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Oliinyk Elizabeth Ivanovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日：26.06.2023
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若年性乳がん。
HERZUMAは、HER2過剰発現ノード陽性またはノード陰性(ER / PR陰性または1つの高リスク特徴)乳がんのアジュバント治療に適応されます。
- ドキソルビシン、シクロホスファミド、およびパクリタキセルまたはドセタキセルのいずれかからなる治療計画の一部として。
- ドセタキセルとカルボプラチンによる治療レジメンの一部として。
トラスツズマブ製品のFDA承認のコンパニオン診断に基づいて、治療のために患者を選択します。 .
転移性乳がん。
HERZUMAが表示されます:。
- HER2過剰発現転移性乳がんの第一選択治療のためのパクリタキセルとの併用。
- 転移性疾患の化学療法レジメンを1回以上受けた患者のHER2過剰発現性乳がんの治療のための単一の薬剤として。.
トラスツズマブ製品のFDA承認のコンパニオン診断に基づいて、治療のために患者を選択します。 .
患者の選択。
腫瘍検体におけるHER2タンパク質過剰発現またはHER2遺伝子増幅に基づいて、HERZUMA療法のために患者を選択してください。 . HER2タンパク質の過剰発現とHER2遺伝子の増幅の評価は、実証された熟練度の研究所による乳がんに特有のFDA承認試験を使用して実施する必要があります。. HER2タンパク質過剰発現とHER2遺伝子増幅の検出のためのFDA承認テストに関する情報は、次の場所にあります。 http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.
最適に固定されている組織の使用、特定の試薬の利用の失敗、特定のアッセイ指示からの逸脱、アッセイ検証のための適切なコントロールを含めることができないなど、不適切なアッセイパフォーマンスは、信頼できない結果につながる可能性があります。.
推奨される投与量とスケジュール。
- 静脈内押しまたはボーラスとして投与しないでください。. HERZUMAを他の薬と混ぜないでください。.
- HERZUMA(トラスツズマブ-pkrb)をアドトラスツズマブエムタンシンに置き換えたりしないでください。.
若返り治療、乳がん。
以下の用量とスケジュールに従って、合計52週間のHERZUMA療法を投与します。
パクリタキセル、ドセタキセル、またはドセタキセルとカルボプラチンの間およびその後:
- 最初の12週間(パクリタキセルまたはドセタキセル)または18週間(ドセタキセルおよびカルボプラチン)の化学療法中に、90分を超える静脈内注入として4 mg / kgの初期用量、その後2 mg / kgで週30分を超える静脈内注入。.
- HERZUMAの最後の週1回投与の1週間後、3週間ごとに30〜90分かけて静脈内注入として6 mg / kgのHERZUMAを投与します。.
- アジュバント治療を1年を超えて延長することは推奨されません。 .
転移治療、乳がん。
- 単独で、またはパクリタキセルと組み合わせて、90分の静脈内注入として4 mg / kgの初期用量で、その後、疾患が進行するまで30分の静脈内注入として、週に1回2 mg / kgを投与します。.
重要な投薬に関する考慮事項。
患者がHERZUMAの投与量を1週間以下逃した場合は、通常の維持投与量(週ごとのスケジュール:2 mg / kg、3週間のスケジュール:6 mg / kg)をできるだけ早く投与する必要があります。. 次の計画されたサイクルまで待たないでください。. その後のHERZUMA維持量は、それぞれ週ごとまたは3週間のスケジュールに従って、7日または21日後に投与する必要があります。.
患者がHERZUMAの投与量を1週間以上逃した場合、HERZUMAの再装填用量をできるだけ早く約90分(週ごとのスケジュール:4 mg / kg)投与する必要があります。. その後のHERZUMA維持量(週ごとのスケジュール:2 mg / kg; 3週間のスケジュール6 mg / kg)は、それぞれ週ごとまたは3週間のスケジュールに従って、7日または21日後に投与する必要があります。.
輸液反応。
- 軽度または中程度の注入反応の注入速度を下げます。
- 呼吸困難または臨床的に有意な低血圧の患者の注入を中断します。
- 重度のまたは生命にかかわる注入反応のためにヘルズマを中止してください。.
心筋症。
HERZUMAの開始前、および治療中は定期的に左心室駆出率(LVEF)を評価します。. 以下のいずれかについて、少なくとも4週間HERZUMAの投与を中止してください。
- 治療前の値からのLVEFの16%以上の絶対減少。
- LVEFは通常の制度的限界を下回り、LVEFは10%以上絶対的に減少します。 前処理値から。.
HERZUMAは、4〜8週間以内にLVEFが通常の制限に戻った場合に再開できます。 ベースラインからの絶対減少は≤15%です。.
持続的(> 8週間)のLVEF低下または心筋症の3回以上のHERZUMA投与の中止のために、HERZUMAを永久に中止します。.
管理の準備。
投薬エラーを防ぐために、バイアルラベルをチェックして、準備および投与されている薬剤がアドトラスツズマブエムタンシンではなく、ヘルズマ(トラスツズマブ-pkrb)であることを確認することが重要です。.
再構成。
保存料として1.1%ベンジルアルコールを含む20 mLの注射用静菌水(BWFI)USPでHERZUMAの各420 mgバイアルを再構成し、20 mLを提供する21 mg / mLトラスツズマブ-pkrbを含む複数回投与溶液を生成します(420 mgトラスツズマブkr. ベンジルアルコールに対する過敏症が知られている患者では、防腐剤を含まない20 mLの注射用滅菌水(SWFI)で再構成して、使い捨て溶液を生成します。.
次の再構成手順を実行するときは、適切な無菌技術を使用してください。
- 滅菌シリンジを使用して、20 mLの希釈液をHERZUMAの凍結乾燥ケーキを含むバイアルにゆっくりと注入します。希釈液の流れを凍結乾燥ケーキに送ります。. 再構成されたバイアルは、21 mg / mLトラスツズマブ-pkrbを含む複数回投与用の溶液を生成します。.
- 再構成を支援するために、バイアルを静かに回転させます。. 振らないでください。
- 再構成すると、製品のわずかな発泡が発生する可能性があります。. バイアルを約5分間、邪魔されずに放置します。.
- 非経口医薬品は、溶液と容器が許す限り、投与前に粒子状物質と変色がないか目視検査する必要があります。. 粒子状物質と変色を視覚的に検査します。. 溶液は目に見える粒子がなく、透明からわずかに乳白色で無色から淡黄色でなければなりません。.
- 再構成したHERZUMAを2°C〜8°C(36°F〜46°F)の冷蔵庫に保管します。 未使用のヘルズマを28日後に廃棄します。. HERZUMAがSWFIで再構成された場合。 保存料なしで、すぐに使用し、未使用の部分は廃棄してください。. 凍結しないでください。.
希釈。
- HERZUMAの用量(mg)を決定します。 . 必要な21 mg / mL再構成したHERZUMA溶液の容量を計算し、この量をバイアルから取り出し、250 mLの0.9%塩化ナトリウム注射液を含む輸液バッグに追加します。 デキストロース(5%)ソリューションを使用しないでください。
- バッグを静かに反転させて、溶液を混ぜます。.
- ポリ塩化ビニルまたは0.9%塩化ナトリウム注射液USPを含むポリエチレンバッグで希釈した輸液用のHERZUMAの溶液は、2°C〜8°C(36°F〜46°F)で24時間以内保存してください。使用する。. 凍結しないでください。.
無し。.
警告。
の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。
注意。
心筋症。
トラスツズマブ製品は、左心室心機能障害、不整脈、高血圧、心不全の障害、心筋症、および心臓死を引き起こす可能性があります。 . トラスツズマブ製品は、左心室駆出率(LVEF)の無症候性の低下を引き起こす可能性もあります。.
トラスツズマブ製品を単剤または併用療法で投与されている患者の間で、トラスツズマブ製品を投与されていない患者と比較して、症候性心筋機能障害の発生率が4〜6倍増加しています。. 最も高い絶対発生率は、トラスツズマブ製品をアントラサイクリンとともに投与した場合に発生します。.
治療前の値からのLVEFの絶対減少が16%以上、またはLVEFの制度的限界を下回るLVEF値がLVEFの絶対減少が10%以上であることをHERZUMAに差し控えます。 前処理値。 . トラスツズマブ製品に起因する左心室心機能不全の患者におけるHERZUMAの継続または再開の安全性は研究されていません。.
HERZUMAの停止後にアントラサイクリンを投与された患者も、心機能障害のリスクが高い可能性があります。 .
心臓モニタリング。
心エコー検査またはMUGAスキャンによる履歴、身体検査、LVEFの決定を含む、徹底的な心臓評価を実施します。. 次のスケジュールが推奨されます。
- HERZUMAの開始直前のベースラインLVEF測定。
- HERZUMAの完了中および完了時に3か月ごとにLVEF測定。
- 大きな左心室心機能障害のためにヘルズマが差し控えられている場合は、4週間間隔でLVEF測定を繰り返します。
- アジュバント療法の成分としてのHERZUMAの完了後、少なくとも2年間、6か月ごとにLVEF測定。.
