コンポーネント:
作用機序:
治療オプション:
Militian Inessa Mesropovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:14.03.2022
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Dosage Forms And Strengths
IMPAVIDO® (miltefosine) oral capsules are opaque, red, hard gelatin capsules with “PLB” imprinted on the capsule body and “MILT 50” imprinted on the cap using a white ink. Each capsule contains 50 mg miltefosine.
Storage And Handling
Each IMPAVIDO capsule contains 50 mg miltefosine in an opaque, red, hard gelatin capsule. IMPAVIDO capsules are supplied in a folded peel/push-through blister card. Each blister card contains 14 capsules. Each carton contains two blister cards (NDC 61744-050-01).
Store at 20-25°C (68–77 °F); excursions permitted to 15-30°C (59 – 86°F).. Protect from moisture.
Dispense only in the original carton.
Distributed by: Paladin Therapeutics Inc., Corporation Trust Center, 1209 Orange Street, Wilmington, DE 19801. Revised: March 2014
IMPAVIDO(ミルテフォシン)カプセルは成人で適応となります。 治療のために体重が30 kg以上の12歳以上の青年。 の:。
- によって引き起こされる内臓リーシュマニア症。 リーシュマニア・ドノバニ。 .
- によって引き起こされる皮膚リーシュマニア症。 リーシュマニア。 ブラジル人。、Leishmania guyanensis。、および。 Leishmania panamensis。.
- によって引き起こされる粘膜リーシュマニア症。 リーシュマニア。 ブラジル人。.
使用の制限。
- リーシュマニア。 臨床試験で研究された種。 IMPAVIDOの評価は疫学データに基づいていました。.
- の臨床反応には地理的変動があるかもしれません。 同じ。 リーシュマニア。 IMPAVIDOへの種.
- 他の治療におけるIMPAVIDOの有効性。 リーシュマニア。 種は評価されていません。.
治療期間は連続28日です。. 管理します。 胃腸の副作用を改善するための食物。.
表1:ミルテフォシン投与量。
重量。 | 投与量と投与。 |
30 kgから44 kg。 | 1日2回、50 mgカプセル1つ(朝食と夕食)。 |
45kg以上。 | 50 mgカプセル1杯を1日3回、食事(朝食、ランチ、ディナー)と一緒に摂取します。 |
Pregnancy
IMPAVIDO may cause fetal harm. IMPAVIDO is contraindicated in pregnant women. Obtain a urine or serum pregnancy test prior to prescribing IMPAVIDO.
Sjögren-Larsson-Syndrome
IMPAVIDO is contraindicated in patients who have Sjögren-Larsson-Syndrome.
Hypersensitivity
IMPAVIDO is contraindicated in patients who are hypersensitive to miltefosine or any IMPAVIDO excipients.
WARNINGS
Included as part of the PRECAUTIONS section.
PRECAUTIONS
Embryo-Fetal Toxicity
Miltefosine may cause fetal harm. Embryo-fetal toxicity, including death and teratogenicity, was observed in animals administered miltefosine prior to mating, during early pregnancy, and during organogenesis at doses lower than the maximum recommended human dose (MRHD). Do not use IMPAVIDO in pregnant women. Obtain a urine or serum pregnancy test prior to prescribing IMPAVIDO to females of reproductive potential. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during IMPAVIDO therapy and for 5 months after completion of therapy.
Reproductive Effects
Females
Miltefosine caused impaired fertility in rats and reversible follicular atresia and diestrus in dogs at doses approximately 1.0 and 0.2 times respectively the MRHD based on body surface area comparisons.
Effects on human female fertility have not been formally studied.
Males
Miltefosine caused reduced viable sperm counts and impaired fertility in rats at doses approximately 0.4 times the MRHD. A higher dose in rats, approximately 1.0 times the MRHD, caused testicular atrophy and impaired fertility that did not fully reverse 10 weeks after drug administration ended.
Scrotal pain and decreased or absent ejaculation during therapy have been reported during IMPAVIDO therapy. The effects of IMPAVIDO on human male fertility have not been adequately studied.
Advise women and men of the animal fertility findings, and that the potential for impaired fertility with IMPAVIDO therapy in humans has not been adequately evaluated.
Renal Effects
Elevations of serum creatinine (Cr) were noted in clinical trials evaluating IMPAVIDO in the treatment of cutaneous, mucosal and visceral leishmaniasis. Monitor renal function weekly in patients receiving IMPAVIDO during therapy and for 4 weeks after end of therapy.
Hepatic Effects
Elevations in liver transaminases (ALT, AST) and bilirubin were noted in clinical trials evaluating IMPAVIDO in the treatment of visceral leishmaniasis. Monitor liver transaminases (ALT, AST) and bilirubin during therapy in patients receiving IMPAVIDO.
Gastrointestinal Effects
Vomiting and/or diarrhea commonly occur during IMPAVIDO administration and may result in volume depletion. Encourage fluid intake to avoid volume depletion.
