児におけるジャカフィの安全性と有効性。 患者は確立されていません。.

老人用。

臨床におけるMF患者の総数のうち。 ジャカフィとの研究では、52%が65歳以上、15%が75歳以上でした。 古い。. ジャカフィの安全性や有効性に全体的な違いはありませんでした。 これらの患者と若い患者の間で観察されました。.

腎障害。

ジャカフィを投与する場合は、ジャカフィの投与量を減らします。 MFおよび中等度の患者(CLcr 30 mL / min〜59 mL / minと推定使用)。 Cockcroft-Gault)または重度の腎障害(CLcr 15 mL / min〜29 mL / min)。 50 X 10の間の血小板数。⁹/ Lおよび150 X 10。⁹/ L .

PV患者のJakafi投与量を減らします。 中等度(CLcr 30〜59 mL / min)または重度の腎障害(CLcr 15〜29)。 mL / min)。.

ESRDがオンのすべての患者のJakafi投与量を減らします。 透析。.

肝障害。

ジャカフィを投与する場合は、ジャカフィの投与量を減らします。 MFおよびある程度の肝機能障害のある患者(Child-Pugh Class A、B。 およびC)および血小板数が50 X 10の間。⁹/ Lおよび150 X 10。⁹/ L .

PVと肝臓の患者のジャカフィ投与量を減らします。 障害(Child-PughクラスA、B、C)。.

フルコナゾール。

シミュレーションでは、フルコナゾール(CYP3A4とCYP2C9の2つの阻害剤)が、1日2回10 mgのJakafiを1日1回100 mgから400 mgのフルコナゾールで併用投与した後、定常状態のルクソリティニブAUCを約100%から300%増加させます。.

強力なCYP3A4阻害剤。

ケトコナゾール(強力なCYP3A4阻害剤)は、ルキシリチニブCmaxを33%、AUCを91%増加させました。. ケトコナゾールはまた、ルキシリチニブの半減期を3.7時間から6時間に延長しました。.

適度なCYP3A4阻害剤。

エリスロマイシン(中程度のCYP3A4阻害剤)は、ルキシリチニブCmaxを8%、AUCを27%増加させました。.

強力なCYP3A4インデューサー。

リファンピン(強力なCYP3A4インデューサー)は、ルキシリチニブCmaxを32%、AUCを61%減少させました。. 。 ルキソリチニブの活性代謝物への相対的曝露は約100%増加しました。.

In Vitro Studies。

ルキソリチニブとそのM18代謝産物は、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6またはCYP3A4を阻害しませんでした。. ルキソリチニブは、臨床的に関連する濃度でCYP1A2、CYP2B6またはCYP3A4を誘導しませんでした。.

ルキソリチニブとそのM18代謝産物は、臨床的に関連する濃度でP-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1またはOAT3輸送システムを阻害しませんでした。. ルキソリチニブはP-gpトランスポーターの基板ではありません。.

リスクの概要。

妊娠中のラットとウサギが投与されたとき。 器官形成の期間中のルクソリティニブの有害な発達転帰。 母体毒性に関連する用量で発生した(参照。 データ。)。. そこ。 妊娠中の女性にジャカフィを使用して通知する研究はありません。 薬物関連のリスク。.

主要な先天性欠損症のバックグラウンドリスク。 示された集団の流産は不明です。. での有害な結果。 妊娠は、母親の健康やその使用に関係なく発生します。 薬。. 米国の主要な出生集団におけるバックグラウンドリスク。 欠陥は2%から4%であり、流産は臨床的に認識されているものの15%から20%です。 妊娠。.

データ。

動物データ。

ルキソリチニブは妊娠中のラットまたは経口投与された。 器官形成期間中のウサギ、15、30または60 mg / kg /日の用量。 ラットおよびウサギでは10、30または60 mg / kg /日。. 治療関連はありませんでした。 奇形。. の減少などの有害な発達上の結果。 胎児の体重の約9%がラットで最高と最高で認められました。 母体毒性60 mg / kg /日。. この用量は暴露(AUC)をもたらします。 これは、推奨される最大値での臨床暴露の約2倍です。 1日2回25 mgの用量。. ウサギでは、胎児の体重が約8%低くなります。 吸収が遅くなり、母体毒性が最も高いことが認められました。 60 mg / kg /日の用量。. この用量は、臨床暴露の約7%です。 最大推奨用量。.

