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Fedorchenko Olga Valeryevna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:09.04.2022
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グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミンHCl)錠剤は、2型糖尿病の成人の血糖コントロールを改善するために、食事と運動の補足として示されています。.
一般的な考慮事項。
グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)の用量は、有効性と忍容性の両方に基づいて個別化する必要があり、推奨される1日用量のグリピジド20 mg /メトホルミンを超えることはありません。. グルミン。 (+グリピジド。) 。(グリピサイドとメトホルミン。) 食事時に投与する必要があり、以下に説明するように、段階的な用量スケーリングで低用量で開始する必要があります。, 低血糖症のため。 (主にグリピジドによる。) 避けるために。, GI副作用。 (主にメトホルミンによるものです。) 各患者の適切な血糖コントロールのために最低有効量を決定し、許可します。.
グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)に対する治療反応を決定し、患者の最小有効量を決定するには、最初の治療中および用量 ⁇ 増中に適切な血糖モニタリングを使用する必要があります。. その後、HbA1cは約3か月の間隔で測定して、治療の有効性を評価する必要があります。. 2型糖尿病のすべての患者の治療目標は、FPG、PPG、およびHbA1cを正常または可能な限り近くまで下げることです。. 理想的には、治療への取り組みは、FPG単独よりも長期血糖コントロールの優れた指標であるHbA1cを使用して評価する必要があります。.
グリピジド(または他のスルホニル尿素)とメトホルミンを同時に服用している患者で、グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)療法への切り替えの安全性と有効性を調査する研究は特に行われていません。. 血糖コントロールの変化は、高血糖または低血糖のいずれかの患者で発生する可能性があります。. 2型糖尿病療法の変更は、注意と適切なモニタリングで行う必要があります。.
栄養と運動のみに対する血糖コントロールが不十分な患者におけるグルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)。
高血糖を食事と運動だけでは十分に治療できない2型糖尿病患者の場合、推奨される開始用量のグルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)は、食事とともに1日1回2.5 mg / 250 mgです。. FPGが280 mg / dLから320 mg / dLの患者の場合、グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)2.5 mg / 500 mgを1日2回投与することを検討する必要があります。. FPGが320 mg / dLを超える患者におけるグルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)の有効性は確立されていません。. 適切な血糖コントロールを達成するための用量増加は、2週間ごとに1日1錠ずつ、最大10 mg / 1000 mgまたは10 mg / 2000 mgグルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)まで1日1錠ずつ分割用量。. 最初の治療としてグルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)を使用した臨床試験では、1日あたりの総投与量が10 mg / 2000 mgを超える経験はありませんでした。.
スルホニル尿素および/またはメトホルミンのグリセミックコントロールが不十分な患者におけるグルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)。
グリピジド(または他のスルホニル尿素)またはメトホルミンのみで適切に制御されていない患者では、グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)の推奨開始用量は、2.5 mg / 500 mgまたは5 mg / 500 mg 2回です。朝と夕食。. 低血糖を避けるために、グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)の開始用量は、すでに服用しているグリピジドまたはメトホルミンの1日量を超えてはなりません。. 適切な血糖コントロールまたは1日あたり最大用量20 mg / 2000 mgを達成するために、1日量は5 mg / 500 mg以下のステップで最小有効用量まで滴定する必要があります。.
以前にグリピジド(または別のスルホニル尿素)とメトホルミンの併用療法で治療された患者は、グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)に切り替えることができます。..5 mg / 500 mgまたは5 mg / 500 mg;開始用量は、すでに服用されているグリピジド(または別のスルホニル尿素の同等の用量)とメトホルミンの1日量を超えてはなりません。. 次の同等の用量または滴定に切り替える決定は、臨床的判断に基づくべきです。. このような変化後の低血糖の兆候と症状について患者を監視し、適切な血糖コントロールを達成するために、上記のようにグルミンドーシス(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)を滴定する必要があります。.
特定の患者集団。
グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)は、妊娠中や小児患者での使用は推奨されません。. グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)の初期および維持用量は、この集団で腎機能が低下する可能性があるため、高齢の患者では控えめにする必要があります。. 用量調整には、腎機能の注意深い評価が必要です。. 一般に、低血糖のリスクを回避するために、高齢の衰弱した栄養失調の患者は最大グルミンドーシス(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)に滴定しないでください。. 腎機能のモニタリングは、特に高齢者において、メトホルミン関連乳酸アシドーシスの予防をサポートするために必要です。. (見る。 警告。.)
グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)は以下の患者には禁 ⁇ です。
- 腎臓病または腎機能障害(例:. 血清クレアチニンレベル&1.5 mg / dL [男性]、≥1.4 mg / dL [1]または異常なクレアチニンクリアランスによって示唆されるように、これは心血管虚脱(ショック)、急性心筋 ⁇ 塞および敗血症などの疾患にも起因する可能性があります。 警告。 と。 注意。).
- グリピジドまたは塩酸メトホルミンに対する既知の過敏症。.