Thrombocytopenia
Thrombocytopenia during therapy has been reported in patients treated for visceral leishmaniasis. Monitor platelet count during therapy for visceral leishmaniasis.
Absorption Of Oral Contraceptives
Vomiting and/or diarrhea occurring during IMPAVIDO therapy may affect the absorption of oral contraceptives, and therefore compromise their efficacy. If vomiting and/or diarrhea occur during IMPAVIDO therapy, advise females to use additional non-hormonal or alternative method(s) of effective contraception.
Stevens-Johnson Syndrome
Stevens-Johnson syndrome has been reported during IMPAVIDO therapy. Discontinue IMPAVIDO if an exfoliative or bullous rash is noted during therapy.
Patient Counseling Information
See the FDA-approved Medication Guide
Dosing Instructions
- IMPAVIDO is administered with food to ameliorate gastrointestinal side effects.
- Instruct the patient to swallow the capsule whole and not to chew it or break it apart. Instruct the patient to complete the full course of therapy.
- Inform the patient that abdominal pain, nausea, vomiting, and diarrhea are common side effects of therapy with IMPAVIDO and instruct the patient to inform their healthcare provider if these gastrointestinal side effects are severe or persistent. Instruct the patient to consume sufficient fluids to avoid dehydration and, consequently, the risk of kidney injury.
Females and Males of Reproductive Potential
- Advise women of reproductive potential to use effective contraception during IMPAVIDO therapy and for 5 months after therapy ends.
- Advise women who use oral contraceptives to use additional non-hormonal or alternative method(s) of effective contraception during IMPAVIDO therapy if vomiting and/or diarrhea occurs.
- Advise nursing mothers not to breastfeed during IMPAVIDO therapy and for 5 months after therapy is completed.
- Advise women and men that IMPAVIDO caused infertility in male rats, impaired fertility in female rats, and caused atresia in ovarian follicles in female dogs. Advise patients that the potential of impaired fertility in humans has not been adequately evaluated.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Mutagenicity/Carcinogenicity: Miltefosine tested negative in the AMES-Salmonella test, DNAamplification test, chromosomal aberration test in vitro, UDS-test in vivo/in vitro, and oral mouse micronucleus test in vivo. The V 79 mammalian cell HPRT gene mutation test showed an increase in mutant frequency without dose dependency. In view of all mutagenicity test results, the single positive finding in the V 79 HPRT test is considered to be not of toxicological relevance with respect to a mutagenic risk to humans.
Carcinogenicity studies were not performed. In a 52-week oral rat toxicity study, testicular Leydig cell adenoma was observed in 3 of 30 male rats with daily administration of 21.5 mg/kg/day miltefosine (1.0 times the MRHD based on BSA comparison). The carcinogenic potential of miltefosine in humans is unknown.
In a Segment I fertility study in male rats, testicular atrophy, reduced numbers of viable sperm, and impaired fertility were observed in rats following daily oral doses of ≥ 8.25 mg/kg (0.4 times the MRHD based on BSA comparison). These findings were reversible within a recovery period of 10 weeks except at the highest dose tested, 21.5 mg/kg/day ( 1.0 times the MRHD based on BSA comparison), where effects were not fully reversible.
In a female fertility study in rats, estrus cycle arrest in the metestrus or diestrus phases occurred with the high-dose of 21.5 mg/kg (1.0 times the MRHD based on BSA comparison). At doses of 6.81 and 21.5 mg/kg (0.3 and 1.0 times the MRHD respectively based on BSA comparison) increased numbers of embryonic and fetal resorptions and dead fetuses were observed. In a 52- week toxicology study in dogs, increased numbers of atretic follicles in the ovaries, and cycle arrest in the uterus, vagina, and mammary gland with morphology consistent with anestrus or diestrus was observed at doses ≥ 1 mg/kg/day (0.2 times the MRHD based on BSA comparison). The effects in dogs were fully reversible after a recovery period of 6 weeks.
Use In Specific Populations
Pregnancy
Pregnancy Category D
Risk Summary
IMPAVIDO may cause fetal harm. Human pregnancy data are not available, however, embryofetal toxicity including death and teratogenicity, was observed in embryo-fetal studies in rats and rabbits administered oral miltefosine during organogenesis at doses that were respectively 0.06 and 0.2 times the maximum recommended human dose (MRHD), based on body surface area (BSA) comparison. Numerous visceral and skeletal fetal malformations were observed in a fertility study in female rats administered miltefosine prior to mating through day 7 of pregnancy at doses 0.3 times the MRHD. Do not administer IMPAVIDO to pregnant women.
Clinical Considerations
During pregnancy, visceral leishmaniasis may be life-threatening for the mother and may result in adverse fetal outcomes, including spontaneous abortion, congenital disease due to vertical transmission, small for gestational age newborn, and severe anemia. During pregnancy, cutaneous leishmaniasis may manifest with larger and atypical appearing lesions and may be associated with increased risk for adverse fetal outcomes, including preterm births and stillbirths.