研究1では、AC-TH(アントラサイクリン、シクロホスファミド、パクリタキセル)での追跡期間の中央値8.7年後の心筋機能障害またはLVEFの大幅な低下の臨床的証拠により、患者の15%(158/1031)がトラスツズマブを中止しました、およびトラスツズマブ)アーム。. に。 研究4。, 合計2.9%。 (31/1056。) TCHの患者の。 (ドセタキセル。, カルボプラチン。, トラスツズマブ。) 腕。 (化学療法段階では1.5%、単剤療法段階では1.4%。) および5.7%。 (61/1068。) AC-TH群の患者の。 (化学療法段階では1.5%、単剤療法段階では4.2%。) 心臓毒性のためにトラスツズマブを中止した。.
うっ血性心不全を発症したアジュバント化学療法(研究1および2)を受けた64人の患者のうち、1人の患者が心筋症で死亡し、1人の患者が病因を文書化せずに突然死亡し、33人の患者が最後に心臓薬を投与されていました。. 生存している患者の約24%が正常なLVEF(50%以上と定義)に回復しました。 そして、最後のフォローアップ時に継続的な医療管理の症状はありません。. うっ血性心不全(CHF)の発生率を表1に示します。. トラスツズマブ製品に起因する左心室心機能不全の患者におけるHERZUMAの継続または再開の安全性は研究されていません。.
表1:アジュバント乳がん研究におけるうっ血性心不全の発生率。
| CHFの発生率。 | |||
| 勉強。 | レジメン。 | トラスツズマブ。 | コントロール。 |
| 1&2。a | ACb→パクリタキセル+トラスツズマブ。 | 3.2%(64/2000)。c | 1.3%(21/1655)。 |
| 4 | ACb→ドセタキセル+トラスズマブ。 | 2%(20/1068)。 | 0.3%(3/1050)。 |
| 4 | ドセタキセル+カルボ+トラスズマブ。 | 0.4%(4/1056)。 | 0.3%(3/1050)。 |
|
a 研究1と2を合わせた追跡期間の中央値は、AC→TH群で8.3年でした。. b アントラサイクリン(ドキソルビシン)とシクロホスファミド。. c 致命的な心筋症の患者1人と病因が文書化されていない突然死の患者1人が含まれます。. |
|||
表2:心機能障害の発生率。a 転移性乳がん研究。
| 発生率。 | |||||
| NYHA I-IV。 | NYHA III-IV。 | ||||
| 勉強。 | イベント。 | トラスツズマブ。 | コントロール。 | トラスツズマブ。 | コントロール。 |
| 5(AC)。b | 心臓の機能不全。 | 28%。 | 7% | 19%。 | 3% |
| 5(パクリタキセル)。 | 心臓の機能不全。 | 11%。 | 1% | 4% | 1% |
| 6 | 心臓の機能不全。c | 7% | 該当なし。 | 5% | 該当なし。 |
|
a うっ血性心不全またはLVEFの無症候性の大幅な減少。 b アントラサイクリン(ドキソルビシンまたはエピルビシン)およびシクロホスファミド。. c 致命的な心筋症の患者1人を含みます。. |
|||||
研究4では、NCI-CTCグレード3/4の心虚血/ ⁇ 塞の発生率は、トラスツズマブ含有レジメン(AC-TH:0.3%(3/1068)およびTCH:0.2%(2/1056))で比較されました。 AC-Tのどれにも。
輸液反応。
注入反応は、発熱と悪寒を特徴とする症状複合体で構成され、時には吐き気、 ⁇ 吐、痛み(場合によっては腫瘍部位)、頭痛、めまい、呼吸困難、低血圧、発疹、無力症が含まれます。 .
市販後の報告では、深刻で致命的な注入反応が報告されています。. 気管支 ⁇ 、アナフィラキシー、血管性浮腫、低酸素症、重度の低血圧などの重度の反応は、通常、最初の注入中または注入直後に報告されました。. しかし、発症と臨床経過は変動し、進行性の悪化、初期改善とそれに続く臨床的悪化、または急速な臨床的悪化を伴う注入後の遅延イベントが含まれました。. 致命的なイベントの場合、深刻な注入反応後数時間以内に死亡しました。.
呼吸困難、臨床的に有意な低血圧、および投与された医療療法の介入を経験しているすべての患者におけるHERZUMA注入の中断(エピネフリン、コルチコステロイド、ジフェンヒドラミン、気管支拡張薬、および酸素を含む場合があります)。. 患者は、兆候や症状が完全に解消するまで評価し、注意深く監視する必要があります。. 重度の注入反応のあるすべての患者では、永久的な中止を強く検討する必要があります。.
重度の注入反応を経験した後、トラスツズマブ製品で安全に後退する可能性のある患者の最も適切な識別方法に関するデータはありません。. トラスツズマブ注入を再開する前は、重度の注入反応を経験した患者の大多数は、抗ヒスタミン薬やコルチコステロイドを事前に投与されていました。. 一部の患者はトラスツズマブ注入を許容しましたが、他の患者は前投薬にもかかわらず重度の注入反応が再発しました。.
胚胎児毒性。
トラスツズマブ製品は、妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. 市販後の報告では、妊娠中のトラスツズマブの使用により、肺低形成、骨格異常、および新生児死亡として現れるオリゴヒドラムニオおよびオリゴヒドラムニオス配列の症例が発生しました。.
HERZUMAの開始前に、生殖能力のある女性の妊娠状況を確認します。妊娠中の女性および生殖能力のある女性に、妊娠中または受胎前の7か月以内にHERZUMAに曝露すると胎児に害を及ぼす可能性があることを助言します。. 治療中およびヘルツマの最後の投与後7か月間、効果的な避妊を使用する可能性のある生殖能力のある女性に助言します。 .
肺毒性。
トラスツズマブ製品の使用は、深刻で致命的な肺毒性をもたらす可能性があります。. 肺毒性には、呼吸困難、間質性肺炎、肺浸潤、胸水、非心原性肺水腫、肺不全および低酸素症、急性呼吸 ⁇ 迫症候群、および肺線維症が含まれます。. このようなイベントは、注入反応の後遺症として発生する可能性があります。 . 症候性内因性肺疾患または肺の広範な腫瘍病変があり、安静時に呼吸困難をもたらす患者は、より重度の毒性を持っているようです。.
化学療法誘発好中球減少症の悪化。
無作為化対照臨床試験では、化学療法のみを受けた患者と比較して、NCI-CTCグレード3〜4の好中球減少症および熱性好中球減少症の患者あたりの発生率は、骨髄抑制化学療法と組み合わせてトラスツズマブを投与された患者で高かった。. 敗血症性の死亡の発生率は、トラスツズマブを投与された患者と投与されなかった患者の間で類似していた。 .
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
トラスツズマブ製品は発がん性についてテストされていません。.
トラスツズマブが標準のAmes細菌およびヒト末 ⁇ 血リンパ球変異原性アッセイで最大5000 mcg / mLの濃度でテストされた場合、変異原性の証拠は観察されませんでした。で。 in vivo。 小核アッセイ、最大118 mg / kgのトラスツズマブのボーラス静脈内投与後、マウス骨髄細胞への染色体損傷の証拠は観察されませんでした。.
生殖能力研究は、週2推奨ヒト用量の2 mg / kgトラスツズマブの25倍までの用量で雌カニクイザルで実施され、月経周期と雌性ホルモンレベルで測定される生殖能力障害の証拠は明らかにされていません。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
リスクの概要。
トラスツズマブ製品は、妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. 市販後の報告では、妊娠中のトラスツズマブの使用により、肺低形成、骨格異常、新生児死亡として現れる、オリゴヒドラムニオとオリゴヒドラムニオス配列の症例が発生しました。 . 胎児への潜在的なリスクを患者に知らせます。. トラスツズマブ製品が妊娠中の女性に使用された場合、または患者がトラスツズマブ製品の最後の投与後7か月以内に妊娠した場合、臨床上の考慮事項があります。 .
示された母集団の主要な先天性欠損症および流産の推定バックグラウンドリスクは不明です。. 米国の一般人口では、臨床的に認められた妊娠における主要な先天性欠損症と流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2%から4%と15%から20%です。.
臨床的考察。
胎児/新生児の副作用。
妊娠中または妊娠前の7か月以内にオリゴヒドラムニオのHERZUMAを受けた女性を監視します。. olighydramniosが発生した場合は、妊娠年齢に適しており、コミュニティのケア基準に準拠した胎児検査を実施してください。.
データ。
個人データ。
市販後の報告では、妊娠中のトラスツズマブの使用により、オリゴヒドラムニオとオリゴヒドラムニオス配列の症例が発生し、胎児に肺低形成、骨格異常、新生児死亡として現れました。. これらの症例報告は、トラスツズマブを単独で、または化学療法と組み合わせて投与された妊婦のオリゴヒドラムニオについて説明しました。. 一部の症例報告では、トラスツズマブが停止した後、羊水指数が増加しました。. あるケースでは、羊水指数を改善し、オリゴヒドラムニオスを再発させた後、トラスツズマブ療法が再開されました。.