- ⁇ 睡の有無にかかわらず、糖尿病性ケトアシドーシスを含む急性または慢性代謝性アシドーシス。. 糖尿病性ケトアシドーシスはインスリンで治療する必要があります。.
グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)は、ヨウ素化造影剤の血管内投与による放射線研究を受けている患者では、腎臓機能の急性変化につながる可能性があるため、一時的に中止する必要があります。. (こちらもご覧ください。 注意。.)
警告。
メトホルミン塩酸塩。
乳酸アシドーシス。
乳酸アシドーシスはまれですが、グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)(グリピジドとメトホルミンHCl)錠剤による治療中のメトホルミンの蓄積により発生する可能性がある深刻な代謝合併症です。発生した場合、症例の約50%で致命的です。. 乳酸アシドーシスは、糖尿病を含む多くの病態生理学的状態と併せて、また、組織の低 ⁇ 流や低酸素血症が著しい場合はいつでも発生する可能性があります。. 乳酸アシドーシスは、血中の乳酸レベルの増加(> 5 mmol / L)、血中pHの低下、陰イオン距離の増加と乳酸/ピルビン酸比の増加を伴う電解質障害によって特徴付けられます。. メトホルミンが乳酸アシドーシスの原因として関連付けられている場合、通常、5μg/ mLを超えるメトホルミンの血漿レベルが見つかります。.
塩酸メトホルミンを投与されている患者で報告された乳酸アシドーシスの発生率は非常に低いです(約0.03例/ 1000患者年、約0.015致命的な症例/ 1000患者年)。. 臨床試験でメトホルミンに20,000患者年以上の曝露で乳酸アシドーシスの報告はありません。. 報告された症例は主に、内因性腎疾患と腎低 ⁇ 流の両方を含む、腎不全が著しい糖尿病患者で発生し、多くの場合、複数の付随する医学的/外科的問題といくつかの付随する薬物療法を伴いました。. 薬理学的治療を必要とするうっ血性心不全の患者、特に低 ⁇ 流症と低酸素血症のリスクがある不安定または急性うっ血性心不全の患者は、乳酸アシドーシスのリスクが高くなります。. 乳酸アシドーシスのリスクは、腎機能障害の程度と患者の年齢とともに増加します。. したがって、メトホルミンを服用している患者の腎機能を定期的に監視し、メトホルミンの最小用量を使用することにより、乳酸アシドーシスのリスクを大幅に減らすことができます。. 特に、高齢者の治療には、腎機能の注意深いモニタリングが伴うべきです。. グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)の治療は、80歳の患者では開始しないでください。ただし、クレアチニンクリアランス測定では、これらの患者は発育しやすいため、腎機能が損なわれていないことが示され、乳酸アシドーシスになります。. さらに、低酸素血症、脱水症、または敗血症に関連する状態がある場合は、グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)をすぐに保持する必要があります。. 肝機能障害は乳酸の精製を大幅に制限する可能性があるため、肝疾患の臨床または臨床検査を受けた患者では、グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)を一般的に避ける必要があります。. アルコールは乳酸代謝に対する塩酸メトホルミンの効果を増強するため、グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)を服用するときは、患者に過度の急性または慢性アルコール摂取について警告する必要があります。. さらに、グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)は、各血管内放射性コントラスト試験の前と各外科的処置のために一時的に中止する必要があります(注意も参照)。.
乳酸アシドーシスの発症は、しばしば微妙であり、 ⁇ 怠感、筋肉痛、息切れ、傾眠の増加、非特異的な腹痛などの非特異的な症状のみが伴います。. 低体温症、低血圧、および顕著なアシドーシスを伴う耐性徐脈性不整脈が発生する可能性があります。. 患者と患者の医師は、そのような症状の重要性の可能性を認識している必要があります。患者に指示がある場合は、発生した場合は直ちに医師に通知してください(注意も参照)。. グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)は、状況が解決するまで撤回する必要があります。. 血清電解質、ケトン、血糖値、および必要に応じて、血中pH、乳酸、さらには血中メトホルミン濃度も有用です。. グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)の任意の用量で患者が安定すると、メトホルミン療法の開始時に発生する胃腸症状が薬物に関連している可能性は低くなります。. その後、胃腸症状は乳酸アシドーシスまたは他の深刻な病気が原因である可能性があります。.
正常の上限を超える地味な静脈血漿アクテートのミラー。, ただし、患者では5 mmol / L未満です。, グルミン。 (+グリピジド。) 。(グリピサイドとメトホルミン。) 取る。, 差し迫った乳酸アシドーシスを必ずしも示すわけではなく、不十分に制御された糖尿病や肥満などの他のメカニズムによって制御できます。, サンプルの取り扱いにおける強い身体活動または技術的な問題を説明できます。. (注意事項も参照してください。)。
乳酸アシドーシスは、ケトアシドーシス(ケトン尿症およびケトン血症)の兆候のない代謝性アシドーシスを伴う糖尿病患者で疑われるべきです。.