Animal Data
Miltefosine administration in rat embryo-fetal toxicity studies during early embryonic development (Day 6 to Day 15 of gestation) caused embryo-fetal toxicity including death and teratogenicity at dosages of ≥ 1.2 mg/kg/day (0.06 times the MRHD based on BSA comparison). Teratogenic effects included undeveloped cerebrum, hemorrhagic fluid filling the lumina of the skull, cleft palate and generalized edema. Embryo-fetal toxicity was also observed in rabbits after oral administration of miltefosine during organogenesis (Day 6 to Day 18 of gestation) at doses ≥ 2.4 mg/kg/day (0.2 times the MRHD based on BSA comparison). In both rats and rabbits, there were no viable litters at miltefosine doses ≥ 6.0 mg/kg/day (0.3 or 0.6 times the MRHD based on BSA comparisons for rats and rabbits respectively).
In a separate female fertility study in rats, miltefosine doses ≥ 6.81 mg/kg/day (0.3 times the MRHD based on BSA comparison) administered for four weeks before mating and up to Day 7 of pregnancy produced numerous visceral (misshapen cerebral structures, dilated ventricles filled with brown masses, misshapen spinal cord, misshapen and malpositioned eyes, hypophysis, and absent inner ear) and skeletal (cleft palate, dumbbell-shaped ossification of thoracic vertebral centers, markedly enlarged skull bones, and markedly dilated suturae) fetal malformations..
Nursing Mothers
It is not known whether IMPAVIDO is present in human milk. Because many drugs are present in human milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from IMPAVIDO, a decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother. Breastfeeding should be avoided for 5 months after IMPAVIDO therapy.
Pediatric Use
Safety and effectiveness in pediatric patients < 12 years have not been established. Juvenile rats were more sensitive to the miltefosine-induced effects, especially retinal and kidney effects, than adult rats.
Geriatric Use
Clinical studies of IMPAVIDO did not include sufficient numbers of subjects 65 years of age and over to determine if they respond differently than younger subjects.
Renal Impairment
Patients with serum creatinine or BUN levels ≥ 1.5 times the upper limit of normal were excluded from the clinical studies. Miltefosine pharmacokinetics have not been studied in patients with renal impairment.
Hepatic Impairment
Patients with serum levels of ALT or AST ≥ 3 times the upper limit of normal and bilirubin levels ≥ 2 times the upper limit of normal were excluded from the clinical studies. Miltefosine pharmacokinetics have not been studied in patients with hepatic impairment.
Females And Males Of Reproductive Potential
Contraception
IMPAVIDO may cause fetal harm when used during pregnancy. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during IMPAVIDO therapy and for 5 months after therapy is completed.
Vomiting and/or diarrhea occurring during IMPAVIDO therapy may affect absorption of oral contraceptives and therefore may compromise their efficacy. Advise females who use oral contraceptives to use additional non-hormonal or alternative method(s) of effective contraception during IMPAVIDO therapy if vomiting and/or diarrhea occurs during therapy.
Infertility
Females
Miltefosine caused impaired fertility in rats and caused reversible follicular atresia and diestrus in dogs at doses approximately 1.0 and 0.2 times respectively the MRHD. The effects of IMPAVIDO on human female fertility have not been formally studied.
Males
Miltefosine caused reduced viable sperm counts and impaired fertility in rats at doses approximately 0.4 times the MRHD. A higher dose in rats, approximately 1.0 times the MRHD, caused testicular atrophy and impaired fertility that did not fully reverse 10 weeks after drug administration ended. The effects of IMPAVIDO on human male fertility have not been adequately studied.
Advise women and men of the animal fertility findings, and that the potential for impaired fertility with IMPAVIDO therapy has not been adequately evaluated.
副作用。
臨床試験は広く行われているためです。 さまざまな条件、aの臨床試験で観察された副作用率。 薬物は、別の臨床試験の率と直接比較することはできません。 薬物であり、実際に観察された率を反映していない可能性があります。.
臨床試験の経験。
内臓リーシュマニア症。
12歳以上の患者を対象に、1つの第3相試験が実施されました。 インドの年齢。. 200人(299人)の患者(男性211人、 88人の女性)は、2.5 mg / kg /日の目標用量で28日間経口IMPAVIDOを投与されました。 (体重が25 kg未満の場合は1日1回50 mgカプセル、2回50 mgカプセル。 体重が25 kg以上の場合は毎日)。. 患者は12〜64歳の範囲でした。 年齢の。. 重量は15〜67 kg(平均重量38.6 kg)の範囲で、BMIの範囲でした。 8.2から24の間(平均16.1)。. 99人の患者は1 mg / kg /日を投与されました。 アンフォテリシンBデオキシコール酸は、15回投与で1日おきに静脈内投与されます。. A 比較すると、統計的に有意な高い割合の男性がIMPAVIDOを受けました。 アンフォテリシンB .
