Insivo

慢性C型肝炎

Insivo®(テラプレビル)は、ペグインターフェロンアルファおよびリバビリンと組み合わせて、肝硬変を含む代償性肝疾患の成人患者、治療歴がない、または以前に治療を受けたことがある遺伝子型1慢性C型肝炎の治療に適応されます以前のヌルレスポンダー、部分レスポンダー、および再発者を含むインターフェロンベースの治療。.

Insivoによる治療を開始するときは、次の点を考慮する必要があります。

• Insivoは単剤療法として投与してはならず、ペグインターフェロンアルファとリバビリンの両方でのみ処方されなければなりません。.
• 以前のヌルレスポンダー(特に肝硬変のレスポンダー)の高い割合は、持続的ウイルス学的応答(SVR)を達成せず、Insivo併用治療による治療でテラプレビル耐性関連の置換が現れました。.
• Insivoまたは他のHCV NS3 / 4Aプロテアーゼ阻害剤を含む治療計画による治療が以前に失敗した患者に対して、Insivoの有効性は確立されていません。.

インシボ/ペグインターフェロンアルファ/リバビリン併用治療。

Insivo錠剤の推奨用量は、1日2回(10〜14時間間隔で)食物と一緒に経口摂取する1125 mg(3つの375 mg錠剤)です(低脂肪ではありません)。. ペグインターフェロンアルファとリバビリンの具体的な投与方法については、それぞれの処方情報を参照してください。.

治療期間。

Insivoによる治療の推奨期間は、ペグインターフェロンアルファおよびリバビリンと組み合わせて12週間です。. HCV RNAレベルは、4週目と12週目に監視して、併用治療期間を決定し、治療の無益性を評価する必要があります(表1および2)。.

表1:推奨される治療期間(治療能力ルールについては、表2も参照してください)。

4週目と12週目の応答誘導療法の適格性を評価するため。 (表1を参照してください。) 「検出不能」HCV RNA。 (ターゲットは検出されません。) 結果が必要です。; 確認された「検出可能だが定量限界未満」HCV RNAの結果は、「検出不能」HCV RNAと同等と見なされるべきではありません。 (ターゲットは検出されません。) 結果。.

Insivo併用治療の4週目と12週目にHCV RNA(ターゲット未検出)が検出されない肝硬変の治療患者には、さらに36週間のペグインターフェロンアルファとリバビリン(合計48週間)の恩恵を受ける可能性があります。.

線量削減。

治療の失敗を防ぐために、Insivoの用量を減らしたり中断したりしてはなりません。. ペグインターフェロンアルファとリバビリンの用量変更については、それぞれの処方情報を参照してください。.

投与の中止。

ウイルス反応が不十分な患者は、SVRを達成する可能性が低く、治療に伴う耐性の代替を開発する可能性があります。. 治療の中止は、(1)HCV RNAレベルが治療週4または12で1000 IU / mLを超えるすべての患者に推奨されます。または(2)治療週24で検出可能なHCV RNAレベルが確認された(表2を参照)。.

表2:治療効用ルール:すべての患者。

何らかの理由でペグインターフェロンアルファまたはリバビリンが中止された場合、Insivoも中止する必要があります。.

ペグインターフェロンアルファとリバビリンの禁 ⁇ は、Insivo併用治療にも適用されます。.

Insivo併用治療は禁 ⁇ です:

• 妊娠している、または妊娠する可能性のある女性。. リバビリンは、妊婦に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. この薬物が妊娠中に使用された場合、または患者がこの薬物治療を受けている間に妊娠した場合、患者は胎児への潜在的な危険を知らされるべきです。.
• 女性パートナーが妊娠している男性。.

InsivoはCYP3Aの強力な阻害剤です。クリアランスをCYP3Aに大きく依存し、血漿濃度の上昇が深刻なおよび/または生命を脅かすイベント(狭い治療指数)に関連する薬物と組み合わせると、Insivoは禁 ⁇ です。. Insivoは、CYP3Aを強く誘発する薬物と組み合わせると禁 ⁇ となり、Insivoの曝露と有効性の低下につながる可能性があります。. 禁 ⁇ 薬は以下の表3にリストされています[参照]。 薬物相互作用。、表5および。

警告。

の一部として含まれています。 注意。 セクション。.

注意。

深刻な皮膚反応/発疹。

スティーブンスジョンソン症候群(SJS)、好酸球増加症および全身症状を伴う薬物反応(DRESS)、および毒性表皮壊死症(TEN)を含む、致命的および非致命的な深刻な皮膚反応が、Insivo併用治療で治療された患者で報告されています。. 深刻な皮膚反応が確認された後もInsivo併用治療を受け続けた進行性発疹と全身症状の患者で致命的な症例が報告されています。.