乳酸アシドーシスは、病院で治療する必要がある緊急医療です。. グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)を服用している乳酸アシドーシスの患者では、薬物を直ちに中止し、一般的なサポート措置を開始する必要があります。. 塩酸メトホルミンは透析可能であるため(良好な血行力学的条件下では最大170 mL / minのクリアランスを持つ)、アシドーシスを修正し、蓄積されたメトホルミンを除去するために、即時の血液透析が推奨されます。. このような管理は、症状の即時の逆転と回復につながることがよくあります。. (禁 ⁇ と注意も参照。)
心血管死亡率の増加前の特別警告。
経口血糖降下薬は、食事療法のみまたは食事療法とインスリンと比較して、心血管死亡率の増加と関連していると報告されています。. この警告は、インスリン非依存性糖尿病患者の血管合併症を予防または遅延させるグルコース低下薬の有効性を評価するための長期研究である大学グループ糖尿病プログラム(UGDP)による研究に基づいています。. この研究には、たまたま4つの治療グループの1つに割り当てられた823人の患者が含まれていました(糖尿病19(Suppl。. 2):747-830、1970)。.
UGDPは、5〜8年間(1日あたり1.5グラム)の食事と固定用量のトルブタミドで治療された患者の心血管死亡率は、患者が食事で単独で治療されたものの約2.5倍であると報告しました。. 全体的な死亡率の有意な増加は観察されませんでしたが、心血管死亡率の増加によりトルブタミドの使用は中止され、研究が全体的な死亡率の増加を示す可能性が制限されました。. これらの結果の物議を醸す解釈にもかかわらず、UGDP研究の結果はこの警告の適切な基礎を提供します。. 患者は、グリピジドの潜在的なリスクと利点、および代替の治療オプションについて通知を受ける必要があります。.
この研究にはスルホニル尿素クラス(トルブタミド)の医薬品が1つしか含まれていませんでしたが、安全上の理由から、この警告は作用機序と化学構造が類似しているため、このクラスの他の血糖降下薬に適用されることをお勧めします。.
注意。
一般的な。
血管系の結果。
グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)または他の抗糖尿病薬によるマクロ血管リスクの減少の決定的な証拠を示す臨床試験はありません。.
グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)。
低血糖。
グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)は低血糖症を引き起こす可能性があります。したがって、低血糖のエピソードを回避するには、正しい患者の選択、投与量、および指示が重要です。. 低血糖のリスクは、カロリー摂取量が少ない場合、激しいトレーニングがカロリー補給によって補償されない場合、または他のグルコース低下剤またはエタノールが同時に使用される場合に増加します。. 腎不全は、グリピジドと塩酸メトホルミンのレベルの増加を引き起こす可能性があります。. 肝不全は、グリピジドの薬物のレベルを高め、グルコネ原性能力を低下させる可能性があり、どちらも低血糖反応のリスクを高めます。. 高齢者、衰弱または栄養失調の患者、および副腎の患者-または下垂体不全またはアルコール中毒は、特に低血糖の影響を受けます。. 低血糖は、高齢者やベータアドレナリン遮断薬を服用している人では検出が難しい場合があります。.
グリピジド。
腎臓と肝疾患。
グリピジドの代謝と排 ⁇ は、腎機能および/または肝機能障害のある患者では遅くなる可能性があります。. そのような患者で低血糖が発生した場合は、それを延長して適切な管理を開始する必要があります。.
溶血性貧血。
グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PD)患者の治療-スルホニル尿素の欠乏は溶血性貧血を引き起こす可能性があります。. グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)はスルホニル尿素のクラスに属するため、G6PD欠乏症の患者には注意が必要であり、スルホニル尿素以外の代替を検討する必要があります。. 市販後の報告では、G6PD欠乏症が知られていない患者の溶血性貧血も報告されています。.
メトホルミン塩酸塩。
腎機能のモニタリング。
メトホルミンは腎臓から有意に排 ⁇ されることが知られており、メトホルミンの蓄積と乳酸アシドーシスのリスクは腎障害の程度とともに増加します。. したがって、血清クレアチニンレベルが年齢の正常上限を超える患者は、グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)を投与されるべきではありません。. 高齢患者では、グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)を注意深く滴定して、老化が腎機能の低下と関連しているため、十分な血糖効果の最小用量を決定する必要があります。. 腎機能は、特に80歳以上の高齢患者では定期的に監視する必要があり、一般に、グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)は、最大用量まで滴定しないでください(参照)。 警告。 と。 投与量と投与。)。. グルミン(+グリピジド)療法(グリピジドとメトホルミン)の開始前、および少なくとも毎年、腎機能を評価して、通常どおりチェックする必要があります。. 腎機能障害の発症が予想される患者では、腎機能をより頻繁に評価し、腎機能障害の兆候がある場合はグルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)を中止する必要があります。.