IMPAVIDOを投与された患者の1%未満が死亡しました。 (2/299)そしてアンフォテリシンBを受けた患者は死亡しなかった。. 深刻な有害。 反応は、IMPAVIDO受信者の2%(6/299)とその1%で報告されました。 アンフォテリシンBレシピエント(1/99)。. 患者の約3%が治療を中止しました。 副作用による各治療群。. 深刻な副作用と。 考えられていた薬物中止につながる副作用。 IMPAVIDOに関連する、または関連する可能性のあるものには、スティーブンスジョンソン症候群が含まれます。 メレナと血小板減少症、関節炎と皮膚の発疹、CTCAE1グレード4下 ⁇ (≥10。 1日あたりの便)およびCTCAEグレード4高ビリルビン血症(≥10x上限)。 通常のULN)。.
表2:発生する治療による有害な反応。
IMPAVIDOを投与されている内臓リーシュマニア症患者の2%以上。
システムオルガンクラス優先用語。 | IMPAVIDO。 N = 299。 |
アンフォテリシンBデオキシコール酸。 N = 99。 |
胃腸障害。 | ||
下 ⁇ 。 | 61(20.4%)。 | 6(6.1%)。 |
⁇ 吐。 | 113(37.8%)。 | 20(20.0%)。 |
一般的な障害。 | ||
無力症。 | 19(6.3%)。 | 4(4.0%)。 |
代謝と栄養障害。 | ||
食欲の低下。 | 69(23.1%)。 | 22(22.2%)。 |
1 有害性の一般的な用語の基準。 イベント。 |
この研究では、クレアチニン(Cr)の上昇≥1.5。 ベースラインを超える時間は、IMPAVIDO受信者の約10%で発生しました。 治療終了時のアンフォテリシンBレシピエントの40%。. の10%。 各腕の被験者は、6でベースラインより1.5倍以上のCr上昇を示しました。 数ヶ月フォローアップ。. CrのためにIMPAVIDOのレシピエントが治療を中止したことはありません。 標高。.
治療中のトランスアミナーゼの上昇が上向きに発生しました。 IMPAVIDOレシピエントの半分まで、およびアンフォテリシンBレシピエントの3分の1まで。. 上昇は、94%と6%で穏やか(<3x ULN)または中程度(3-5x ULN)でした。 上昇を経験したIMPAVIDO治療患者のそれぞれ。. 番号。 トランスアミナーゼの上昇により、患者は治療を中止しました。.
治療終了時、IMPAVIDOの62%および2.4%。 レシピエントとアンフォテリシンBレシピエントの54%と2%は血小板数<でした。 それぞれ150,000および<50,000。.
皮膚リーシュマニア症。
皮膚の治療におけるIMPAVIDOの有効性。 リーシュマニア症は、実施された1つのプラセボ対照試験で評価されました。 コロンビアとグアテマラ、そしてボリビアとで行われた2つの比較試験。 それぞれブラジル。. プラセボ対照試験では、89人の患者がいます。 12歳以上は、28日間の目標IMPAVIDO投与量2.5 mg / kg /日を受けました。 日と44人がプラセボを受けました。. 比較試験では、1つ。 12歳以上の120人の患者が目標を達成しました。 28日間および58人の患者の2.5 mg / kg /日のIMPAVIDO用量。 20 mg / kg /日の5価アンチモン(メグルミン)を20日間非経口投与。 日。.