全身症状を伴う発疹や進行性の重度の発疹などの深刻な皮膚反応については、Insivo、ペグインターフェロンアルファ、リバビリンを直ちに中止する必要があります。. 深刻な皮膚反応に関連することが知られている他の薬物の中止を検討する必要があります。. 患者は緊急医療のために迅速に紹介されるべきです。.

臨床試験では、DRESSやSJSを含む深刻な皮膚反応が、ペグインターフェロンアルファとリバビリンのみを受けた被験者と比較して、Insivo併用治療を受けた被験者の1%未満で報告されました。. これらの深刻な皮膚反応は入院を必要とし、すべての被験者は回復しました。. DRESSの症状には、発疹、発熱、顔面浮腫、内臓病変の証拠などがあります(例:.、肝炎、腎炎)。. 好酸球増加症が存在する場合と存在しない場合があります。. SJSの徴候には、発熱、標的病変、粘膜びらんまたは ⁇ 瘍(例:.、結膜、唇)。.

TENとErythema Multiforme(EM)は、市販後の経験で観察されています。. 発疹イベント(すべてのグレード)は、Insivo併用治療を受けた被験者の56%、およびペグインターフェロンアルファとリバビリンを受けた被験者の34%で発生しました。. 発疹は最初の4週間に最も頻繁に始まりましたが、Insivo併用治療中はいつでも発生する可能性があります。. 発疹イベントにより、6%の被験者でInsivo単独の中止、1%の被験者でInsivo併用治療の中止につながりました。. 重度の発疹(例:.、全身の発疹または発疹、小胞または ⁇ 毛またはSJS以外の ⁇ 瘍)が、ペグインターフェロンアルファとリバビリンのみを受けた1%未満と比較して、Insivo併用治療を受けた被験者の4%で報告されました。. 重度の発疹は、顕著な湿疹の成分を持っている可能性があります。.

発疹の進行または全身症状の発症については、軽度から中等度の発疹のある患者を追跡する必要があります。. 発疹が進行して重症になった場合は、Insivoを中止する必要があります。. ペグインターフェロンアルファとリバビリンを継続することができます。. Insivoの中止から7日以内に改善が観察されない場合、リバビリンおよび/またはペグインターフェロンアルファの連続的または同時の中断または中止を検討する必要があります。. 医学的に適応がある場合は、リバビリンとペグインターフェロンアルファの早期の中断または中止を検討する必要があります。. 発疹が治るまで患者を監視する必要があります。. 発疹のために中止した場合は、Insivoを減らしたり、再開したりしないでください。. 経口抗ヒスタミン薬および/または局所コルチコステロイドによる発疹の治療は症状の緩和をもたらす可能性がありますが、これらの対策の有効性は確立されていません。. 全身性コルチコステロイドによる発疹の治療は推奨されません。.

貧血。

貧血はペグインターフェロンアルファとリバビリン療法で報告されています。. ペグインターフェロンアルファとリバビリンへのInsivoの追加は、ヘモグロビン濃度のさらなる減少と関連しています。. ヘモグロビンレベルの低下は、治療の最初の4週間に発生し、Insivo投与の終わりに最低値に達しました。. ヘモグロビンの値は、Insivo投与が完了した後、ペグインターフェロンアルファとリバビリンで観察されたレベルに徐々に戻りました。. ペグインターフェロンアルファとリバビリンを投与された被験者の17%と比較して、インシボ併用治療を受けた被験者の36%で、1 dLあたり10 g以下のヘモグロビン値が観察されました。. 臨床試験で。, 10 g以下のヘモグロビンの発症までの時間の中央値は、ペグインターフェロンアルファとリバビリンを投与された被験者と比較して、Insivo併用治療で治療された被験者の方が56日速かった。 (範囲は8〜365日です。) 対63日。 (範囲は13〜341日です。) それぞれ。. ペグインターフェロンアルファとリバビリンを投与された被験者の5%と比較して、インシボ併用治療を受けた被験者の14%でヘモグロビン値が1 dLあたり8.5 g未満が観察されました。.

Insivo併用治療を受けている被験者では、貧血により32%がリバビリンの用量変更(減少、中断または中止)を受け、6%が輸血を受け、4%がInsivoを中止し、1%がInsivo併用治療を中止しました。. ペグインターフェロンアルファとリバビリンのみで治療された被験者では、貧血により12%がリバビリンの用量変更を受け、1%が輸血を受け、1%未満が中止されました。. リバビリン投与量の減少、輸血、および/または赤血球生成刺激剤(ESA)を必要とする貧血は、Insivo併用治療の開始後10日以内に行われると報告されています。.