動物データ。
週2回投与された25 mg / kgまでの用量で、臓器形成の期間中に妊娠したCynomolgusのサルにトラスツズマブが投与された研究では。 (推奨される週1回のヒト用量の2 mg / kgの最大25倍。) トラスツズマブは、初期の頃に胎盤関門を通過しました。 (20〜50日のゲステーション日。) そして遅く。 (授賞日120〜150。) 妊娠の段階。. 胎児血清および羊水中のトラスツズマブの濃度は、母体血清中に存在する濃度のそれぞれ約33%および25%でしたが、有害な発達への影響には関連していませんでした。.
授乳。
リスクの概要。
母乳中のトラスツズマブ製品の存在、母乳で育てられた乳児への影響、または乳生産への影響に関する情報はありません。. 公開されたデータは、ヒトIgGが母乳に存在することを示唆していますが、新生児と乳児の循環にはかなりの量で入りません。. トラスツズマブは授乳中のカニクイザルの乳 ⁇ 中に存在しましたが、新生児毒性とは関連していませんでした。 . 母乳育児の発達と健康上の利点、および母親のHERZUMA治療に対する臨床的必要性、およびHERZUMAまたは基礎となる母体状態からの母乳育児の子供に対する潜在的な悪影響を考慮してください。. この考慮事項では、7か月のトラスツズマブ製品の洗浄期間も考慮する必要があります。 .
データ。
授乳中のカニクイザルでは、トラスツズマブは母乳中に母体血清濃度の約0.3%で、妊娠前(妊娠120日目)および産後(産後28日目まで)に25 mg / kgを週2回投与した後( 2 mg / kgのトラスツズマブ製品の推奨される週1回の25倍)。. トラスツズマブの血清レベルが検出可能な乳児サルは、出生から1か月までの成長または発達に悪影響を与えませんでした。.
生殖能力の女性と男性。
妊娠検査。
HERZUMAの開始前に、生殖能力のある女性の妊娠状況を確認します。
避妊。
女性。
トラスツズマブ製品は、妊娠中に投与すると胚胎児に害を及ぼす可能性があります。. HERZUMAによる治療中およびHERZUMAの最後の投与後7か月間、生殖能力のある女性に効果的な避妊を使用するようアドバイスします。 .
小児用。
小児患者におけるトラスツズマブ製品の安全性と有効性は確立されていません。.
老人用。
トラスツズマブは、65歳以上の386人の患者に投与されています(アジュバント治療で253人、転移性乳がん治療設定で133人)。. 心機能障害のリスクは、研究5と6で転移性疾患の治療を受けている若い患者、または研究1とアジュバント療法を受けている患者の両方の若い患者と比較して増加しました。 2。. 乳がんのアジュバント治療におけるトラスツズマブの4つの研究のデータ収集の制限と研究デザインの違いにより、高齢患者のトラスツズマブの毒性プロファイルが若い患者と異なるかどうかの決定ができません。. 報告された臨床経験は、高齢患者におけるトラスツズマブ治療の有効性改善(ORR、TTP、OS、DFS)が転移性疾患およびアジュバント治療の65歳未満の患者で観察されたものと異なるかどうかを判断するには不十分です。.
トラスツズマブ製品を停止した後にアントラサイクリンを投与された患者は、人口PK分析に基づくトラスツズマブの長い洗浄期間のため、心機能障害のリスクが高くなる可能性があります。 . 可能であれば、医師はトラスツズマブ製品を中止してから最大7か月間、アントラサイクリンベースの治療を避ける必要があります。. アントラサイクリンを使用する場合は、患者の心臓機能を注意深く監視する必要があります。.
以下の副作用については、ラベルの他のセクションで詳しく説明します。
- 心筋症。
- 輸液反応。
- 胚胎児毒性。
- 肺毒性。
- 化学療法誘発好中球減少症の悪化。
アジュバントおよび転移性乳がんの設定でトラスツズマブ製品を投与されている患者で最も一般的な副作用は、発熱、吐き気、 ⁇ 吐、注入反応、下 ⁇ 、感染症、咳の増加、頭痛、疲労、呼吸困難、発疹、好中球減少症、貧血、筋肉痛です。. トラスツズマブ製品治療の中断または中止を必要とする副作用には、CHF、左心室心機能の大幅な低下、重度の注入反応、および肺毒性が含まれます。 .
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.
若年性乳がん研究。
以下のデータは、乳がんのアジュバント治療におけるトラスツズマブの有無にかかわらず、2つの無作為化非盲検試験、研究1および2における1年間のトラスツズマブ療法への曝露を反映しています。.
研究3では、2年間のトラスツズマブ治療と1年間の比較も行われました。. 無症候性心機能障害の発生率は、2年間のトラスツズマブ治療群で増加しました(8.1%対1年間のトラスツズマブ治療群の4.6%)。. 1年間のトラスツズマブ治療群(16.3%)と比較して、2年間のトラスツズマブ治療群(20.4%)でグレード3以上の副作用が少なくとも1回発生しました。.
研究1および2の安全性データは3655人の患者から得られ、そのうち2000人はトラスツズマブを投与されました。治療期間の中央値は51週間でした。. 年齢の中央値は49歳でした(範囲:24–80)。患者の84%は白人、7%黒人、4%ヒスパニック系、3%アジア人でした。.
研究1では、3〜5年生の有害事象、治療関連の2年生イベント、および2〜5年生の呼吸困難のみが、プロトコルで指定された治療中および治療後最大3か月間収集されました。. 以下のグレード2〜5の非心臓副作用は、化学療法単独と比較して、トラスツズマブと化学療法を受けている患者の間で少なくとも2%高い発生率で発生しました:疲労(29.5%vs. 22.4%)、感染(24.0%vs. 12.8%)、ほてり(17.1%vs. 15.0%)、貧血(12.3%vs. 6.7%)、呼吸困難(11.8%vs. 4.6%)、発疹/落 ⁇ (10.9%vs. 7.6%)、白血球減少症(10.5%vs. 8.4%)、好中球減少症(6.4%vs. 4.3%)、頭痛(6.2%対. 3.8%)、痛み(5.5%vs. 3.0%)、浮腫(4.7%vs. 2.7%)と不眠症(4.3%対. 1.5%)。. これらのイベントの大部分は、重症度がグレード2でした。.
研究2。, データ収集は、次の治験責任医師が起因する治療関連の副作用に限定されていました:NCI-CTCグレード4および5の血液毒性。, グレード3〜5の非血液毒性。, タキサンに関連するグレード2〜5の毒性を選択。 (筋肉痛。, 関節痛。, 爪が変わります。, 運動神経障害。, 感覚神経障害。) 化学療法および/またはトラスツズマブ治療中に発生するグレード1〜5の心臓毒性。. 以下のグレード2〜5の非心臓副作用は、化学療法単独と比較して、トラスツズマブと化学療法を受けている患者の間で少なくとも2%高い発生率で発生しました:関節痛(12.2%vs. 9.1%)、爪の変化(11.5%対. 6.8%)、呼吸困難(2.4%vs. 0.2%)、および下 ⁇ (2.2%vs. 0%)。. これらのイベントの大部分は、重症度がグレード2でした。.
研究4の安全データは、少なくとも1回の研究治療を受けている2124人の患者からのアジュバント治療レジメンの一部としてのトラスツズマブへの曝露を反映しています(AC-TH:n = 1068; TCH:n = 1056)。. 全体的な治療期間の中央値は、AC-THとTCHの両方の群で54週間でした。.
注入の中央値は、AC-TH群で26、TCH群で30でした。これには、化学療法段階での毎週の注入と、単剤療法期間での3週間ごとの投与が含まれます。. これらの患者の中で、年齢の中央値は49歳(範囲22〜74歳)でした。. 研究4では、毒性プロファイルは、TCH群でのCHFの発生率が低いことを除いて、研究1および2で報告されたものと同様でした。.
転移性乳がん研究。
以下のデータは、1つの無作為化非盲検試験、研究5におけるトラスツズマブへの暴露を反映しています。 転移性乳房患者のトラスツズマブ(n = 235)またはなし(n = 234)の化学療法。 癌、および転移性乳癌患者を対象とした1つの単群研究(研究6; n = 222)。. 表3のデータは、研究5および6に基づいています。.
研究5で治療された464人の患者のうち、年齢の中央値は52歳(範囲:25〜77歳)でした。. 89%は白人、5%黒人、1%アジア人、5%その他の人種/民族グループでした。. すべての患者は、トラスツズマブの初期投与量が4 mg / kgで、その後、毎週2 mg / kg投与されました。. 。 トラスツズマブ治療を6か月以上12か月以上受けた患者の割合。 それぞれ58%と9%でした。.