表3:2%以上で発生する副作用。
IMPAVIDO治療を受けた患者の12歳以上皮膚患者。
プラセボ対照試験におけるリーシュマニア症。
システムオルガンクラス優先用語。 | IMPAVIDO。 N = 89。 |
プラセボ。 N = 44。 |
耳と迷路の障害。 | ||
運動病気。 | 26(29.2%)。 | 10(22.7%)。 |
胃腸障害。 | ||
腹痛。 | 10(11.2%)。 | 3(6.8%)。 |
下 ⁇ 。 | 7(7.9%)。 | 2(4.5%)。 |
吐き気。 | 32(35.9%)。 | 5(11.1%)。 |
⁇ 吐。 | 4(4.5%)。 | 0 |
一般および管理サイトの障害。 | ||
マレーズ。 | 3(3.4%)。 | 1(2.3%)。 |
発熱。 | 5(5.6%)。 | 2(4.5%)。 |
神経系障害。 | ||
めまい。 | 4(4.5%)。 | 0 |
頭痛。 | 25(28.1%)。 | 10(22.7%)。 |
傾眠。 | 3(3.4%)。 | 0 |
皮膚および皮下組織障害。 | ||
⁇ 。 | 4(4.5%)。 | 0 |
表4:2%以上で発生する副作用。
IMPAVIDO治療を受けた患者の12歳以上皮膚患者。
2つの比較試験におけるリーシュマニア症。
システムオルガンクラス優先用語。 | IMPAVIDO。 N = 120。 |
メグルミン。 N = 58。 |
胃腸障害。 | ||
腹痛。 | 9(7.5%)。 | 3(5.2%)。 |
下 ⁇ 。 | 18(15.0%)。 | 3(5.2%)。 |
吐き気。 | 50(41.7%)。 | 3(5.2%)。 |
⁇ 吐。 | 33(27.5%)。 | 0 |
感染症と寄生虫症。 | ||
リンパ管炎。 | 7(5.8%)。 | 0 |
代謝と栄養障害。 | ||
食欲の低下。 | 13(10.8%)。 | 4(5.8%)。 |
神経系障害。 | ||
めまい。 | 15(12.5%)。 | 4(6.9%)。 |
皮膚および皮下組織障害。 | ||
⁇ 。 | 7(5.8%)。 | 0 |
プラセボ対照試験では、12/89(13.4%)IMPAVIDO。 被験者のCrは、2/44と比較して、ベースラインを1.5〜3倍上回っていました。 (4.5%)治療終了時のプラセボ被験者。. 比較試験でも同様です。 IMPAVIDOまたは5価アンチモンを受けた被験者の割合はCrでした。 治療後3および6か月でベースラインを上回った上昇(約5%)。. 約。 IMPAVIDO被験者の25%と5価アンチモン被験者の11%がCrの上昇を示しました。 2つのアクティブコントロールの治療終了時にベースラインを1.5〜3倍上回ります。 試験。. ASTとALTの頻度は、正常の上限を超えて増加します。 治療終了は、IMPAVIDOとプラセボのレシピエントで類似していた(概算 5%)。. IMPAVIDOグループで発生率が2%未満で見られるその他の有害事象。 貧血、リンパ節腫 ⁇ 、腹部膨満、便秘などが含まれます。 ⁇ 下障害、 ⁇ 腸、疲労、 ⁇ 怠感、 ⁇ 瘍、蜂巣炎、紅斑。 感覚異常、精巣痛、精巣腫 ⁇ 、スティーブンス・ジョンソン症候群、 じんま疹、発疹、 ⁇ 皮症。.
市販後の経験。
以下の副作用が確認されています。 IMPAVIDOの世界的な使用中。. これらの反応が報告されているからです。 不確実なサイズの人口から自発的に、それは常に可能であるとは限りません。 それらの頻度を確実に推定するか、薬物曝露との因果関係を確立します。.
血液およびリンパ障害:。 血小板減少症、。 無 ⁇ 粒球症。
胃腸障害:。 メレナ。
一般的な障害:。 全身性浮腫、末 ⁇ 。 浮腫。
肝胆道疾患:。 黄 ⁇ 。
神経系障害:。 発作。
生殖器系と乳房障害:。 陰 ⁇ 。 痛み、射精量の減少、射精の欠如。.
血管障害:。 鼻血。
薬物相互作用。
In vitro。 動物代謝研究はそれを示した。 ミルテフォシンは主要な人間の活動を著しく誘発または阻害しませんでした。 シトクロムP450酵素。. の可能性。 薬物輸送業者と相互作用するミルテフォシンは評価されていません。.
妊娠カテゴリーD
リスクの概要。
IMPAVIDOは胎児に害を及ぼす可能性があります。. 人間の妊娠データです。 ただし、死亡および胚胎児毒性は利用できません。 催奇形性は、ラットおよびウサギの胚胎児研究で観察された。 臓器形成中に経口ミルテフォシンを投与した。 それぞれ0.06および0.2倍の最大推奨ヒト用量(MRHD)、。 体表面積(BSA)の比較に基づく。. 数多くの内臓と骨格。 胎児奇形は雌ラットの生殖能力研究で観察された。 妊娠7日目まで交配前にミルテフォシンを投与した。 MRHDの0.3倍。妊娠中の女性にIMPAVIDOを投与しないでください。.
臨床的考察。
妊娠中、内臓リーシュマニア症である可能性があります。 母親にとって生命を脅かす可能性があり、胎児に悪影響を及ぼす可能性があります。 自然流産、垂直感染による先天性疾患など。 妊娠期の新生児には小さく、重度の貧血。. 妊娠中、皮膚。 リーシュマニア症は、大きくて非定型の病変で現れる可能性があり、現れる可能性があります。 早産を含む、胎児の有害な転帰のリスクの増加と関連している。 出産と死産。.