ヘモグロビンは、Insivo併用治療の前と少なくとも2、4、8、12週目に、臨床的に適切な方法で監視する必要があります。. 一部の患者の早期かつより頻繁なモニタリングを検討する必要があります。. 貧血の管理には、リバビリンの減量を使用する必要があります(減量ガイドラインのリバビリンの処方情報を参照してください)。. リバビリン投与量の減少が不十分な場合は、Insivoの中止を検討する必要があります。. 貧血の管理のためにリバビリンが永久に中止された場合、Insivoも永久に中止されなければなりません。. リバビリンは、リバビリンの投与変更ガイドラインに従って再開することができます。. Insivoの用量を減らしてはならず、中止した場合はInsivoを再起動してはなりません。.

妊娠:リバビリンとペグインターフェロンアルファと一緒に使用してください。

リバビリンは先天性欠損症および/または暴露された胎児の死を引き起こす可能性があります。. 女性患者と男性患者の女性パートナーの妊娠を避けるために細心の注意を払う必要があります。. 治療開始直前に妊娠検査の陰性の報告が得られない限り、リバビリン療法を開始すべきではありません。.

Insivoはペグインターフェロンアルファおよびリバビリンと組み合わせて使用 する必要があるため、これらの薬物に適用される禁 ⁇ および警告は併用療法に適用されます。. 出産の可能性のある女性患者とその男性パートナー、および男性患者とその女性パートナーは、治療中およびすべての治療が終了してから6か月間、2つの効果的な避妊方法を使用する必要があります。. 女性患者は、治療中および治療中止後の6か月間に毎月妊娠検査を受ける必要があります。. リバビリンに曝露されたすべての動物種で催奇形性および/または胚性効果が実証されているため、女性患者および男性患者の女性パートナーでの妊娠を避けるために細心の注意を払う必要があります。. リバビリンの処方情報も参照してください。.

女性患者。

ホルモン避妊薬は継続される場合がありますが、Insivo投与中およびInsivoの中止後最大2週間は信頼できない場合があります。. この間、出産の可能性のある女性患者は、2つの効果的な非ホルモン避妊法を使用する必要があります。. 例としては、バリア法や子宮内避妊器具(IUD)などがあります。. Insivo治療が完了してから2週間後、ホルモン避妊薬が再び適切になり、避妊に必要な2つの効果的な方法の1つになりました。ただし、避妊薬については、特定の処方情報の推奨事項に従う必要があります。.

薬物相互作用。

生命を脅かす可能性のある有害事象またはInsivoへの治療効果の潜在的な損失のためにInsivoでの使用が禁 ⁇ である薬物のリストについては、表3を参照してください。. 確立されたおよびその他の潜在的に重要な薬物間相互作用については、表5を参照してください。.

実験室試験。

HCV RNAレベルは、4週目と12週目に、臨床的に示されるように監視する必要があります。. 治療中にHCV RNAレベルを監視するために、敏感なリアルタイムRT-PCRアッセイを使用することをお勧めします。. アッセイは、1 mLあたり25 IU以下のHCV RNA定量の下限と、1 mLあたり約10〜15 IUのHCV RNA検出の制限を持つ必要があります。応答誘導療法の適格性を評価する目的で。, 「検出不能」HCV RNA。 (ターゲットは検出されません。) 結果が必要です。; 確認された「検出可能だが定量限界未満」HCV RNAの結果は、「検出不能」のHCV RNA結果と同等と見なされるべきではありません。 (「ターゲットが検出されない」または「HCV RNAが検出されない」として報告されます。).

血液学の評価(ヘモグロビン、白血球差、血小板数を含む)は、2、4、8、12週の前と週目に、臨床的に適切なものとして推奨されます。. 化学評価(電解質、血清クレアチニン、尿酸、肝酵素、ビリルビン、TSHを含む)は、血液学の評価と同じくらい頻繁に、または臨床的に適切なものとして推奨されます。.

妊娠検査の要件を含む、ペグインターフェロンアルファとリバビリンの処方情報を参照してください。.

一般的な。

Insivoは単剤療法として投与してはならず、ペグインターフェロンアルファとリバビリンの両方でのみ処方されなければなりません。. したがって、インシボによる治療を開始する前に、ペグインターフェロンアルファとリバビリンの処方情報を参照する必要があります。.

HCV NS3 / 4Aプロテアーゼ阻害剤ベースの治療に失敗した患者の再治療に関する臨床データも、Insivoの反復コースに関するデータもありません。.

肝障害。

Insivoは、中等度または重度の肝機能障害(Child-Pugh BまたはC、スコアが7以上)の患者、または代償不全肝疾患の患者には推奨されません。. Insivoと同時投与する必要があるペグインターフェロンアルファとリバビリンの処方情報を参照してください。.

患者カウンセリング情報。

見る。 FDA承認の患者ラベリング(薬ガイド)。.

深刻な皮膚反応/発疹。

Insivo併用療法は発疹を引き起こす可能性があることを患者に通知する必要があります。. 発疹は深刻な場合があり、発熱や皮膚の破壊を伴う場合があり、病院で緊急の治療が必要になる場合があり、死に至る場合があります。. 患者は、皮膚の変化やかゆみを医療提供者に迅速に報告する必要があります。. 医療提供者の指示がない限り、発疹のために患者はInsivoを止めるべきではありません。.