単剤研究で治療された352人の患者(研究6の213人の患者)の中央値。 年齢は50歳(範囲28〜86歳)、86%は白人、3%は黒人、3%はアジア人、そして 他の人種/民族グループの8%。. ほとんどの患者は4 mg / kgの初期投与を受けました。 トラスツズマブ、続いて毎週2 mg / kg。. トラスツズマブを投与された患者の割合。 6か月以上12か月以上の治療は、それぞれ31%と16%でした。.
表3:制御されていない研究またはトラスツズマブ群の発生率の増加で患者の5%以上で発生する有害反応の患者あたりの発生率(研究5および6)。
| シングルエージェント。a n = 352。 |
トラスツズマブ+パクリタキセル。 n = 91。 |
パクリタキセル一人で。 n = 95。 |
トラスツズマブ+ AC。b n = 143。 |
ACb 一人で。 n = 135。 |
||
| 全体としての体。 | ||||||
| 痛み。 | 47%。 | 61%。 | 62%。 | 57%。 | 42%。 | |
| 無力症。 | 42%。 | 62%。 | 57%。 | 54%。 | 55%。 | |
| 発熱。 | 36%。 | 49%。 | 23%。 | 56%。 | 34%。 | |
| 悪寒。 | 32%。 | 41%。 | 4% | 35%。 | 11%。 | |
| 頭痛。 | 26%。 | 36%。 | 28%。 | 44%。 | 31%。 | |
| 腹痛。 | 22%。 | 34%。 | 22%。 | 23%。 | 18%。 | |
| 腰痛。 | 22%。 | 34%。 | 30%。 | 27%。 | 15%。 | |
| 感染。 | 20%。 | 47%。 | 27%。 | 47%。 | 31%。 | |
| インフルエンザ症候群。 | 10%。 | 12%。 | 5% | 12%。 | 6% | |
| 偶発的な傷害。 | 6% | 13%。 | 3% | 9% | 4% | |
| アレルギー反応。 | 3% | 8% | 2% | 4% | 2% | |
| 心血管。 | ||||||
| 頻脈。 | 5% | 12%。 | 4% | 10%。 | 5% | |
| うっ血性心不全。 | 7% | 11%。 | 1% | 28%。 | 7% | |
| 消化器。 | ||||||
| 吐き気。 | 33%。 | 51%。 | 9% | 76%。 | 77%。 | |
| 下 ⁇ 。 | 25%。 | 45%。 | 29%。 | 45%。 | 26%。 | |
| ⁇ 吐。 | 23%。 | 37%。 | 28%。 | 53%。 | 49%。 | |
| 吐き気と ⁇ 吐。 | 8% | 14%。 | 11%。 | 18%。 | 9% | |
| 拒食症。 | 14%。 | 24%。 | 16%。 | 31%。 | 26%。 | |
| ヘムとリンパ。 | ||||||
| 貧血。 | 4% | 14%。 | 9% | 36%。 | 26%。 | |
| ロイコペニア。 | 3% | 24%。 | 17%。 | 52%。 | 34%。 | |
| 代謝。 | ||||||
| 末 ⁇ 浮腫。 | 10%。 | 22%。 | 20%。 | 20%。 | 17%。 | |
| 浮腫。 | 8% | 10%。 | 8% | 11%。 | 5% | |
| 筋骨格。 | ||||||
| 骨の痛み。 | 7% | 24%。 | 18%。 | 7% | 7% | |
| 関節痛。 | 6% | 37%。 | 21%。 | 8% | 9% | |
| 神経質。 | ||||||
| 不眠症。 | 14%。 | 25%。 | 13%。 | 29%。 | 15%。 | |
| めまい。 | 13%。 | 22%。 | 24%。 | 24%。 | 18%。 | |
| 感覚異常。 | 9% | 48%。 | 39%。 | 17%。 | 11%。 | |
| うつ病。 | 6% | 12%。 | 13%。 | 20%。 | 12%。 | |
| 末 ⁇ 神経炎。 | 2% | 23%。 | 16%。 | 2% | 2% | |
| 神経障害。 | 1% | 13%。 | 5% | 4% | 4% | |
| 呼吸器。 | ||||||
| 咳が増加した。 | 26%。 | 41%。 | 22%。 | 43%。 | 29%。 | |
| 呼吸困難。 | 22%。 | 27%。 | 26%。 | 42%。 | 25%。 | |
| 鼻炎。 | 14%。 | 22%。 | 5% | 22%。 | 16%。 | |
| ⁇ 頭炎。 | 12%。 | 22%。 | 14%。 | 30%。 | 18%。 | |
| 副鼻腔炎。 | 9% | 21%。 | 7% | 13%。 | 6% | |
| 皮膚。 | ||||||
| 発疹。 | 18%。 | 38%。 | 18%。 | 27%。 | 17%。 | |
| 単純ヘルペス。 | 2% | 12%。 | 3% | 7% | 9% | |
| にきび。 | 2% | 11%。 | 3% | 3% | <1%。 | |
| ⁇ 尿生殖器。 | ||||||
| 尿路感染症。 | 5% | 18%。 | 14%。 | 13%。 | 7% | |
|
a トラスツズマブ単剤のデータは、研究6の213人の患者を含む4つの研究からのものでした。. b アントラサイクリン(ドキソルビシンまたはエピルビシン)およびシクロホスファミド。. |
||||||
以下のサブセクションは、アジュバント乳がんおよび転移性乳がんの臨床試験で観察された副作用、または市販後の経験に関する追加の詳細を提供します。.
心筋症。
乳がんのアジュバント治療の臨床試験で、心機能(LVEF)のシリアル測定が行われました。. 研究1および2では、追跡期間の中央値はAC-T群で7.9年、AC-TH群で8.3年でした。. 研究1および2では、心機能障害(LVEF <LLNまたはLVEFの16ポイント以上の低下)により、AC化学療法の完了後に無作為化後LVEF評価を受けた患者の6%がトラスツズマブを開始することを許可されませんでした。 ベースラインからACの終わりまで)。. トラスツズマブ療法の開始後、研究1および2でパクリタキセルのみを投与された患者と比較して、トラスツズマブとパクリタキセルを投与された患者の間で、新たに発症した用量制限心機能障害の発生率が高かった。 . LVEFによって測定された、新しい発症型心機能障害の患者あたりの発生率は、追跡の中央値で行われた分析と比較すると、類似したままでした。 AC-THアームで2。0年。. この分析はまた、左心室機能障害の可逆性の証拠を示し、ACTHで症候性CHFを経験した患者の64.5%がそうでした。 グループは最新のフォローアップで無症候性であり、90.3%は完全または部分的なLVEF回復を持っています。.
表4a:患者ごとの新しい発症心筋機能障害の発生率(LVEFによる)研究1、2、および4。
| LVEF <50%およびベースラインからの絶対減少。 | 絶対LVEF減少。 | ||||
| LVEF <50%。 | ≥10%減少。 | ≥16%減少。 | 20%未満および10%以上。 | ≥20%。 | |
| 研究1および2。b、c。 | |||||
| AC→TH。 (n = 1856)。 |
23.1%。 (428)。 |
18.5%。 (344)。 |
11.2%。 (208)。 |
37.9%。 (703)。 |
8.9%。 (166)。 |
| AC→T。 (n = 1170)。 |
11.7%。 (137)。 |
7.0%。 (82)。 |
3.0%。 (35)。 |
22.1%。 (259)。 |
3.4%。 (40)。 |
| 研究4。d | |||||
| TCH。 (n = 1056)。 |
8.5%。 (90)。 |
5.9%。 (62)。 |
3.3%。 (35)。 |
34.5%。 (364)。 |
6.3%。 (67)。 |
| AC→TH。 (n = 1068)。 |
17%。 (182)。 |
13.3%。 (142)。 |
9.8%。 (105)。 |
44.3%。 (473)。 |
13.2%。 (141)。 |
| AC→T。 (n = 1050)。 |
9.5%。 (100)。 |
6.6%。 (69)。 |
3.3%。 (35)。 |
34%。 (357)。 |
5.5%。 (58)。 |
|
a 研究1および2の場合、イベントはトラスツズマブ治療の最初からカウントされます。. 研究4の場合、イベントはです。
ランダム化の日付からカウントされます。. b 研究1および2レジメン:ドキソルビシンおよびシクロホスファミドの後にパクリタキセル(AC→T)またはパクリタキセルプラス。 トラスツズマブ(AC→TH)。. c 研究1と2を合わせたフォローアップ期間の中央値は、AC→TH群で8.3年でした。. d 研究4レジメン:ドキソルビシンとシクロホスファミドの後にドセタキセル(AC→T)またはドセタキセルプラスが続きます。 トラスツズマブ(AC→TH);ドセタキセルとカルボプラチンおよびトラスツズマブ(TCH)。. |
|||||
図1:研究1および2:最初のLVEF低下までの時間の累積発生率≥10。
ベースラインから50%未満までのパーセンテージポイント。
競合するリスクイベント。
 |
時間0は、パクリタキセルまたはトラスツズマブ+パクリタキセル療法の開始です。.