動物データ。
ラット胚胎児毒性におけるミルテフォシン投与。 初期胚発生中の研究(妊娠6日目から15日目)。 ≥の投与量での死亡および催奇形性を含む胚胎児毒性を引き起こした。 1.2 mg / kg /日(BSA比較に基づくMRHDの0.06倍)。. 催奇形性。 効果には、未発達の脳、 ⁇ 腺を満たす出血性体液が含まれていました。 頭蓋骨、口蓋裂、全身性浮腫。. 胚胎児毒性もあった。 ミルテフォシンの経口投与後のウサギで観察された。 2.4 mg / kg /日以上の用量での器官形成(妊娠6日目から18日目)。 (BSA比較に基づくMRHDの0.2倍)。. ネズミとウサギの両方で。 ミルテフォシン用量≥6.0 mg / kg /日(0.3または0.6。 ラットとウサギのBSA比較に基づくMRHDの倍数)。.
ラット、ミルテフォシンの別の女性生殖能力研究で。 6.81 mg / kg /日以上の用量(BSA比較に基づくMRHDの0.3倍)。 交尾前に4週間投与し、妊娠7日目まで投与します。 数多くの内臓(ミシャペン脳構造、膨張した心室で満たされています。 茶色の腫 ⁇ 、奇形脊髄、奇形と奇位眼、下垂体、。 内耳がない)と骨格(口蓋裂、ダンベル型の骨化。 胸椎の中心、著しく拡大した頭蓋骨、著しく。 拡張 ⁇ )胎児奇形。..
臨床試験は広く行われているためです。 さまざまな条件、aの臨床試験で観察された副作用率。 薬物は、別の臨床試験の率と直接比較することはできません。 薬物であり、実際に観察された率を反映していない可能性があります。.
臨床試験の経験。
内臓リーシュマニア症。
12歳以上の患者を対象に、1つの第3相試験が実施されました。 インドの年齢。. 200人(299人)の患者(男性211人、 88人の女性)は、2.5 mg / kg /日の目標用量で28日間経口IMPAVIDOを投与されました。 (体重が25 kg未満の場合は1日1回50 mgカプセル、2回50 mgカプセル。 体重が25 kg以上の場合は毎日)。. 患者は12〜64歳の範囲でした。 年齢の。. 重量は15〜67 kg(平均重量38.6 kg)の範囲で、BMIの範囲でした。 8.2から24の間(平均16.1)。. 99人の患者は1 mg / kg /日を投与されました。 アンフォテリシンBデオキシコール酸は、15回投与で1日おきに静脈内投与されます。. A 比較すると、統計的に有意な高い割合の男性がIMPAVIDOを受けました。 アンフォテリシンB .
IMPAVIDOを投与された患者の1%未満が死亡しました。 (2/299)そしてアンフォテリシンBを受けた患者は死亡しなかった。. 深刻な有害。 反応は、IMPAVIDO受信者の2%(6/299)とその1%で報告されました。 アンフォテリシンBレシピエント(1/99)。. 患者の約3%が治療を中止しました。 副作用による各治療群。. 深刻な副作用と。 考えられていた薬物中止につながる副作用。 IMPAVIDOに関連する、または関連する可能性のあるものには、スティーブンスジョンソン症候群が含まれます。 メレナと血小板減少症、関節炎と皮膚の発疹、CTCAE1グレード4下 ⁇ (≥10。 1日あたりの便)およびCTCAEグレード4高ビリルビン血症(≥10x上限)。 通常のULN)。.
表2:発生する治療による有害な反応。
IMPAVIDOを投与されている内臓リーシュマニア症患者の2%以上。
システムオルガンクラス優先用語。 | IMPAVIDO。 N = 299。 |
アンフォテリシンBデオキシコール酸。 N = 99。 |
胃腸障害。 | ||
下 ⁇ 。 | 61(20.4%)。 | 6(6.1%)。 |
⁇ 吐。 | 113(37.8%)。 | 20(20.0%)。 |
一般的な障害。 | ||
無力症。 | 19(6.3%)。 | 4(4.0%)。 |
代謝と栄養障害。 | ||
食欲の低下。 | 69(23.1%)。 | 22(22.2%)。 |
1 有害性の一般的な用語の基準。 イベント。 |
この研究では、クレアチニン(Cr)の上昇≥1.5。 ベースラインを超える時間は、IMPAVIDO受信者の約10%で発生しました。 治療終了時のアンフォテリシンBレシピエントの40%。. の10%。 各腕の被験者は、6でベースラインより1.5倍以上のCr上昇を示しました。 数ヶ月フォローアップ。. CrのためにIMPAVIDOのレシピエントが治療を中止したことはありません。 標高。.
治療中のトランスアミナーゼの上昇が上向きに発生しました。 IMPAVIDOレシピエントの半分まで、およびアンフォテリシンBレシピエントの3分の1まで。. 上昇は、94%と6%で穏やか(<3x ULN)または中程度(3-5x ULN)でした。 上昇を経験したIMPAVIDO治療患者のそれぞれ。. 番号。 トランスアミナーゼの上昇により、患者は治療を中止しました。.
治療終了時、IMPAVIDOの62%および2.4%。 レシピエントとアンフォテリシンBレシピエントの54%と2%は血小板数<でした。 それぞれ150,000および<50,000。.