妊娠。

リバビリンは、妊娠中の女性や女性のパートナーが妊娠している男性が使用しないでください。. 治療を開始する直前に妊娠検査の陰性の報告が得られるまで、リバビリン療法を開始すべきではありません。. Insivoはリバビリンおよびペグインターフェロンアルファと組み合わせて使用 する必要があるため、これらの薬物に適用される禁 ⁇ と警告は併用治療に適用されます。. Insivo併用療法は、妊娠中の女性と女性パートナーが妊娠している男性には禁 ⁇ です(参照)。 リバビリンの処方情報。).

患者はリバビリンの催奇形性/刺 ⁇ のリスクについて助言されなければならず、治療中およびすべての治療完了後6か月間、女性患者と男性患者の女性パートナーの妊娠を避けるために細心の注意を払う必要があることに注意してください。. 出産の可能性のある女性は、治療を開始する前に効果的な避妊(2つの方法)の使用についてカウンセリングを受ける必要があります。. 患者(男性と女性の両方)は、妊娠した場合は直ちに医療提供者に通知するようにアドバイスされるべきです。.

患者はまた、ホルモン避妊薬がInsivo投与中およびInsivoの中止後最大2週間信頼できない可能性があることにも助言されるべきです。. この間、出産の可能性のある女性患者は、効果的な避妊の2つの非ホルモン法を使用する必要があります。. 非ホルモン避妊法の例には、殺精子ゼリーを含む男性用コンドーム、または殺精子ゼリーを含む女性用コンドーム(男性用コンドームと女性用コンドームの組み合わせは適していません)、殺精子ゼリーを含む横隔膜、殺精子ゼリーを含む ⁇ 部キャップが含まれます、または子宮内避妊器具(IUD)。.

C型肝炎ウイルスの感染。

C型肝炎感染の治療による感染への影響は不明であり、治療中または治療失敗の場合にC型肝炎ウイルスの感染を防ぐための適切な予防策を講じる必要があることを患者に通知する必要があります。.

水分補給の重要性。

Insivo併用治療中の水分補給と水分摂取の重要性について患者に通知する必要があります。. 喉の渇きの増加、口渇、尿量の減少、尿の濃縮など、脱水の兆候と症状を認識するように患者に指示する必要があります。. 経口液剤の摂取量が少ない場合、または患者が重度の ⁇ 吐や下 ⁇ を経験している場合は、医療提供者に連絡するように患者にアドバイスする必要があります。.

管理。

患者には、ペグインターフェロンアルファとリバビリンの両方と組み合わせて投与する必要があることを通知する必要があります。. 何らかの理由でペグインターフェロンアルファおよび/またはリバビリンが中止された場合、Insivoも中止する必要があります。.

治療の失敗の可能性を高める可能性があるため、Insivoの用量を減らしたり中断したりしてはならないことを患者に通知する必要があります。.

Insivo錠剤の推奨用量は、約20グラムの脂肪を含む食品を使用して、1日2回(10〜14時間間隔で)経口摂取する1125 mg(3つの375 mg錠剤)です。. 食事やスナックの脂肪含有量はテラプレビルの吸収に重要であることを患者に通知する必要があります。. Insivoで摂取した食品は、Insivoの各投与の30分以内に摂取する必要があります。. Insivoで摂取できるいくつかの食品の例には、クリームチーズ入りベーグル、½カップナッツ、ピーナッツバター大さじ3、アイスクリーム1カップ、アメリカンチーズまたはチェダーチーズ2オンス、ポテトチップス2オンス、または½カップトレイルミックスが含まれます。 。.

患者は、Insivo錠剤全体を飲み込むように指示されるべきです(例:.、患者は錠剤を噛んだり、つぶしたり、壊したり、切ったり、溶かしたりしないでください)。.

患者は、Insivo:の投与量を逃した場合に何をすべきかについて知らされるべきです。

• Insivoの投与量が通常服用されてから6時間以内に見逃された場合、患者はできるだけ早く処方された用量のInsivoを食物と一緒に服用するように指示されるべきです。.
• Insivoが通常服用されてから6時間以上経過している場合は、忘れた分は服用せず、患者は通常の服用スケジュールを再開する必要があります。.
• 質問がある場合は、医療提供者に連絡するように患者にアドバイスする必要があります。.

過剰摂取の場合は、地元の毒物管理センターに連絡できることを患者に通知する必要があります。.

非臨床毒性学。

発がん、変異誘発、生殖能力の障害。

発がんと変異誘発。

Insivo /ペグインターフェロンアルファ/リバビリン併用治療。

リバビリンはいくつかで遺伝毒性があることが示されました。 in vitro。 そしてin vivoアッセイ。. リバビリンは、6か月のp53 + /-トランスジェニックマウス試験またはラットでの2年間の発がん性試験で発がん性がなかった。. 見る。 リバビリンの処方情報。.