図2:調査4:ベースラインから10パーセントポイント以上、50%未満の最初のLVEF減少までの時間の累積発生率。
 |
時間0はランダム化の日付です。.
転移性乳がん試験における患者の治療緊急うっ血性心不全の発生率は、ニューヨーク心臓協会分類システム(I–IV、IVが最も重度の心不全)を使用して重症度に分類されました。 . 転移性乳がんの試験では、心機能障害の確率は、アントラサイクリンと同時にトラスツズマブを投与された患者で最も高かった。.
輸液反応。
トラスツズマブでの最初の注入中に最も一般的に報告された症状は悪寒と発熱で、臨床試験で患者の約40%で発生しました。. 症状は、アセトアミノフェン、ジフェンヒドラミン、およびメペリジンで治療されました(トラスツズマブ注入率の低下の有無にかかわらず)。輸液反応のためのトラスツズマブの永久的な中止が患者の1%未満で必要でした。. その他の兆候や症状には、吐き気、 ⁇ 吐、痛み(腫瘍部位の場合もある)、厳格さ、頭痛、めまい、呼吸困難、低血圧、血圧の上昇、発疹、無力症などがあります。. 注入反応は、患者の21%と35%で発生し、1.4%と9%の患者で重 ⁇ でした。それぞれ、単剤療法として、または化学療法と組み合わせて投与された2回目以降のトラスツズマブ注入です。. 市販後の設定では、過敏症、アナフィラキシー、血管性浮腫などの重度の注入反応が報告されています。.
貧血。
無作為化比較臨床試験では、貧血の全体的な発生率(30%vs. 選択されたNCI-CTCグレード2〜5貧血の21%(研究5))(12.3%vs. 6.7%(研究1))、および輸血を必要とする貧血(0.1%vs. 0人の患者(研究2))は、投与された患者で増加しました。 トラスツズマブと化学療法は、化学療法のみを受けている人と比較した。. トラスツズマブを単剤として投与した後(研究6)、NCI-CTCグレード3貧血の発生率は1%未満でした。.
好中球減少症。
アジュバント設定での無作為化比較臨床試験では、選択されたNCI-CTCグレード4〜5好中球減少症の発生率(1.7%vs. 0.8%(研究2))および選択されたグレード2〜5の好中球減少症(6.4%vs. 4.3%(研究1))は、化学療法のみを受けている患者と比較して、トラスツズマブと化学療法を受けている患者で増加しました。. 転移性乳がん患者を対象とした無作為化比較試験では、NCI-CTCグレード3/4好中球減少症の発生率(32%vs. 22%)および発熱性好中球減少症(23%vs. 17%)は、化学療法単独と比較して、骨髄抑制化学療法と組み合わせてトラスツズマブに無作為化された患者でも増加しました。.
感染。
感染の全体的な発生率(46%vs. 選択されたNCI-CTCグレード2〜5感染/発熱性好中球減少症の30%(研究5))(24.3%vs. 13.4%(研究1))および選択されたグレード3〜5の感染/熱性好中球減少症(2.9%対. 1.4%)(研究2))は、化学療法のみを受けている患者と比較して、トラスツズマブと化学療法を受けている患者で高かった。. アジュバント設定における感染症の最も一般的な部位は、上気道、皮膚、および尿路を含みました。.
研究4では、感染の全体的な発生率はAC-Tにトラスツズマブを追加した方が高かったが、TCHには追加されなかった(44%(AC-TH)、37%(TCH)、38%(AC-T))。. NCI-CTCグレード3〜4感染の発生率は、3つの群にわたって類似していた(25%(AC-TH)、21%(TCH)、23%(AC-T))。.
転移性乳がんの治療における無作為化対照試験では、発熱性好中球減少症の発生率が高かった(23%vs. 17%)化学療法単独と比較して、骨髄抑制化学療法と組み合わせてトラスツズマブを投与されている患者。.
肺毒性。
若年性乳がん。
乳がんのアジュバント療法を受けている女性の間で、選択されたNCI-CTCグレード2〜5の肺毒性の発生率(14.3%vs. 5.4%(研究1))および選択されたNCI-CTCグレード3〜5の肺毒性および自然発生的に報告されたグレード2の呼吸困難(3.4%vs. 0.9%(研究2))は、化学療法単独と比較して、トラスツズマブと化学療法を受けている患者で高かった。. 最も一般的な肺毒性は呼吸困難でした(NCI-CTCグレード2〜5:11.8%対. 4.6%(研究1); NCI-CTCグレード2〜5:2.4%対. 0.2%(研究2))。.
肺炎/肺浸潤は、化学療法のみを受けた患者の0.3%と比較して、トラスツズマブを投与された患者の0.7%で発生しました。. 致命的な呼吸不全は、化学療法のみを受けた1人の患者と比較して、多臓器系不全の構成要素として1つずつトラスツズマブを投与された3人の患者で発生しました。.
転移性乳がん。
転移性乳がんの治療のためにトラスツズマブを投与されている女性の間で、肺毒性の発生率も増加しました。. 肺の有害事象は、注入反応の症状複合体の一部として市販後の経験で報告されています。. 肺イベントには、気管支 ⁇ 、低酸素症、呼吸困難、肺浸潤、胸水、非心原性などがあります。 肺水腫、および急性呼吸 ⁇ 迫症候群。. 詳細な説明については、
血栓症/塞栓症。
4つの無作為化対照臨床試験では、3つの研究で化学療法のみと比較して、トラスツズマブと化学療法を受けている患者の血栓性有害事象の発生率が高かった(2.6%vs. 1.5%(研究1)、2.5%、3.7%対. 2.2%(研究4)および2.1%対. 0%(研究5))。.
下 ⁇ 。
乳がんのアジュバント療法を受けている女性の間で、NCI-CTCグレード2〜5の下 ⁇ の発生率(6.7%vs. 5.4%(研究1))およびNCI-CTCグレード3〜5の下 ⁇ (2.2%対. 0%(研究2))、およびグレード1〜4の下 ⁇ (7%対. 1%)は、対照と比較してトラスツズマブを投与された患者で高かった。. 研究4では、グレード3〜4の下 ⁇ の発生率が高かった(5.7%ACTH、 5.5%TCH対. 3.0%AC-T)およびグレード1〜4の方が高かった(51%AC-TH、63%TCH対. 43%AC-T)トラスツズマブを投与されている女性の間。. 転移性乳がんの治療のための単剤としてトラスツズマブを投与されている患者の25%が下 ⁇ を経験しました。. 下 ⁇ の発生率の増加は、転移性乳がんの治療のための化学療法と組み合わせてトラスツズマブを投与されている患者で観察されました。.
腎毒性。
市販後の設定では、糸球体症の病理学的証拠を伴うネフローゼ症候群のまれなケースが報告されています。. 発症までの時間は、トラスツズマブ療法の開始から約4か月から約18か月の範囲でした。. 病理学的所見には、膜性糸球体腎炎、限局性糸球体硬化症、および線維性糸球体腎炎が含まれていました。. 合併症には、体積の過負荷とうっ血性心不全が含まれていました。.
免疫原性。
すべての治療用タンパク質と同様に、免疫原性の可能性があります。. 抗体形成の検出は、アッセイの感度と特異性に大きく依存します。. さらに、アッセイで観察された抗体(中和抗体を含む)陽性の発生率は、アッセイ方法論、サンプルの取り扱い、サンプル採取のタイミング、併用薬、および基礎疾患を含むいくつかの要因の影響を受ける可能性があります。. これらの理由により、以下に説明する研究における抗体の発生率と他の研究または他のトラスツズマブ製品における抗体の発生率との比較は誤解を招く可能性があります。.
転移性乳がんの903人の女性のうち、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を使用して、トラスツズマブに対するヒト抗ヒト抗体(HAHA)が1人の患者で検出されました。. この患者はアレルギー反応を経験しませんでした。. HAHAの評価のためのサンプルは、アジュバント乳がんの研究では収集されませんでした。.
市販後の経験。
以下の副作用は、トラスツズマブの承認後の使用中に確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.
- 輸液反応。
- 肺低形成、骨格異常、新生児死亡などのオリゴヒドラムニオまたはオリゴヒドラムニオの配列。
- グロメルロパシー。
- 免疫性血小板減少症。
ヒトの臨床試験での過剰摂取の経験はありません。. 8 mg / kgを超える単回投与はテストされていません。.
行動メカニズム。
HER2(またはc-erbB2)プロトオンコジーンは、185 kDaの膜貫通受容体タンパク質をコードします。これは、表皮成長因子受容体と構造的に関連しています。. トラスツズマブ製品は、両方で示されています。 in vitro。 HER2を過剰発現するヒト腫瘍細胞の増殖を抑制するためのアッセイおよび動物。.
トラスツズマブ製品は、抗体依存性細胞毒性(ADCC)のメディエーターです。. In vitro。、トラスツズマブ製品を介したADCCは、HER2を過剰発現しない癌細胞と比較して、HER2過剰発現癌細胞に優先的に作用することが示されています。.