腎機能またはメトホルミンの性質に影響を与える可能性のある付随する薬物の使用。
腎尿細管分 ⁇ によって排除されるカチオン薬など、腎機能に影響を与える、または血行力学的変化を引き起こす、またはメトホルミンの性質に影響を与える可能性のある併用薬(参照)。 注意。: 医学的変化の影響。)注意して使用してください。.
血管内ヨウ素化造影剤を使用した放射線検査(例:. 静脈内 ⁇ 尿器、静脈内胆管造影、血管造影および血管内造影剤を含むコンピュータ断層撮影(CT))。
ヨウ素化材料を使用した血管内造影研究は、腎機能の急性変化をもたらす可能性があり、メトホルミンを投与されている患者の乳酸アシドーシスと関連しています(参照)。 禁 ⁇ 。)。. したがって、そうすることを計画している患者のグルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)は、手順時または前に一時的に中止し、手順の48時間後に保持し、腎機能を再評価して検出した後にのみ回復する必要があります正常である。.
低酸素状態。
あらゆる原因、急性心不全、急性心筋 ⁇ 塞、および低酸素血症を特徴とするその他の状態に対する心血管虚脱(ショック)は、乳酸アシドーシスに関連しており、腎前アゾ血症を引き起こす可能性もあります。. そのようなイベントがグルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)療法の患者で発生した場合、薬物は直ちに中止されるべきです。.
外科的介入。
グルミン。 (+グリピジド。) 。(グリピサイドとメトホルミン。) -治療は、外科的処置ごとに一時的に中断する必要があります。 (軽微な介入を除いて。, 制限された食品および液体の摂取に関連していません。) 再開するだけです。, 患者の経口摂取が再開され、腎機能が正常であると評価されたとき。.
アルコール消費。
アルコールは、乳酸代謝に対するメトホルミンの効果を増強することが知られています。. したがって、患者は、グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)を受けている間、過度の急性または慢性アルコール摂取について警告されるべきです。. アルコールは肝臓のグルコノーゲン能力に影響を与えるため、低血糖のリスクを高める可能性もあります。.
肝機能障害。
肝機能障害は乳酸アシドーシスのいくつかのケースに関連付けられているため、肝疾患の臨床または臨床検査を受けた患者では、グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)を一般的に避ける必要があります。.
ビタミンB12レベル。
29週間続くメトホルミンを用いた対照臨床試験では、臨床症状のない以前は正常であった血清ビタミンB12の正常レベル以下の低下が患者の約7%で観察されました。. ただし、このような減少は、おそらくB12固有の因子複合体からのB12吸収の障害が原因であり、貧血と関連することはほとんどなく、メトホルミンまたはビタミンB12の補給を中止するとすぐに可逆的であるように見えます。. 血液学的パラメータの年次測定はメトホルミンを服用している患者に推奨されており、すべての明らかな異常を適切に調査して治療する必要があります(参照)。 注意。: 実験室試験。).
特定の人々(ビタミンB12またはカルシウムの吸収または吸収が不十分な人々)は、正常なビタミンB12レベルを発症する素因があるようです。. これらの患者では、2〜3年の間隔での定期的な血清ビタミンB12測定が役立ちます。.
以前に制御された2型糖尿病患者の臨床状態の変化。
以前にメトホルミンで十分に制御されており、検査異常または臨床疾患(特に漠然とした不明確な疾患)を発症した2型糖尿病の患者は、ケトアシドーシスまたは乳酸アシドーシスの兆候がないかすぐに検査する必要があります。. 評価には、血清電解質とケトン、血糖値、および必要に応じて、血中pH、乳酸、ピルビン酸、メトホルミンレベルを含める必要があります。. いずれかの形でアシドーシスが発生した場合、グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)を直ちに中止し、他の適切な是正措置を開始する必要があります(参照)。 警告。).
患者さんのための情報。
グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)。
患者は、グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)の潜在的なリスクと利点、および代替療法について通知を受ける必要があります。. また、栄養指示、定期的なトレーニングプログラムを順守することの重要性についても知らされるべきです。血糖値、グリコシル化ヘモグロビン、腎機能、血液パラメーターの定期的な検査。.
警告と注意のセクションに示されているように、メトホルミン療法に関連する乳酸アシドーシスのリスク、発症にかかりやすい症状と状態を患者に説明する必要があります。. 患者は、グルミン(+グリピジド)(グリピジドおよびメトホルミン)を直ちに停止し、原因不明の過換気、筋肉痛、 ⁇ 怠感、異常な傾眠またはその他の非特異的な症状が発生した場合は直ちに医師に通知するようにアドバイスする必要があります。. グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)の任意の用量で患者が安定すると、メトホルミン療法の開始中に発生する胃腸症状が薬物に関連している可能性は低くなります。. その後、胃腸症状は乳酸アシドーシスまたは他の深刻な病気が原因である可能性があります。.
低血糖のリスク、症状と治療、および発症にかかりやすい状態は、患者と責任ある家族に説明する必要があります。.
グルミン(+グリピジド)を服用している間、患者は過度の急性または慢性アルコール摂取に対して助言されるべきです。. (見る。 患者情報。)。.