Insivo(telaprevir)タブレット。

遺伝毒性の証拠は、細菌変異原性アッセイでは観察されなかった。 in vitro。 哺乳類の染色体異常アッセイ、またはマウスでのin vivo小核研究。. テラプレビルは発がん性についてテストされていません。.

不妊症。

Insivo /ペグインターフェロンアルファ/リバビリン併用治療。

動物実験では、リバビリンが男性に可逆毒性を誘発し、ペグインターフェロンアルファが女性の生殖能力を損なう可能性があることが示されています。. 見る。 リバビリンとペグインターフェロンアルファの処方情報。.

Insivo(telaprevir)タブレット。

テラプレビル治療だけでも、ラットの生殖能力パラメーターに影響がありました。. 変性精巣毒性の観察されなかった有害作用レベル(NOAEL)は、推奨される臨床用量でのヒト暴露の0.17倍の暴露で確立された。. 精子への潜在的な影響(例:.、運動性精子の減少および非運動性精子数の増加)は、推奨される臨床用量でのヒト暴露の0.30倍の暴露でのラット受胎能研究で観察された。. 受胎能への追加の影響には、着床前の損失の割合、生存不可能な胚のあるダムの割合、およびごみあたりの生存不可能な概念の割合のわずかな増加が含まれます。. これらの影響は雄ラットの精巣毒性と関連している可能性が高いですが、雌の寄与を除外することはできません。. 変性精巣毒性は、犬の慢性毒性試験では観察されなかった。. さらに、テラプレビルを受けた被験者間の精巣毒性の提案されたホルモンバイオマーカーの平均変化は、プラセボに匹敵しました。.

特定の集団で使用します。

妊娠。

Insivoはリバビリンおよびペグインターフェロンアルファと組み合わせて使用 する必要があるため、これらの薬物に適用される禁 ⁇ と警告は併用治療に適用されます。. 女性患者と男性患者の女性パートナーの妊娠を避けるために細心の注意を払う必要があります。.

インシボ/ペグインターフェロンアルファ/リバビリン併用治療。

妊娠カテゴリーX。

動物実験では、ペグインターフェロンアルファが流産している間、リバビリンが先天性欠損症や胎児死亡を引き起こすことが示されています。. リバビリンの処方情報を参照してください。.

リバビリンに曝露されたすべての動物種で、催奇形性および/または胚性の影響が顕著に示されています。したがって、リバビリンは妊娠している女性および妊娠している女性の男性パートナーには禁 ⁇ です。. インターフェロンは動物に流産効果があり、ヒトに流産の可能性があると見なされるべきです(参照)。 ペグインターフェロンアルファ処方情報。).

この組み合わせを服用している間、女性患者と男性患者の女性パートナーの妊娠を避けるために細心の注意を払う必要があります。. 出産の可能性のある女性とその男性パートナーは、リバビリンによる治療中および治療後6か月間、効果的な避妊(2つの信頼できる形態)を使用しない限り、リバビリンを投与すべきではありません。. 全身ホルモン避妊薬は、Insivoを服用している間、女性にはそれほど効果的ではないかもしれません。. したがって、子宮内避妊薬やバリア法を含む2つの代替効果的な避妊方法は、Insivoと併用リバビリンによる治療中に女性に使用する必要があります。.

リバビリン妊娠登録は、治療中および治療中止後6か月間、女性患者およびリバビリンに曝露された男性患者の女性パートナーにおける妊娠の母胎児転帰を監視するために確立されました。. 医療提供者と患者は、1-800-593-2214に電話して、そのようなケースを報告することをお勧めします。.

Insivo(telaprevir)タブレット。

妊娠カテゴリーB

マウスとラットでのテラプレビル治療だけでは、胎児に害はありませんでした。. テストされた最高用量は、推奨される臨床用量でのヒトの暴露のそれぞれ1.84倍と0.60倍に相当する暴露を生成しました。. テラプレビル治療だけでも、ラットの生殖能力パラメーターに影響がありました。. 精巣毒性の観察されなかった有害作用レベル(NOAEL)は、推奨される臨床用量でのヒト暴露の0.17倍の暴露で確立された。. 精子への潜在的な影響(例:.、運動性精子の減少および非運動性精子数の増加)は、推奨される臨床用量でのヒト暴露の0.30倍の暴露でのラット受胎能研究で観察された。. 受胎能への追加の影響には、着床前の損失の割合、生存不能な胚のあるダムの割合、およびごみあたりの生存不能な概念の割合のわずかな増加が含まれます。. これらの影響は男性の精巣毒性と関連している可能性が高いですが、女性の寄与を除外することはできません。. しかし、妊婦を対象とした適切で適切に管理された試験はありません。.