薬力学。
心臓電気生理学。
QTc間隔期間を含む心電図(ECG)エンドポイントに対するトラスツズマブの効果は、HER2陽性固形腫瘍の患者で評価されました。. トラスツズマブはQTc間隔持続時間に臨床的に関連する影響はなく、HER2陽性固形腫瘍患者の血清トラスツズマブ濃度とQTcF間隔持続時間の変化の間に明らかな関係はありませんでした。.
薬物動態。
トラスツズマブの薬物動態は、主に乳がんまたは静脈内トラスツズマブを投与されている別の適応症を有する1,582人の被験者のプールされた集団薬物動態(PK)モデル分析で評価されました。. トラスツズマブの総クリアランスは、平行な線形および非線形排 ⁇ 経路により濃度が低下すると増加します。.
最初のトラスツズマブサイクル後の定常状態での予測トラスツズマブ曝露とPKパラメーターをそれぞれ表5と表6に示します。.
集団PKベースのシミュレーションは、トラスツズマブの中止後、乳がん患者の少なくとも95%と別の適応症患者の濃度が、7年までに人口予測定常トラフ血清濃度(約97%ウォッシュアウト)の約3%に減少することを示していますヶ月。 .
表5:人口予測サイクル1 PK曝露(中央値5)。th – 95。th 乳がん患者のパーセンタイル)。
| スケジュール。 | 一次腫瘍タイプ。 | N | Cmin。 (μg/ mL)。 |
Cmax。 (μg/ mL)。 |
AUC0-21days。 (μg.day/mL)。 |
| 4 mg / kg + 2 mg / kg qw。 | 乳がん。 | 1195。 | 37.7。 (12.3から70.9)。 |
88.3。 (58から144)。 |
1066。 (586から1754)。 |
表6:人口予測定常状態のPK曝露(中央値5)th – 95。th 乳がん患者のパーセンタイル)。
| スケジュール。 | 一次腫瘍タイプ。 | N | Cmin、ss。a (μg/ mL)。 |
Cmax、ss。 b (μg/ mL)。 |
AUCss、0-21日。 (μg.day/mL)。 |
定常状態になるまでの時間。 (週)。 |
定常状態での総CL範囲。 (L /日)。 |
| 4 mg / kg + 2 mg / kg qw。 | 乳がん。 | 1195。 | 66.1。 (14.9から142)。 |
109。 (51.0から209)。 |
1765。 (647から3578)。 |
12 | 0.201から0.244。 |
|
a トラスツズマブの定常トラフ血清濃度。 b トラスツズマブの最大定常血清濃度。 |
|||||||
特定の人口。
母集団薬物動態分析に基づくと、臨床的に有意な差はありませんでした。 年齢に基づくトラスツズマブの薬物動態で観察(<65(n = 1294);≥65(n = 288))。 人種(アジア(n = 264);非アジア(n = 1324))および腎障害(軽度(クレアチニンクリアランス(CLcr)60〜90 mL / min)(n = 636)または中程度(CLcr 30〜60 mL / min))(n = 133))。. 重度の腎障害、血液透析の有無にかかわらず末期腎疾患、または肝障害のある患者におけるトラスツズマブ製品の薬物動態は不明です。.
薬物相互作用研究。
ヒトでトラスツズマブ製品を用いて行われた正式な薬物相互作用研究はありません。. 臨床試験で使用されるトラスツズマブと併用薬の間の臨床的に有意な相互作用は観察されていません。.
パクリタキセルとドキソルビシン。
パクリタキセルとドキソルビシンおよびそれらの主要な代謝産物の濃度(すなわち、.、6-αヒドロキシルパクリタキセル(POH)、およびドキソルビシノール(DOL)は、臨床試験で併用療法として使用した場合、トラスツズマブの存在下でそれぞれ変化しませんでした。. トラスツズマブ濃度は、この併用療法の一部として変更されていません。.
ドセタキセルとカルボプラチン。
トラスツズマブをドセタキセルまたはカルボプラチンと組み合わせて投与した場合、ドセタキセルまたはカルボプラチンの血漿濃度もトラスツズマブの血漿濃度も変化しませんでした。.
臨床研究。
若年性乳がん。
HER2過剰発現乳がんのアジュバント化学療法を受けている女性におけるトラスツズマブの安全性と有効性は、無作為化された2つの統合分析で評価されました。, オープンラベル。, 臨床試験。 (研究1および2。) プロトコルで指定された最終的な全生存分析で合計4063人の女性。, 3分の1は無作為化。, オープンラベル。, 臨床試験。 (研究3。) 1年間のトラスツズマブ治療と観察の決定的な無病生存分析で合計3386人の女性がいます。, そして4番目はランダム化されました。, 合計3222人の患者を対象とした非盲検臨床試験。 (研究4。).
研究1と2。
研究1および2では、HER2過剰発現(IHCによる3+)または遺伝子増幅(FISHによる)を示すために乳房腫瘍検体が必要でした。. HER2テストは、無作為化の前に中央研究所によって検証されたか(研究2)、または参照研究所で実行する必要がありました(研究1)。. 症状、異常な心電図、放射線、または左心室駆出率の所見、または制御されていない高血圧(拡張期> 100 mm Hgまたは収縮期> 200 mm Hg)に基づく活動性心疾患の病歴がある患者は対象外でした。.
患者は無作為化(1:1)され、ドキソルビシンとシクロホスファミドが投与され、続いてパクリタキセル(AC→パクリタキセル)単独またはパクリタキセルとトラスツズマブ(AC→パクリタキセル+トラスツズマブ)が投与されました。. どちらの試験でも、患者はドキソルビシン60 mg / mの21日サイクルを4回受けました。2 シクロホスファミド600 mg / m。2 パクリタキセルは毎週投与されました(80 mg / m。.2)または3週間ごと(175 mg / m。2)研究1で合計12週間。パクリタキセルは、研究2の毎週のスケジュールによってのみ投与されました。. トラスツズマブは、パクリタキセルの開始日に4 mg / kgで投与され、その後、週2 mg / kgの用量で合計52週間投与されました。. トラスツズマブ治療は、うっ血性心不全、または持続的/再発性のLVEF低下を発症した患者では永久に中止されました。 . 放射線療法は、投与された場合、化学療法の完了後に開始されました。. ER +および/またはPR +腫瘍の患者はホルモン療法を受けました。. 複合有効性分析の主要評価項目は、無作為化から再発までの時間、逆側乳がんの発生、他の2番目の原発がん、または死亡として定義される無病生存期間(DFS)でした。. 副次的評価項目は全生存期間(OS)でした。.
AC→パクリタキセル+トラスツズマブ群での追跡期間の中央値2.0年後、合計3752人の患者がDFSの主要評価項目の共同有効性分析に含まれました。. 共同分析から事前に計画された最終OS分析には4063人の患者が含まれ、AC→パクリタキセル+トラスツズマブ群で8.3年の追跡期間の中央値の後に707人の死亡が発生したときに実行されました。. 研究1の両群と研究2の3つの研究群のうち2つからのデータは、有効性分析のためにプールされました。. プライマリDFS分析に含まれる患者の年齢の中央値は49歳(範囲、22〜80歳、6%> 65歳)、84%は白、7%は黒、4%でした。 ヒスパニック、4%アジア/太平洋諸島系。. 疾患の特徴には、90%の浸潤管組織学、38%T1、91%の結節病変、27%の中間および66%の高悪性度病理学、53%のER +および/またはPR +腫瘍が含まれます。. AC→パクリタキセル+トラスツズマブ群での追跡調査の中央値8.3年後、有効性評価可能な集団について同様の人口統計学的およびベースライン特性が報告されました。.
研究3。
研究3では、中央研究所で決定されたHER2過剰発現(IHCによる3+)または遺伝子増幅(FISHによる)を示す乳房腫瘍検体が必要でした。. リンパ節陰性疾患の患者は、T1c以上の原発腫瘍が必要でした。. うっ血性心不全またはLVEFの病歴が55%未満、制御不整脈、投薬を必要とする狭心症、臨床的に重要な弁膜性心疾患、ECGの経膜 ⁇ 塞の証拠、制御不良の高血圧(収縮期> 180 mm Hgまたは拡張期> 100 mm Hg)適格ではなかった。.
研究3は、手術、確立された化学療法および放射線療法(該当する場合)後のHER2陽性EBC患者のトラスツズマブ治療の1年と2年を比較するように設計されています。. 患者は、確定手術の完了時に無作為化され(1:1:1)、追加の治療を受けない化学療法の少なくとも4サイクル、またはトラスツズマブ治療1年またはトラスツズマブ治療2年。. 肺活摘術を受けている患者も標準的な放射線療法を完了していました。. ER +および/またはPgR +疾患の患者は、研究者の裁量で全身アジュバントホルモン療法を受けました。. 主な転帰測定は、研究1および2で定義された無病生存(DFS)でした。.