実験室試験。
治療反応を監視するために、定期的な空腹時血糖値(FBG)とHbA1c測定を実行する必要があります。.
血液学的パラメーターの初期および定期的なモニタリング(例:. ヘモグロビン/ヘマトクリットおよび赤血球の指標)および腎機能(血清クレアチニン)は、少なくとも年に1回実施する必要があります。. メガロブラスト貧血はメトホルミン療法ではほとんど観察されていませんが、疑わしい場合はビタミンB12欠乏症を除外する必要があります。.
発がん、変異誘発、生殖能力障害。
グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)の複合製品を用いた動物実験は行われませんでした。. 以下のデータは、個々の製品を使用して実施された研究の結果に基づいています。.
グリピジド。
ラットを用いた20か月の研究と、最大ヒト用量の75倍までの用量のマウスを用いた18か月の研究では、薬物関連の発がん性の証拠は示されませんでした。. 細菌およびin vivo変異原性試験は常に陰性でした。. ヒト用量の75倍までの用量の両性のラットでの研究は、生殖能力に影響を与えなかった。.
メトホルミン塩酸塩。
長期発がん性試験は、900 mg / kg /日までの用量で、ラット(投与期間104週間)およびマウス(投与期間91週間)でメトホルミンを単独で実施しました。.. これらの用量は両方とも、体表面に基づくグルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)のメトホルミン成分2000 mgの推奨される最大ヒト1日用量(MRHD)の約4倍です。.. オスまたはメスのマウスでは、メトホルミン単独での発がん性の証拠は発見されていません。. 同様に、メトホルミン単独の腫瘍の可能性は雄ラットで観察されなかった。. しかしながら、900 mg / kg /日のメトホルミン単独で治療された雌ラットでは、良性間質性子宮ポリープの発生率の増加があった。.
以下だけでは、メトホルミンの変異原性の可能性の証拠はありませんでした。 in vitro。 -テスト:エイムステスト(S.チフィムリウム)、遺伝子変異テスト(マウスリンパ腫細胞)または染色体異常テスト(ヒトリンパ球)。. in vivoマウス小核試験の結果も陰性でした。.
600 mg / kg /日までの用量で投与した場合、雄または雌のラットの受胎能はメトホルミン単独の影響を受けませんでした。これは、グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)のメトホルミン成分のMRHD用量の約3倍です。体表面比較に基づく。.
妊娠。
催奇形性の影響妊娠カテゴリーC
最近の情報は、妊娠中の異常な血糖値が先天性異常の発生率の上昇と関連していることを強く示唆しています。. ほとんどの専門家は、妊娠中にインスリンを使用して血糖値をできるだけ正常に保つことを推奨しています。. 動物生殖研究は必ずしも人間の反応を予測するとは限らないため、明確に必要でない限り、妊娠中にグルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)を使用しないでください。. (見る。 未満。.)
グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)またはその個々の成分を含む妊婦を対象とした適切で適切に管理された研究はありません。. グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)の複合製品を用いた動物実験は行われませんでした。. 以下のデータは、個々の製品を使用して実施された研究の結果に基づいています。.
グリピジド。
グリピジドは、ラット生殖試験ですべての用量(5-50 mg / kg)でわずかに胎児毒性があることがわかっています。. この胎児毒性は、トルブタミドやトラザミドなどの他のスルホニル尿素でも同様の方法で発見されました。. 効果は周産期であり、グリピジドの薬理学的(低血糖)効果に直接関連しています。. ラットとウサギの研究では催奇形性の影響は発見されなかった。.
メトホルミン塩酸塩。
メトホルミン単独では、600 mg / kg /日までの用量でラットまたはウサギに催奇形性を示さなかった。. これは、ラットの体表面比較に基づく、グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)のメトホルミン成分2000 mgのMRHD用量の約2および6倍の曝露に相当します。. 胎児濃度の測定は、メトホルミンに対する部分的な胎盤障壁を示しました。.
非催奇形性の影響。
出産時にスルホニル尿素薬を投与された母親から生まれた新生児では、持続的な重度の低血糖(4〜10日)が報告されています。. これは、長寿命を使用する際により頻繁に報告されています。. 妊娠中のグルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)の使用はお勧めしません。. ただし、使用する場合は、グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)を、配達予定日の少なくとも1か月前に中止する必要があります。. (見る。 妊娠。: 催奇形性の影響。: 妊娠カテゴリーC.)
母乳育児の母親。
グリピジドが母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明ですが、一部のスルホニル尿素が母乳中に排 ⁇ されることが知られています。. ⁇ 乳ラットを用いた研究では、メトホルミンが乳 ⁇ 中に排 ⁇ され、血漿中の値に匹敵する値に達することが示されています。. 授乳中の母親でも同様の研究は行われていません。. 授乳中の乳児における低血糖の可能性は存在する可能性があるため、母親にとっての薬物の重要性を考慮して、ケアを中止するか、グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)を中止するかを決定する必要があります。. グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)が中止され、食事だけでは血糖値を制御するのに十分でない場合は、インスリン療法を検討する必要があります。.