リバビリンに曝露されたすべての動物種で、催奇形性および/または胚性の影響が実証されています。. 治療中およびすべての治療完了後6か月間、女性患者および男性患者の女性パートナーの妊娠を避けるために、細心の注意を払う必要があります。. 治療開始直前に女性患者が妊娠検査で陰性でない限り、inivo併用治療を開始すべきではありません。. 妊娠検査は、Insivo併用治療中は毎月、すべての治療が終了してから6か月間行う必要があります。. 非妊娠中の女性パートナーでの妊娠検査は、Insivo併用療法の前、Insivo併用療法の毎月、リバビリン療法が終了してから6か月間推奨されます。.

ホルモン避妊薬は継続される場合がありますが、Insivo投与中およびInsivoの中止後最大2週間は信頼できない場合があります。. この間、出産の可能性のある女性患者は、2つの効果的な非ホルモン避妊法を使用する必要があります。. 例としては、バリア法やIUDなどがあります。. リバビリンの処方情報も参照してください。.

Insivo治療が完了してから2週間後、ホルモン避妊薬が再び適切になり、避妊に必要な2つの効果的な方法の1つになりました。ただし、避妊薬については、特定の処方情報の推奨事項に従う必要があります。. リバビリンの処方情報も参照してください。.

授乳中の母親。

テラプレビルが母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明です。. 授乳中のラットに投与した場合、血漿中に観察されたものと比較して、乳 ⁇ 中のテラプレビルのレベルが高かった。. 子宮内でテラプレビルに曝露されたラットの子孫は、出生時に体重に影響を与えませんでした。. しかし、テラプレビル処理ダムから牛乳を介して給餌した場合、子犬の体重増加は、対照ダムから牛乳を与えられた子犬よりも低かった。. 離乳後、ラットの子犬の体重増加は、テラプレビル処理および制御ダムの子孫で類似していた。. 授乳中の乳児には副作用が生じる可能性があるため、治療を開始する前に看護を中止する必要があります。. また見なさい。 リバビリンの処方情報。.

小児用。

小児患者におけるInsivoの安全性、有効性、薬物動態プロファイルは確立されていません。.

老人用。

Insivoの臨床試験には、65歳以上の被験者が若い被験者とは異なる反応を示すかどうかを判断するのに十分な数の被験者は含まれていませんでした。. 一般に、肝機能の低下の頻度が高いこと、および付随する疾患やその他の薬物療法の頻度が高いことを反映して、老人患者におけるInsivoの投与とモニタリングには注意が必要です。.

肝障害。

Insivoは、中等度または重度の肝機能障害(Child-Pugh BまたはC、スコアが7以上)の患者での使用は推奨されません。適切な用量が確立されていないためです。. 軽度の肝機能障害のある患者には、Insivoの用量調整は必要ありません(Child-Pugh A、スコア5-6)。. Insivoと同時投与する必要があるペグインターフェロンアルファとリバビリンの処方情報も参照してください。.

腎障害。

軽度、中等度、または重度の腎機能障害のあるHCV感染患者のInsivoでは、用量調整は必要ありません。. Insivoは、CrClが1分あたり50 mL以下のHCV感染患者では研究されていません。.

テラプレビルの薬物動態は、重度の腎機能障害(CrClが30 mL /分未満)のHCV陰性被験者に750 mgの単回投与を投与した後に評価されました。. Insivoは、末期腎疾患(ESRD)または血液透析の被験者では研究されていません。. Insivoと同時投与する必要があるペグインターフェロンアルファとリバビリンの処方情報も参照してください。.

肝臓移植。

Insivoの安全性と有効性は、肝移植患者では確立されていません。.

以下の副作用については、ラベルの他のセクションで詳しく説明します。

• 深刻な皮膚反応/発疹。
• 貧血。
• 妊娠:リバビリンとペグインターフェロンアルファと一緒に使用してください。

Insivoはペグインターフェロンアルファとリバビリンと一緒に投与する必要があります。. 関連する副作用については、それぞれの処方情報を参照してください。.

臨床試験の経験。

臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、臨床診療で観察された率を反映しない場合があります。.

安全性評価は、Insivo併用治療を受けた1797人の被験者とペグインターフェロンアルファとリバビリンを受けた493人の被験者を含む、プールされた適切で適切に管理された臨床試験のデータに基づいています。.

ペグインターフェロンアルファとリバビリンで治療された被験者のどれとも比較せずに、インシボ併用治療を受けた被験者の3%で深刻な薬物副作用が発生しました。. Insivo併用治療で治療された被験者で最も頻繁に見られる深刻な有害事象は、皮膚疾患(発疹および/またはそう ⁇ )と貧血でした。. 被験者の14%は、薬物副作用のためにInsivoを中止しました。. 発疹、貧血、疲労、 ⁇ 、吐き気、 ⁇ 吐は、Insivoの中止につながる最も頻繁な副作用でした。.