ラットの出生前および出生後の発達研究では、 妊娠中の動物には、着床から授乳までのルキシリチニブが投与されました。 30 mg / kg /日までの用量で。. 薬物関連の有害な所見はありませんでした。 受胎能指数、または母体または胚胎児の生存、成長、および子犬。 評価された最高用量の開発パラメーター(臨床暴露の34%)。 1日2回25 mgの最大推奨用量)。.

以下の深刻な副作用については、ラベル表示の他のセクションで詳しく説明します。

• 血小板減少症、貧血および好中球減少症。
• 感染のリスク。
• ジャカフィによる治療の中断または中止後の症状の悪化。
• 非黒色腫皮膚がん。

骨髄線維症の臨床試験経験。

臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.

ジャカフィの安全性は、6つの臨床試験で617人の患者で評価され、追跡期間の中央値は10.9か月でした。これには、2つの第3相試験でMFの301人の患者が含まれます。.

これらの2つの第3相試験では、患者のジャカフィへの曝露期間の中央値は9.5か月(範囲0.5〜17か月)で、患者の89%が6か月以上治療され、25%が12か月以上治療されました。. 111人の患者が1日2回15 mgで治療を開始し、190人の患者が1日2回20 mgで治療を開始しました。. 15 mgを1日2回投与して治療を開始する患者(治療血小板数が100〜200 X 10。⁹/ L)および20 mgを1日2回(治療血小板数が200 X 10を超える)。⁹/ L)、患者のそれぞれ65%と25%は、治療の最初の8週間以内に開始用量を下回る減量を必要としました。.

ジャカフィの二重盲検無作為化プラセボ対照試験では、ジャカフィで治療された155人の患者のうち、最も頻繁な副作用は血小板減少症と貧血でした。. 血小板減少症、貧血および好中球減少症は、用量関連の影響です。. 最も頻繁に見られる3つの非血液学的副作用は、あざ、めまい、頭痛でした。.

因果関係に関係なく、有害事象の中止は、ジャカフィで治療された患者の11%とプラセボで治療された患者の11%で観察されました。.

表10は、無作為化治療中に二重盲検プラセボ対照試験でジャカフィを受けた患者で発生する最も一般的な副作用を示しています。.

表10:骨髄線維症:無作為化治療中の二重盲検プラセボ対照試験でジャカフィの患者に発生する副作用。

選択された有害薬物反応の説明。

貧血。

2つの第3相臨床試験では、最初のCTCAEグレード2以上の貧血の発症までの時間の中央値は約6週間でした。. 1人の患者(<1%)が貧血のために治療を中止しました。. ジャカフィを投与された患者では、ヘモグロビンの平均減少は、8〜12週間の治療後にベースラインより約1.5〜2.0 g / dL下にあり、その後徐々に回復してベースラインより約1.0 g / dL低い新しい定常状態に達しました。. このパターンは、治療中に輸血を受けたかどうかに関係なく、患者で観察されました。.

無作為化プラセボ対照試験では、ジャカフィで治療された患者の60%とプラセボを投与された患者の38%が無作為化治療中に赤血球輸血を受けました。. 輸血された患者の中で、1か月あたり輸血された単位の中央値は、ジャカフィで治療された患者では1.2、プラセボで治療された患者では1.7でした。.

血小板減少症。

2つの第3相臨床試験では、グレード3または4の血小板減少症を発症した患者では、発症までの時間の中央値は約8週間でした。. 血小板減少症は一般に、減量または投与中断により可逆的でした。. 血小板数の回復までの時間の中央値は50 X 10を超えています。⁹/ Lは14日でした。. 血小板輸血は、ジャカフィを投与された患者の5%と対照レジメンを受けた患者の4%に投与されました。. 血小板減少症による治療の中止は、ジャカフィを投与された患者の1%未満、および対照レジメンを投与された患者の1%未満で発生しました。. 血小板数が100 X 10の患者。⁹/ Lから200 X 10。⁹開始前の/ Lは、血小板数が200 X 10を超える患者と比較して、グレード3または4の血小板減少症の頻度が高かった。⁹/ L(17%対7%)。.

好中球減少症。

2つの第3相臨床試験では、好中球減少症のために患者の1%がジャカフィを減少または停止しました。.

表11は、プラセボ対照試験でジャカフィまたはプラセボによる治療を受けている患者について報告された臨床血液異常の頻度と重症度を示しています。.