小児用。
小児患者におけるグルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)の安全性と有効性は確立されていません。.
老人病アプリケーション。
グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)を投与された345人の患者のうち、最初の治療試験で2.5 mg / 250 mgおよび2.5 mg / 500 mg、67(19.4%)は65歳以上、5( 1.4%)は75歳以上でした。. セカンドライン療法でグルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)を投与された87人の患者のうち、17人(19.5%)は65歳以上、1人(1.1%)は少なくとも75歳でした。. これらの患者と若い患者の間の有効性または安全性の一般的な違いは、最初の治療研究または二次治療研究のいずれにおいても観察されませんでした。, 他の報告された臨床経験は、高齢者と若い患者の間の反応に違いを発見していません。, しかし、一部の高齢者のより高い感受性を除外することはできません。.
塩酸メトホルミンは本質的に腎臓から排 ⁇ されることが知られており、腎障害のある患者では薬物の深刻な副作用のリスクが高いため、グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)は正常な腎機能を持つ患者にのみ使用する必要があります(参照 禁 ⁇ 。, 警告。 と。 臨床薬理学。: 薬物動態。)。. 老化は腎機能の低下と関連しているため、グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)は年齢の増加に注意して使用する必要があります。. 用量を選択するときは注意が必要であり、腎機能の注意深く定期的なモニタリングに基づくべきです。. 一般に、高齢患者は最大グルミン用量(+グリピジド)まで滴定されるべきではありません(参照)。 警告。 と。 投与量と投与。).
グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)。
最初の治療としてグルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)を使用した二重盲検24週間の臨床試験では、合計172人の患者がグルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)2.5 mg / 250 mg、173を受けましたグルミン(+グリピジド)。. これらの治療グループで最も一般的な臨床副作用を表4に示します。.
表4:最初の治療研究では、各治療グループの臨床副作用が一次用語で5%を超える。
不要なイベント。 | 患者の数(%)。 | |||
グリピジド5 mg錠。 N = 170。 | メトホルミン500 mg錠。 N = 177。 | グルミン(+グリピジド)2.5 mg / 250 mg錠。 N = 172。 | グルミン(+グリピジド)2.5 mg / 500 mg錠。 N = 173。 | |
上気道感染症。 | 12(7.1)。 | 15(8.5)。 | 17(9.9)。 | 14(8.1)。 |
<。 | 8(4.7)。 | 15(8.5)。 | 4(2.3)。 | 9(5.2)。 |
<。 | 9(5.3)。 | 2(1.1)。 | 3(1.7)。 | 9(5.2)。 |
<。 | 17(10.0)。 | 10(5.6)。 | 5(2.9)。 | 6(3.5)。 |
吐き気/ ⁇ 吐。 | 6(3.5)。 | 9(5.1)。 | 1(0.6)。 | 3(1.7)。 |
セカンドライン療法としてグルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)を使用した二重盲検18週間の臨床試験では、合計87人の患者がグルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)を投与され、84人がグリピジドと75人がメトホルミンを投与されました。. この臨床試験で最も一般的な臨床副作用を表5に示します。.
表5:一次治療によると、二次治療研究における各治療群の臨床副作用> 5%。
望ましくないイベント。 | 患者の数(%)。 | ||
グリピジド5 mg錠。a N = 84。 | メトホルミン500 mg錠。a N = 75。 | グルミン(+グリピジド)5 mg / 500 mg錠。a N = 87。 | |
下 ⁇ 。 | 11(13.1)。 | 13(17.3)。 | 16(18.4)。 |
<。 | 5(6.0)。 | 4(5.3)。 | 11(12.6)。 |
上気道感染症。 | 11(13.1)。 | 8(10.7)。 | 9(10.3)。 |
筋骨格痛。 | 6(7.1)。 | 5(6.7)。 | 7(8.0)。 |
吐き気/ ⁇ 吐。 | 5(6.0)。 | 6(8.0)。 | 7(8.0)。 |
腹痛。 | 7(8.3)。 | 5(6.7)。 | 5(5.7)。 |
UTI。 | 4(4.8)。 | 6(8.0)。 | 1(1.1)。 |
a グリピジド用量は毎日30 mgに設定されました。メトホルミンとグルミン(+グリピジド)の用量を滴定しました。. |
低血糖。
グルミンを用いた最初の治療研究。 (+グリピジド。) 。(グリピサイドとメトホルミン。) 低血糖の患者数は2.5 mg / 250 mgおよび2.5 mg / 500 mgです。, 症状を通して。 (めまいのように。, 震える。, 発汗と空腹。) 指刺し血糖値測定≤50 mg / dLが記録されました。, 詐欺5。 (2.9%。) グリピジド用。, 0。 (0%。) メトホルミンのために。, 13。 (7.6%。) グルミンのために。 (+グリピジド。) 。(グリピサイドとメトホルミン。) 2.5 mg / 250 mgおよび16。 (9.3%。) グルミンのために。 (+グリピジド。) 。(グリピサイドとメトホルミン。) 2.5 mg / 500 mg。. グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)2.5 mg / 250 mgまたはグルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミンが必要)2.5 mg / 500 mg、9(2.6%)の患者を服用している患者では、グルミン(+グリピジド)(。. グルミンを用いた対照2行療法試験。 (+グリピジド。) 。(グリピサイドとメトホルミン。) 5 mg / 500 mg。, 低血糖症の患者の数は、症状と指の血糖値測定&によって記録されました。; ル。; 50 mg / dLは0でした。 (0%。) グリピジド用。, 1。 (1.3%。) メトホルミンと11。 (12.6%。) グルミンのために。 (+グリピジド。) 。(グリピサイドとメトホルミン。). 患者の1人(1.1%)は、血糖降下症状のためにグルミン療法(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)を中止し、低血糖のために医学的介入を必要としませんでした。. (見る。 注意。)。.