皮膚リーシュマニア症。
皮膚の治療におけるIMPAVIDOの有効性。 リーシュマニア症は、実施された1つのプラセボ対照試験で評価されました。 コロンビアとグアテマラ、そしてボリビアとで行われた2つの比較試験。 それぞれブラジル。. プラセボ対照試験では、89人の患者がいます。 12歳以上は、28日間の目標IMPAVIDO投与量2.5 mg / kg /日を受けました。 日と44人がプラセボを受けました。. 比較試験では、1つ。 12歳以上の120人の患者が目標を達成しました。 28日間および58人の患者の2.5 mg / kg /日のIMPAVIDO用量。 20 mg / kg /日の5価アンチモン(メグルミン)を20日間非経口投与。 日。.
表3:2%以上で発生する副作用。
IMPAVIDO治療を受けた患者の12歳以上皮膚患者。
プラセボ対照試験におけるリーシュマニア症。
システムオルガンクラス優先用語。 | IMPAVIDO。 N = 89。 |
プラセボ。 N = 44。 |
耳と迷路の障害。 | ||
運動病気。 | 26(29.2%)。 | 10(22.7%)。 |
胃腸障害。 | ||
腹痛。 | 10(11.2%)。 | 3(6.8%)。 |
下 ⁇ 。 | 7(7.9%)。 | 2(4.5%)。 |
吐き気。 | 32(35.9%)。 | 5(11.1%)。 |
⁇ 吐。 | 4(4.5%)。 | 0 |
一般および管理サイトの障害。 | ||
マレーズ。 | 3(3.4%)。 | 1(2.3%)。 |
発熱。 | 5(5.6%)。 | 2(4.5%)。 |
神経系障害。 | ||
めまい。 | 4(4.5%)。 | 0 |
頭痛。 | 25(28.1%)。 | 10(22.7%)。 |
傾眠。 | 3(3.4%)。 | 0 |
皮膚および皮下組織障害。 | ||
⁇ 。 | 4(4.5%)。 | 0 |
表4:2%以上で発生する副作用。
IMPAVIDO治療を受けた患者の12歳以上皮膚患者。
2つの比較試験におけるリーシュマニア症。
システムオルガンクラス優先用語。 | IMPAVIDO。 N = 120。 |
メグルミン。 N = 58。 |
胃腸障害。 | ||
腹痛。 | 9(7.5%)。 | 3(5.2%)。 |
下 ⁇ 。 | 18(15.0%)。 | 3(5.2%)。 |
吐き気。 | 50(41.7%)。 | 3(5.2%)。 |
⁇ 吐。 | 33(27.5%)。 | 0 |
感染症と寄生虫症。 | ||
リンパ管炎。 | 7(5.8%)。 | 0 |
代謝と栄養障害。 | ||
食欲の低下。 | 13(10.8%)。 | 4(5.8%)。 |
神経系障害。 | ||
めまい。 | 15(12.5%)。 | 4(6.9%)。 |
皮膚および皮下組織障害。 | ||
⁇ 。 | 7(5.8%)。 | 0 |
プラセボ対照試験では、12/89(13.4%)IMPAVIDO。 被験者のCrは、2/44と比較して、ベースラインを1.5〜3倍上回っていました。 (4.5%)治療終了時のプラセボ被験者。. 比較試験でも同様です。 IMPAVIDOまたは5価アンチモンを受けた被験者の割合はCrでした。 治療後3および6か月でベースラインを上回った上昇(約5%)。. 約。 IMPAVIDO被験者の25%と5価アンチモン被験者の11%がCrの上昇を示しました。 2つのアクティブコントロールの治療終了時にベースラインを1.5〜3倍上回ります。 試験。. ASTとALTの頻度は、正常の上限を超えて増加します。 治療終了は、IMPAVIDOとプラセボのレシピエントで類似していた(概算 5%)。. IMPAVIDOグループで発生率が2%未満で見られるその他の有害事象。 貧血、リンパ節腫 ⁇ 、腹部膨満、便秘などが含まれます。 ⁇ 下障害、 ⁇ 腸、疲労、 ⁇ 怠感、 ⁇ 瘍、蜂巣炎、紅斑。 感覚異常、精巣痛、精巣腫 ⁇ 、スティーブンス・ジョンソン症候群、 じんま疹、発疹、 ⁇ 皮症。.
市販後の経験。
以下の副作用が確認されています。 IMPAVIDOの世界的な使用中。. これらの反応が報告されているからです。 不確実なサイズの人口から自発的に、それは常に可能であるとは限りません。 それらの頻度を確実に推定するか、薬物曝露との因果関係を確立します。.
血液およびリンパ障害:。 血小板減少症、。 無 ⁇ 粒球症。
胃腸障害:。 メレナ。
一般的な障害:。 全身性浮腫、末 ⁇ 。 浮腫。
肝胆道疾患:。 黄 ⁇ 。
神経系障害:。 発作。
生殖器系と乳房障害:。 陰 ⁇ 。 痛み、射精量の減少、射精の欠如。.