表11:骨髄線維症:プラセボ対照試験における最悪の血液検査異常。^a

プラセボ対照試験の追加データ。

ジャカフィで治療された患者の25%とプラセボで治療された患者の7%は、アラニントランスアミナーゼ(ALT)で新たに発生または悪化するグレード1の異常を発症しました。. グレード2の上昇以上の発生率は、1%のグレード3でグレード4 ALTの上昇がないJakafiで2%でした。.

ジャカフィで治療された患者の17%とプラセボで治療された患者の6%は、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)で新たに発生または悪化するグレード1の異常を発症しました。. グレード2のAST上昇の発生率は、グレード3または4のAST上昇がないJakafiで1%未満でした。.

ジャカフィで治療された患者の17%とプラセボで治療された患者の1%未満が、コレステロールのグレード1の上昇を新たに発生または悪化させました。. グレード2のコレステロール上昇の発生率は、グレード3または4のコレステロール上昇のないジャカフィでは1%未満でした。.

多赤血球増加症における臨床試験の経験。

無作為化非盲検活性対照試験では、ヒドロキシ尿素に耐性または不耐性のPV患者110人がJakafiを投与され、患者111人が利用可能な最良の治療を受けました。. 最も頻繁な副作用は貧血でした。. 表12は、32週までに発生する最も頻繁な非血液学的治療緊急有害事象を示しています。.

因果関係に関係なく、有害事象の中止は、ジャカフィで治療された患者の4%で観察されました。.

表12:多赤血球増加症:ランダム化治療の第32週までのオープンラベルのアクティブコントロール試験で、ジャカフィの患者の6%以上で発生する治療緊急有害事象。

ジャカフィで治療された患者の6%未満で観察された他の臨床的に重要な治療緊急有害事象は次のとおりです。

体重増加、高血圧、尿路感染症。

臨床的に関連する検査異常を表13に示します。.

表13:赤血球増加症:ランダム化治療の32週目までのオープンラベルのアクティブコントロール研究における選択された検査異常。^a

ジャカフィの過剰摂取に対する既知の解毒剤はありません。. 200 mgまでの単回投与されています。 許容できる急性忍容性を備えています。. 推奨よりも高い反復投与が関連しています。 白血球減少症、貧血、血小板減少症などの骨髄抑制の増加。. 適切な支援的治療を行うべきである。.

血液透析はジャカフィの排除を高めるとは予想されていません。.

ジャカフィは、MFとPVの患者からの全血中のサイトカイン誘発STAT3リン酸化を阻害します。ジャカフィ投与により、投与2時間後にSTAT3リン酸化が最大限阻害され、MFとPVの患者ではベースライン近くまで10時間戻りました。

心臓電気生理学。

最も推奨される開始用量の1.25〜10倍の用量で、JakafiはQT間隔を臨床的に関連する程度まで延長しません。.

平均ルクソリティニブの最大血漿濃度(Cmax)とAUCは、5 mgから200 mgの単回投与範囲で比例して増加しました。. 平均ルキシリチニブCmaxは205 nMから7100 nMの範囲で、AUCは5 mgから200 mgの単回投与範囲で862 nM * hrから30700 nM * hrの範囲でした。.

吸収。

ルキソリチニブは、投与後1時間から2時間以内にCmaxを達成します。. ルキソリチニブの経口吸収は少なくとも95%と推定されています。.

食品効果。

高脂肪、高カロリーの食事(約800〜1000カロリー、そのうち50%が脂肪に由来)を摂取したジャカフィの投与時に、ルキシリチニブの薬物動態に臨床的に関連する変化は観察されませんでした。.

分布。

定常状態での分布の平均体積は、MF患者では72 L(変動係数[CV] 29%)、PV患者では75 L(23%)です。

血漿タンパク質への結合は約97%で、主にアルブミンです。.

除去。

ルキソリチニブの平均排出半減期は約3時間であり、ルキシリチニブ+代謝産物の平均半減期は約5.8時間です。.

ルクソリティニブのクリアランスは、MFの女性が17.7 L / h、男性が22.1 L / hでした(被験者間の変動は39%)。.

ルクソリティニブのクリアランスは、PV患者で12.7 L / hでした(被験者間変動は42%)。.

代謝。

ルキソリチニブはCYP3A4によって代謝され、CYP2C9によって代謝される程度は低くなります。.

排 ⁇ 。

放射性標識ルクソリティニブの単回経口投与後、排 ⁇ は主に代謝により行われ、放射能の74%が尿中に排 ⁇ され、22%が ⁇ 便から排 ⁇ されました。. 変更されていない薬物は、排 ⁇ された総放射能の1%未満を占めました。.