胃腸反応。
最初の治療研究で最も一般的な臨床副作用には、下 ⁇ と吐き気/ ⁇ 吐が含まれていました。これらのイベントの頻度は、メトホルミン療法よりもグルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)の両方の用量で低かった。. 消化管(GI)の副作用のためにグルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)療法が中止された最初の治療研究では、4人(1.2%)の患者がいました。. 下 ⁇ 、吐き気/ ⁇ 吐、腹痛の胃腸症状は、グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)、グリピジド、メトホルミンでセカンドライン療法研究で同等でした。. GIの副作用のためにグルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)療法を中止したセカンドライン療法の患者は4人(4.6%)でした。.
グリピジド。
胃腸反応。
黄 ⁇ に関連する胆 ⁇ 性および肝細胞型の肝障害は、グリピジドでほとんど報告されていません。これが発生した場合、グルミン(+グリピジド)(グリピジドとメトホルミン)を中止する必要があります。.
グリピジド。
グリピジドを含むスルホニル尿素の過剰摂取は、低血糖につながる可能性があります。. 意識や神経学的所見を失うことなく、わずかな低血糖症状を経口グルコースと投薬量および/または食事パターンの調整で積極的に治療する必要があります。. 患者が危険にさらされていることを医師が確信するまで、正確な監視を継続する必要があります。.
⁇ 睡、発作、その他の神経障害を伴う重度の低血糖反応はめったに発生しませんが、即時の入院を必要とする緊急医療です。. 低血糖性 ⁇ 睡が診断または疑われる場合は、患者に濃縮(50%)グルコース溶液をすばやく静脈内注射する必要があります。. より希薄な(10%)グルコース溶液は、血糖値を100 mg / dLを超えるレベルに保つ速度で継続的に注入する必要があります。明らかな臨床的回復後に低血糖が再発する可能性があるため、患者は少なくとも24〜48時間注意深く監視する必要があります。. 血漿グリピジドのクリアランスは、肝疾患のある人では延長されます。. グリピジドのタンパク質結合が大きいため、透析が使用される可能性は低いです。.
メトホルミン塩酸塩。
50 Gを超える量の塩酸メトホルミンの過剰摂取が発生しました。低血糖症は約10%の症例で報告されていますが、塩酸メトホルミンとの因果関係は確立されていません。. 乳酸アシドーシスは、メトホルミンの過剰摂取症例の約32%で報告されています(参照)。 警告。)。. メトホルミンは、最大170 mL /分のクリアランスで良好な血行力学的条件下で透析できます。. したがって、メトホルミンの過剰摂取が疑われる患者から薬物を取り除く血液透析が役立つ場合があります。.
ÜBERDOSIERUNG
Glipizid
Eine überdosierung von sulfonylharnstoffen, einschließlich Glipizid, kann zu Hypoglykämie führen. Leichte hypoglykämische Symptome, ohne Bewusstlosigkeit oder neurologische Befunde, sollten aggressiv mit oraler Glukose und Anpassungen der Medikamentendosis und/oder des essensmusters behandelt werden. Die genaue überwachung sollte fortgesetzt werden, bis der Arzt sicher ist, dass der patient außer Gefahr ist.
Schwere hypoglykämische Reaktionen mit Koma, Krampfanfällen oder anderen neurologischen Beeinträchtigungen treten selten auf, stellen jedoch medizinische Notfälle dar, die einen sofortigen Krankenhausaufenthalt erfordern. Wenn ein hypoglykämisches Koma diagnostiziert oder vermutet wird, sollte dem Patienten eine schnelle intravenöse Injektion von konzentrierter (50%) glucoselösung verabreicht werden. Es sollte eine kontinuierliche infusion einer verdünnteren (10%) glukoselösung mit einer Geschwindigkeit erfolgen, die den Blutzucker auf einem Niveau über 100 mg/dL hält. Die Patienten sollten für mindestens 24 bis 48 Stunden engmaschig überwacht werden, da Hypoglykämie nach offensichtlicher klinischer Genesung wieder auftreten kann. Die Clearance von Glipizid aus plasma würde bei Personen mit Lebererkrankungen verlängert. Aufgrund der umfangreichen proteinbindung von Glipizid ist es unwahrscheinlich, dass die Dialyse von nutzen ist.