Insivoはペグインターフェロンアルファおよびリバビリンと組み合わせて投与されました。. 次の表は、ペグインターフェロンアルファとリバビリンのみを投与された被験者よりも少なくとも5%高い発生率でInsivoで治療された被験者で発生した薬物副作用を示しています(表4)。.

表4:Insivoを投与されている被験者の間で少なくとも5%高い頻度で報告された臨床有害薬物反応。

選択された有害薬物反応の説明。

食欲抑制剤と症状。

対照臨床試験では、インシボ併用療法で治療された被験者の29%が食欲不振の有害事象を経験したのに対し、ペグインターフェロンアルファとリバビリンのみで治療された被験者の7%が経験しました。. これらのイベントの大部分(例:.、 ⁇ 、食欲不振、 ⁇ 門 ⁇ 、直腸の ⁇ 熱感)は、重症度が軽度から中程度でした。 1%未満が治療の中止につながり、すべてInsivo投与の完了中または完了後に解決しました。.

実験室の異常。

白血球。: ペグインターフェロンアルファによる治療は、総白血球、絶対好中球、および絶対リンパ球数の平均値の減少と関連しています。. Insivoで治療されたより多くの被験者は、リンパ球数の減少が499 /mm³以下でした(5%と比較して15%)。. 白血球総数の減少が1,499 /mm³以下であった(5%に対して8%)。. 好中球絶対数の減少が749 /mm³以下になる発生率は、ペグインターフェロンアルファとリバビリンのみで治療された被験者では15%でしたが、Insivo併用治療で治療された被験者では12%でした。.

血小板。: ペグインターフェロンアルファによる治療は、平均血小板数の減少と関連しています。. Insivo併用治療で治療された患者の数は、すべてのグレードの平均血小板値が47%減少しました。. Insivo併用治療被験者の3%は、ペグインターフェロンアルファとリバビリン単独で治療された患者の1%と比較して、49,999 /mm³以下に減少しました。.

ビリルビン。: ペグインターフェロンアルファとリバビリンで治療された被験者の28%と比較して、Insivoで治療された被験者の41%は、ビリルビンレベルのすべてのグレード上昇を示しました。被験者のそれぞれ4%と2%は、2.6 x ULN以上の上昇を示しました。. ビリルビンレベルは、最初の1〜2週間のInsivo投与中に最も急激に増加し、安定し、12週目と16週目の間にベースラインレベルでした。.

尿酸。: Insivo併用治療期間中、被験者の73%が尿酸値の上昇を示したのに対し、ペグインターフェロンアルファとリバビリンのみで治療された被験者は29%でした。. 尿酸レベルのベースラインから12.1 mg / dL以上のシフトも、ペグインターフェロンアルファおよびリバビリン(1%)と比較して、インシボ(7%)で治療された被験者の間でより頻繁でした。. 痛風/痛風性関節炎の臨床事象があった被験者は1%未満でした。深刻なものはなく、治療の中止に至ったものもありませんでした。.

臨床試験からの追加データ。

追加の研究(試験C211)の分析では、1日2回のInsivo 1125 mgによる併用治療の安全性プロファイルは、8時間ごとにInsivo 750 mgによる併用治療を受けている患者の安全プロファイルと同様でした(q8h)。. 新しい安全に関する所見は確認されていません。.

市販後の経験。

Insivoの承認後の使用中に、以下の副作用が確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.

皮膚および皮下組織障害:。 毒性表皮壊死症(TEN)および多形紅斑(EM)。

腎および尿路障害:。 急性腎不全/障害の有無にかかわらず、腎性アゾチマ、尿酸腎症。

投与された最高記録用量は、Insivoのみの健康な被験者で、8時間ごとに4日間1875 mgです。. その試験では、750 mg q8hレジメンと比較して、1875 mg q8hレジメンで次の一般的な有害事象がより頻繁に報告されました:吐き気、頭痛、下 ⁇ 、食欲低下、味覚異常、 ⁇ 吐。.

Insivoでの過剰摂取に対して特定の解毒剤はありません。. Insivoによる過剰摂取の治療は、バイタルサインのモニタリングや患者の臨床状態の観察などの一般的な支援策で構成されています。. 過剰摂取の場合、胃腸管から吸収されなかった物質を除去する、臨床モニタリングを採用する(心電図の取得を含む)、必要に応じて支持療法を開始するなど、標準的な支援策を採用するのが妥当です。.

テラプレビルが腹膜または血液透析によって透析可能かどうかは不明です。.