プロトコルは、1年間のトラスツズマブ治療と観察を比較する暫定有効性分析を指定し、トラスツズマブ群で追跡期間の中央値12.6か月で実施され、この研究からの最終的なDFS結果の基礎を形成しました。. 観察(n = 1693)およびトラスツズマブ1年間(n = 1693)治療群に無作為化された3386人の患者のうち、年齢の中央値は49歳(範囲21〜80)、83%は白人、13%はアジア人。. 疾患の特徴:94%浸潤性乳管癌、50%ER +および/またはPgR +、57%結節陽性、32%結節陰性、および患者の11%では、以前のネオアジュバントのために結節状態が評価できませんでした。 化学療法。. 節陰性疾患の患者の96%(1055/1098)にはリスクの高い特徴がありました。結節陰性疾患の1098人の患者のうち、49%(543)がそうでした。 ER−とPgR−、および47%(512)はERおよび/またはPgR +であり、次の少なくとも1つがありました。 高リスクの特徴:2 cmを超える病理学的腫瘍のサイズ、グレード2〜3、または年齢<35歳。. 無作為化前は、患者の94%がアントラサイクリンベースの化学療法レジメンを受けていました。.
観察と1年間のトラスツズマブ治療を比較した決定的なDFS結果が明らかになった後、追跡期間の中央値8年間の1年間と2年間のトラスツズマブ治療の比較を含む前向きに計画された分析が行われました。. この分析に基づいています。, トラスツズマブ治療を2年間延長しても、1年間の治療に勝る追加の利益は得られませんでした。 (治療意図における2年間のトラスツズマブと1年間のトラスツズマブ治療のハザード比。 (ITT。) 無病生存のための人口。 (DFS。) = 0.99。 (95%CI:0.87。, 1.13。) p値= 0.90および全体的な生存。 (OS。) = 0.98。 (0.83。, 1.15。) p値= 0.78。).
研究4。
研究4では、乳房腫瘍検体は、中央研究所で決定されたHER2遺伝子増幅(FISH +のみ)を示す必要がありました。. 患者は、次のハイリスク機能の少なくとも1つを備えたノード陽性疾患またはノード陰性疾患のいずれかを持つ必要がありました:ER / PRnegative、。 腫瘍のサイズ> 2 cm、年齢<35歳、または組織学および/または核グレード2または3。. CHF、心筋 ⁇ 塞、グレード3または4の不整脈、投薬を必要とする狭心症、臨床的に重要な弁膜性心疾患、不十分に制御された高血圧(拡張期> 100 mm Hg)、T4またはN2、または既知のN3またはM1の病歴がある患者乳がんは対象外でした。.
患者は無作為化(1:1:1)され、ドキソルビシンとシクロホスファミドが投与され、続いてドセタキセル(AC-T)、ドキソルビシンとシクロホスファミドが投与され、続いてドセタキセルとトラスツズマブ(AC-TH)、またはドセタキセルとカルボプラチンとトラスツズマブ(TCH)が投与されました。. AC-TとAC-THの両方の腕で、ドキソルビシン60 mg / m。2 シクロホスファミド600 mg / m。2 3週間ごとに4サイクル投与された。ドセタキセル100 mg / m。2 3週間ごとに4サイクル投与されました。. TCHアームでは、ドセタキセル75 mg / m。2 カルボプラチン(30〜60分の注入として6 mg / mL / minの目標AUCで)は、3週間ごとに6サイクル投与されました。. トラスツズマブは、TまたはTCのいずれかと同時に毎週(4 mg / kgの初期用量に続いて2 mg / kgの週用量)投与され、その後、合計52週間、単剤療法として3週間ごと(6 mg / kg)に投与されました。. 放射線療法は、投与された場合、化学療法の完了後に開始されました。. ER +および/またはPR +腫瘍の患者はホルモン療法を受けました。. 無病生存(DFS)が主な転帰測定でした。.
無作為化された3222人の患者のうち、年齢の中央値は49歳でした(範囲22〜74歳、6%≥65歳)。. 疾患の特徴には、54%のER +および/またはPR +および71%の結節陽性が含まれていました。. 無作為化の前に、すべての患者は乳がんの初回手術を受けました。.
研究1と2の統合分析のDFSの結果と研究4と研究1と2の統合分析のOS結果を表7に示します。. 研究1および2の場合、AC→THアームでの追跡期間の中央値2.0年後のDFSの期間を図3に示し、AC→THでの追跡期間の中央値8.3年後のOSの期間アームを図4に示します。. 研究4のDFSの期間を図5に示します。. 4つの研究すべて。, 決定的なDFS分析時。, 以下の各サブグループ内には、治療効果が患者集団全体のそれと異なるかどうかを判断するには不十分な数の患者がいました:腫瘍グレードの低い患者。, 特定の民族/人種サブグループ内の患者。 (黒。, ヒスパニック。, アジア/太平洋諸島系患者。) 65歳以上の患者。. 研究1および2の場合、OSハザード比は0.64(95%CI:0.55、0.74)でした。. 8.3。 追跡期間の中央値(AC→TH)の年数では、生存率はAC→THアームで86.9%、AC→Tアームで79.4%と推定されました。. 最終的なOS分析は、研究1および2から得られます。 OSは、年齢、ホルモン受容体の状態、陽性リンパ節の数、腫瘍のサイズとグレード、および手術/放射線療法による効果が、治療効果と一致していたことを示しています。 全体の人口。. 50歳以下の患者(n = 2197)では、OSハザード比は0.65(95%)でした。 CI:。 0.52、0.81)および50歳を超える患者(n = 1866)では、OSハザード比は0.63(95%)でした。 CI:。 0.51、0.78)。. ホルモン受容体陽性疾患(ER陽性および/またはPR陽性)(n = 2223)の患者のサブグループでは、OSのハザード比は0.63(95%CI:0.51、0.78)でした。. ホルモン受容体陰性疾患(ER陰性およびPR陰性)(n = 1830)の患者のサブグループでは、OSのハザード比は0.64(95%CI:0.52、0.80)でした。. 患者のサブグループで。 腫瘍サイズ≤2 cm(n = 1604)、OSのハザード比は0.52(95%CI:0.39、0.71)でした。. で。 腫瘍サイズが2 cmを超える患者のサブグループ(n = 2448)、OSのハザード比は0.67(95%)でした。 CI:0.56、0.80)。.
表7:乳がんのアジュバント治療の有効性の結果(研究1 + 2および研究4)。
| DFSイベント。 | DFSハザード比。 (95%CI)。 p値。 |
死。 (OSイベント)。 |
OSハザード比。 p値。 |
|
| 研究1 + 2。a | ||||
| AC→TH。 (n = 1872)。b (n = 2031)。c |
133。b | 0.48。b、d。 (0.39、0.59)。 p <0.0001。e |
289。c | 0.64。c、d。 (0.55、0.74)。 p <0.0001。e |
| AC→T。 (n = 1880)。b (n = 2032)。c |
261。b | 418。c | ||
| 研究4。f | ||||
| TCH。 (n = 1075)。 |
134。 | 0.67。 (0.54 – 0.84)。 p = 0.0006。e、g。 |
56 | |
| AC→TH。 (n = 1074)。 |
121。 | 0.60。 (0.48 – 0.76)。 p <0.0001。e、f。 |
49 | |
| AC→T。 (n = 1073)。 |
180。 | 80 | ||
|
CI =信頼区間。 a 研究1および2レジメン:ドキソルビシンおよびシクロホスファミドの後にパクリタキセル(AC→T)またはパクリタキセルとトラスツズマブ(AC→TH)が続きます。. b AC→TH群での追跡期間の中央値2.0年後の、主要なDFS分析の有効性評価可能な母集団。. c 最終的なOS分析では、707人の死亡(追跡調査の中央値8.3年)後の有効性評価可能な人口。 AC→THアーム)。. d 臨床試験で層別化されたコックス回帰によって推定されたハザード比、意図されたパクリタキセルのスケジュール、数。 陽性結節、およびホルモン受容体状態。. e 層別ログランクテスト。. f 研究4レジメン:ドキソルビシンとシクロホスファミドの後にドセタキセル(AC→T)またはドセタキセルプラスが続きます。 トラスツズマブ(AC→TH);ドセタキセルとカルボプラチンおよびトラスツズマブ(TCH)。. g 比較ごとに0.025の両面アルファレベル。. |
||||
図3:乳がんのアジュバント治療を受けた患者における無病生存期間(研究1および2)。
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図4:乳がんのアジュバント治療を受けた患者の全生存期間(研究1および2)。
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図5:乳がんのアジュバント治療を受けた患者における無病生存期間(研究4)。
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HER2過剰発現または遺伝子増幅の関数としてのDFSの探索的分析は、中央実験室試験データが利用可能な研究2の患者に対して行われました。. 結果を表8に示します。. 研究2のイベント数は少なかったが、IHC 3 + / FISH +サブグループは例外であり、データのあるイベントの81%を占めていた。. イベント数が少ないため、他のサブグループ内の有効性に関して明確な結論を出すことはできません。.