血管障害:。 鼻血。
⁇ 吐、下 ⁇ 、および一般的な悪影響。 腹痛は過剰摂取の場合に発生する可能性があります。. 適切な水分補給を研究所します。 腎機能障害のリスクを防ぎ、電解質を次のように置き換えます。 必要な。. ミルテフォシンは尿中にわずかに排 ⁇ されるだけなので、強制利尿。 ミルテフォシン排 ⁇ を増加させません。. 消化管洗浄は不明です。 値。. ミルテフォシンの過剰摂取を治療するための特定の解毒剤は知られていない。.
患者におけるミルテフォシンの薬物動態パラメータ。 IMPAVIDOで28日間治療された内臓および皮膚リーシュマニア症です。 表5にリストされています。. ミルテフォシンの半減期が長いため(> 6日)、 トラフの血漿濃度は、最後に定常状態に達するようには見えませんでした。 治療(すなわち.、28日目)。.
表5:平均(%CV)薬物動態パラメータ。
成人患者への経口カプセル投与後のミルテフォシン。
内臓および皮膚リーシュマニア症。
線量。 | Cmax(μg/ mL)。 | Tmax。d (時間)。 | AUCタウ。e (μg•hr/ mL)。 |
t½、α。f (日)。 |
t½、β。g (日)。 |
|
内臓リーシュマニア症(23日目)。 | 50 mg BID(4週間)。a | 66.2(28.5)。 | 7(2-12)。 | 636(26.7)。 | 6.4(31.1)。 | |
50 mg BID(1週間)/ 50 mg TID(3週間)。b | 75.9(17.6)。 | 4(2-8)。 | 486(18.1)。 | 8.5(28.9)。 | ||
皮膚リーシュマニア症。c (27日目)。 | 50 mg TID(4週間)。 | 37.3(22)。f | 295(22)。f | 6.8(5.8)。g、h。 | 30.7(18.3)。g、h。 | |
a 青年期(≥12年)/成人、平均。
kgあたりの用量は3.1 mg / kg /日でした。 b 青年期(≥12年)/成人、1 kgあたりの平均線量は3.6でした。 mg / kg /日。 c 成人、1 kgあたりの平均用量は1.8 mg / kg /日でした。 d 中央値(範囲)。 e BIDの場合はAUC0-12h、TIDの場合はAUC0-8h。 f t½、α=分布相半減期; t1 / 2、β=末端。 除去相半減期。 g 母集団PKモデルに基づく推定。 h 平均(%標準誤差)。 |
吸収。
ミルテフォシンの絶対的なバイオアベイラビリティはそうではありません。 決定。. 内臓リーシュマニア症の患者では、最大ミルテフォシン。 IMPAVIDOカプセルの経口投与後の濃度に達しました。 多くの患者の次の投与の直前に、吸収が ミルテフォシンは投与間隔を通して進行することがあります。.
分布。
ミルテフォシンの分布は研究されていません。 人間。. ミルテフォシンのヒト血漿タンパク質結合、a。 超遠心分離法は、0.1からの薬物濃度範囲を98%上回っていました。 10μg/ mLまで。ラットでは、[14C]ミルテフォシンの放射能が広く見られます。 単回および反復経口投与後に分布し、最高。 腎臓、肝臓、 ⁇ 臓の放射能の取り込み。. 胎盤移植と。 牛乳への排 ⁇ は調査されていません。.
代謝と排 ⁇ 。
番号。 in vitro。 15種類のヒトチトクロームによる酸化的代謝。 P450酵素(1A1、1A2、1B1、2A6、2B6、2C8、2C9、2C18、2C19、2D6、2E1、3A4、。 3A5、3A7、および4A1)が観察されました。.
遅い代謝の分解は人間で示される可能性があります。 肝細胞、リン脂質D様によるコリンの放出。 ミルテフォシン分子の切断。. の脂肪アルコール含有フラグメント。 ミルテフォシンは、パルミチン酸に酸化された後、脂肪酸の代謝に入ることができます。 酸。. この酸化は、シェーグレンラーソン症候群の患者ではブロックされます。 これは、脂肪アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性の遺伝的欠陥によって引き起こされます。. IMPAVIDOは、シェーグレンラーソン症候群の患者には禁 ⁇ です。.
時間や代謝の証拠はほとんどまたはまったくありませんでした。 最大で検査されるチトクロームP450酵素の依存阻害。 約40μg/ mLのミルテフォシン。.
ミルテフォシンの経口投与は著しくしなかった。 の脱メチル化活性によって分析された肝CYP3Aの含有量を誘導します。 ラットのエリスロマイシン。.
内臓リーシュマニア症患者では、0.2%未満。 投与量は尿中に排 ⁇ された。.