ECG評価。

QTc間隔に対するテラプレビル750および1875 mgの効果は、44人の被験者を対象とした二重盲検、二重ダミー、無作為化、プラセボおよびアクティブコントロール(モキシフロキサシン400 mg)の4期クロスオーバー徹底QT試験で評価されました。. 小さな影響を検出する能力を示した試験では、フリデリシア補正法(QTcF)に基づく最大のプラセボ調整ベースライン補正QTcの片側95%信頼区間の上限は、規制のしきい値である10ミリ秒未満でした懸念。. 1875 mgの用量は、高暴露の臨床シナリオを表すのに十分です。.

テラプレビルの薬物動態特性は、健康な成人被験者と慢性C型肝炎の被験者で評価されています。テラプレビルの複数回投与後。 (8時間ごとに750 mg。) 遺伝子型1の慢性C型肝炎の治療歴のない被験者のペグインターフェロンアルファおよびリバビリンとの併用。, 平均。 (SD。) Cmaxは3510でした。 (1280。) ng / mL。, Cminは2030年でした。 (930。) ng / mL。, AUC8hは22,300でした。 (8650。) ng•hr / mL .

テラプレビルの総暴露量(AUC24h、ss)は、2250 mgの1日の総投与量が8時間ごとに750 mgとして投与されたか、1日2回1125 mgとして投与されたかに関係なく、類似していた。.

吸収とバイオアベイラビリティ。

テラプレビルは経口で入手可能であり、おそらく小腸に吸収され、結腸に吸収される証拠はありません。. テラプレビルの単回投与後の最大血漿濃度は、通常4〜5時間後に達成されます。. ヒトCaco-2細胞を用いて行われたin vitro試験では、テラプレビルがP糖タンパク質(P-gp)の基質であることが示されました。. テラプレビルへの曝露は、テラプレビル単独の投与後よりも、ペグインターフェロンアルファとリバビリンの同時投与中に高くなります。.

経口吸収に対する食物の影響。

テラプレビルが空腹時に投与された場合と比較して、テラプレビルが標準的な脂肪食(533 kcalと21 gの脂肪を含む)とともに投与された場合、テラプレビルへの全身曝露(AUC)は237%増加しました。. さらに、食事の種類はテラプレビルへの曝露に大きな影響を与えます。. 空腹時と比較して、テラプレビルが低脂肪食(249 kcal、3.6 g脂肪)と高脂肪食(928 kcal、56 g脂肪)とともに投与された場合、テラプレビルへの全身曝露(AUC)は約117増加しましたそれぞれ%と330%。. Insivoの用量は、第3相試験で約20グラムの脂肪を含む食事またはスナックを完了してから30分以内に投与されました。. したがって、Insivoは常に食物と一緒に摂取する必要があります(低脂肪ではありません)。.

分布。

In vitro。、0.1μM(68 ng / mL)〜20μM(13600 ng / mL)の濃度範囲内で、テラプレビルは血漿タンパク質に約59%〜76%結合しています。. テラプレビルは主にアルファ1酸糖タンパク質とアルブミンに結合し、結合は濃度に依存し、テラプレビルの濃度が上昇すると減少します。. 経口投与後、典型的な見かけの分布量(Vd / F)は252 Lと推定され、個人間の変動は72%でした。.

代謝。

テラプレビルは肝臓で広範囲に代謝され、加水分解、酸化、還元を伴います。. ⁇ 便、血漿、尿中に複数の代謝物が検出されました。. 反復経口投与後、テラプレビル(活性30分の1)、ピラジノ酸、およびテラプレビル(活性ではない)のα-ケトアミド結合で還元された代謝産物のR-ジアステレオマーが、テラプレビルの主要な代謝物であることが判明しました。. 組換えヒトチトクロームP450(CYP)アイソフォームを使用したin vitro試験では、CYP3A4がCYP媒介テラプレビル代謝に関与する主要なアイソフォームであることが示されました。. 組換えアルドケトレダクターゼを使用したin vitro試験では、これらおよび他の可能性のあるレダクターゼもテラプレビルの減少の原因であることが示されました。. 他のタンパク質分解酵素もテラプレビルの加水分解に関与しています。. これらの非CYP媒介代謝経路は、テラプレビルの複数回投与後に主要な役割を果たす可能性があります。.

除去。

750 mgの単回経口投与後。 ¹⁴健康な被験者のC-テラプレビル、総放射能の90%は、投与後96時間以内に ⁇ 便、尿、呼気で回収されました。. 投与された放射性線量の回復の中央値は、 ⁇ 便で約82%、呼気で9%、尿で1%でした。. 変更なしの貢献。 ¹⁴ ⁇ 便で回収された総放射能に対するテラプレビルのCテラプレビルとRジアステレオマーは、それぞれ31.9%と18.8%でした。. 経口投与後、見かけの総クリアランス(Cl / F)は1時間あたり32.4 Lと推定され、個人間の変動は27.2%でした。. テラプレビル750 mgの単回投与経口投与後の平均排出半減期は、通常約4.0〜4.7時間の範囲でした。. 定常状態では、有効半減期は約9〜11時間です。.