表8:HER2過剰発現または増幅の関数としての研究2の治療結果。
| 研究2。 | ||
| HER2アッセイ結果。a | 患者数。 | ハザード比DFS(95%CI)。 |
| IHC 3+。 | ||
| 魚(+)。 | 1170。 | 0.42(0.27、0.64)。 |
| 魚(−)。 | 51 | 0.71(0.04、11.79)。 |
| 魚不明。 | 51 | 0.69(0.09、5.14)。 |
| IHC <3+ / FISH(+)。 | 174。 | 1.01(0.18、5.65)。 |
| IHC不明/ FISH(+)。 | - | - |
| a 中央研究所で実施されたHercepTestによるIHC、PathVysionによるFISH(HER2 / CEP17比≥2.0)。. | ||
転移性乳がん。
転移性乳がんの女性の治療におけるトラスツズマブの安全性と有効性は、化学療法(研究5、n = 469人の患者)と非盲検単剤臨床試験(研究6、 n = 222人の患者)。. どちらの試験でも、腫瘍がHER2タンパク質を過剰発現する転移性乳がんの患者を研究しました。. 中央試験所が実施した腫瘍組織の免疫組織化学的評価により、2〜3レベルの過剰発現(0〜3スケールに基づく)があった場合、患者は適格でした。.
以前は未処理転移性乳がん(研究5)。
研究5は、以前に転移性疾患の化学療法で治療されていなかった転移性乳がんの女性469人を対象に実施された多施設無作為化非盲検臨床試験でした。. 腫瘍検体はIHC(臨床試験アッセイ、CTA)によってテストされ、0、1 +、2 +、または3+とスコア付けされ、3+が最も強い陽性を示しています。. 2+または3+の陽性腫瘍の患者のみが適格でした(スクリーニングされた患者の約33%)。. 患者は無作為に化学療法を単独で、または4 mg / kgの負荷量として静脈内投与されたトラスツズマブと組み合わせて投与され、その後2 mg / kgでトラスツズマブの週1回投与が行われました。. アジュバント設定で以前にアントラサイクリン療法を受けたことがある人の化学療法は、パクリタキセル(175 mg / m。2 少なくとも6サイクルで21日ごとに3時間以上)。他のすべての患者の化学療法は、アントラサイクリンとシクロホスファミド(AC:ドキソルビシン60 mg / m)で構成されていました。2 またはエピルビシン75 mg / m。2 プラス600 mg / m。2 シクロホスファミドは21日ごとに6サイクル)。. この研究で化学療法のみを受けるために無作為化された患者の65%は、別の延長研究の一環として、疾患の進行時にトラスツズマブを受けました。.
独立した反応評価委員会による決定に基づいて、トラスツズマブと化学療法に無作為化された患者は、無作為化された患者と比較して、疾患の進行までの時間の中央値が著しく長く、全体的な反応率(ORR)が高く、反応期間の中央値が長くなりました。化学療法のみ。. トラスツズマブと化学療法に無作為化された患者も、生存期間の中央値が長かった。 . これらの治療効果は、トラスツズマブとパクリタキセルを投与された患者とトラスツズマブ+ ACを投与された患者の両方で観察されました。ただし、パクリタキセルサブグループでは、効果の大きさが大きかった。.
表9:研究5:転移性乳がんの第一選択治療の有効性の結果。
| 複合結果。 | パクリタキセルサブグループ。 | ACサブグループ。 | ||||
| トラスツズマブ+すべてのChemothera py。 (n = 235)。 |
すべての化学療法。 (n = 234)。 |
トラスツズマ。 b +パクリタキセル。 (n = 92)。 |
パクリタキセル。 (n = 96)。 |
トラスツズマ。 b + ACa。 (n = 143)。 |
AC (n = 138)。 |
|
| 主要エンドポイント。 | ||||||
| TTPの中央値(mos)。b、c。 | 7.2。 | 4.5。 | 6.7。 | 2.5。 | 7.6。 | 5.7。 |
| 95%CI。 | 7、8。 | 4、5。 | 5、10。 | 2、4。 | 7、9。 | 5、7。 |
| p値。d | <0.0001。 | <0.0001。 | 0.002。 | |||
| 二次エンドポイント。 | ||||||
| 全体的な回答率。b | 45 | 29 | 38 | 15 | 50 | 38 |
| 95%CI。 | 39、51。 | 23、35。 | 28、48。 | 8、22。 | 42、58。 | 30、46。 |
| p値。e | <0.001。 | <0.001。 | 0.10。 | |||
| 応答期間の中央値(mos)。b、c。 | 8.3。 | 5.8。 | 8.3。 | 4.3。 | 8.4。 | 6.4。 |
| 25%、75%四分位。 | 6、15。 | 4、8。 | 5、11。 | 4、7。 | 6、15。 | 4、8。 |
| Med Survival(mos)。c | 25.1。 | 20.3。 | 22.1。 | 18.4。 | 26.8。 | 21.4。 |
| 95%CI。 | 22、30。 | 17、24。 | 17、29。 | 13、24。 | 23、33。 | 18、27。 |
| p値。d | 0.05。 | 0.17。 | 0.16。 | |||
|
a AC =アントラサイクリン(ドキソルビシンまたはエピルビシン)およびシクロホスファミド。. b 独立回答評価委員会によって評価されました。. c カプランマイヤー推定。. d ログランクテスト。. e ⁇ 2-test。. |
||||||
研究5のデータは、有益な治療効果は主にHER2タンパク質過剰発現の最高レベル(3+)の患者に限定されていたことを示唆しています。 .
表10:HER2過剰発現または増幅の関数としての研究5の治療効果。
| HER2アッセイ結果。 | 患者数。 (N)。 |
相対リスク。b 病気の進行までの時間。 (95%CI)。 |
相対リスク。b 死亡率のために。 (95%CI)。 |
| CTA 2+または3+。 | 469。 | 0.49(0.40、0.61)。 | 0.80(0.64、1.00)。 |
| 魚(+)。a | 325。 | 0.44(0.34、0.57)。 | 0.70(0.53、0.91)。 |
| 魚(−)。a | 126。 | 0.62(0.42、0.94)。 | 1.06(0.70、1.63)。 |
| CTA 2+。 | 120。 | 0.76(0.50、1.15)。 | 1.26(0.82、1.94)。 |
| 魚(+)。 | 32 | 0.54(0.21、1.35)。 | 1.31(0.53、3.27)。 |
| 魚(–)。 | 83 | 0.77(0.48、1.25)。 | 1.11(0.68、1.82)。 |
| CTA 3+。 | 349。 | 0.42(0.33、0.54)。 | 0.70(0.51、0.90)。 |
| 魚(+)。 | 293。 | 0.42(0.32、0.55)。 | 0.67(0.51、0.89)。 |
| 魚(–)。 | 43 | 0.43(0.20、0.94)。 | 0.88(0.39、1.98)。 |
|
a FISH検査結果は、研究に登録した469人の患者のうち451人が利用できました。. b 相対リスクは、トラスツズマブと化学療法群の進行または死亡のリスクを表します。 化学療法群。. |
|||
以前に治療された転移性乳がん(研究6)。
トラスツズマブは、転移性疾患の1つまたは2つの以前の化学療法レジメンの後に再発したHER2過剰発現転移性乳がん患者を対象とした多施設非盲検単群臨床試験(研究6)で単剤として研究されました。. 登録された222人の患者のうち、66%は以前にアジュバント化学療法を受けており、68%は転移性疾患に対して2つの以前の化学療法レジメンを受けており、25%は造血救急による骨髄破壊的治療を受けていました。. 患者は、4 mg / kg IVの負荷用量で治療され、その後、2 mg / kg IVでトラスツズマブの週1回投与が行われました。
独立回答評価委員会によって決定されたORR(完全回答+部分回答)は14%で、2%の完全な回答率と12%の部分回答率でした。. 完全な反応は、皮膚およびリンパ節に限定された疾患のある患者にのみ観察されました。. 腫瘍がCTA 3+としてテストされた患者の全体的な奏効率は18%でしたが、CTA 2+としてテストされた患者の全体的な奏効率は6%でした。.
投薬形態と強さ。
注射用:420 mgのHERZUMAをオフホワイトから淡黄色の防腐剤を含まない凍結乾燥粉末として複数回投与バイアルに入れます。.
保管と取り扱い。
注射420 mg /バイアル用HERZUMA(トラスツズマブ-pkrb)。 真空下で、白色から淡黄色の凍結乾燥滅菌粉末として複数回投与バイアルで供給されます。. 各カートンには、HERZUMAの複数回投与バイアル1本と、防腐剤として1.1%のベンジルアルコールを含む注射用静菌水(BWFI)USPバイアル(20 mL)1本が含まれています。.
NDC。 63459-305-47。.
ストレージ。
HERZUMAバイアルは、再構成するまで2°C〜8°C(36°F〜46°F)の冷蔵庫に保管してください。.
製造元:CELLTRION、Inc. 23、Academy-ro、Yeonsu-gu、 ⁇ 川22014、韓国。. 改訂:2018年12月。