metforminhydrochlorid
Eine überdosierung von metforminhydrochlorid ist aufgetreten, einschließlich der Einnahme von Mengen > 50 G. Hypoglykämie wurde in etwa 10% der Fälle berichtet, aber es wurde kein kausaler Zusammenhang mit metforminhydrochlorid festgestellt. Laktatazidose wurde in etwa 32% der Fälle von metformin-überdosierung berichtet (siehe WARNHINWEISE). Metformin ist unter guten hämodynamischen Bedingungen mit einer clearance von bis zu 170 mL/min dialysierbar. Daher kann eine Hämodialyse zur Entfernung des Arzneimittels von Patienten nützlich sein, bei denen der Verdacht auf eine metformin-überdosierung besteht.
GEGENANZEIGEN
Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) ist kontraindiziert bei Patienten mit:
- Nierenerkrankung oder Nierenfunktionsstörung (Z. B. wie durch serumkreatininspiegel vorgeschlagen & ge; 1.5 mg / dL [Männchen], ≥ 1.4 mg / dL [1] oder eine abnormale Kreatinin-clearance), die auch auf Erkrankungen wie kardiovaskulären Kollaps (Schock), akuten Myokardinfarkt und Septikämie zurückzuführen sein kann (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN).
- Bekannte überempfindlichkeit gegen Glipizid oder metforminhydrochlorid.
- Akute oder chronische metabolische Azidose, einschließlich diabetischer Ketoazidose, mit oder ohne Koma. Diabetische Ketoazidose sollte mit insulin behandelt werden.
Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) sollte bei Patienten, die sich radiologischen Studien mit intravaskulärer Verabreichung von jodierten Kontrastmitteln Unterziehen, vorübergehend abgesetzt werden, da die Verwendung solcher Produkte zu einer akuten Veränderung der Nierenfunktion führen kann. (Siehe auch VORSICHTSMAßNAHMEN.)
Klinische PharmakologieKLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkmechanismus
Glumin (+Glipizid) kombiniert Glipizid und metforminhydrochlorid, 2 antihyperglykämische Mittel mit komplementären Wirkmechanismen, um die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-diabetes zu verbessern.
Glipizid scheint den Blutzucker akut zu senken, indem es die Freisetzung von insulin aus der Bauchspeicheldrüse stimuliert, eine Wirkung, die von funktionierenden Betazellen in den pankreasinseln abhängt. Extrapankreatische Wirkungen können eine Rolle im Wirkungsmechanismus von oralen Sulfonylharnstoff-hypoglykämischen Arzneimitteln spielen. Der Mechanismus, durch den Glipizid den Blutzucker während der langzeitverabreichung senkt, wurde nicht eindeutig nachgewiesen. Beim Menschen ist die stimulation der Insulinsekretion durch Glipizid als Reaktion auf eine Mahlzeit zweifellos von großer Bedeutung. Der nüchterninsulinspiegel ist selbst bei langfristiger Glipizid-Verabreichung nicht erhöht, aber die postprandiale insulinreaktion wird nach mindestens 6-monatiger Behandlung weiter verstärkt.
Metforminhydrochlorid ist ein antihyperglykämisches Mittel, das die Glukosetoleranz bei Patienten mit Typ-2-diabetes verbessert und sowohl die basale als auch die postprandiale plasmaglukose senkt. Metforminhydrochlorid verringert die Glukoseproduktion in der Leber, verringert die intestinale glukoseabsorption und verbessert die Insulinsensitivität durch Erhöhung der peripheren Glukoseaufnahme und-Verwertung.
Pharmakokinetik
Resorption und Bioverfügbarkeit
Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin)
In einer einzeldosisstudie an gesunden Probanden waren die Glipizid-und metforminkomponenten von Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 5 mg/500 mg bioäquivalent zu coadministriertem GLUCOTROL® und GLUCOPHAGE®. Nach Verabreichung eines einzelnen Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 5 mg/500 mg Tablette bei gesunden Probanden mit entweder einer 20% igen glucoselösung oder einer 20% igen glucoselösung mit Lebensmitteln kam es zu einer geringen Wirkung von Lebensmitteln auf die spitzenplasmakonzentration (Cmax) und keine Wirkung von Lebensmitteln auf die Fläche unter der Kurve (AUC) der glipizidkomponente. Die Zeit bis zum Höhepunkt der Plasmakonzentration (Tmax) für die glipizidkomponente wurde 1 Stunde mit Nahrung im Verhältnis zur gleichen tablettenstärke verzögert, die mit einer 20% igen glucoselösung verabreicht wurde. Die Cmax für die metforminkomponente wurde durch Lebensmittel um etwa 14% reduziert, während die AUC nicht betroffen war. Tmax für metformin-Komponente verzögert wurde 1 Stunde nach dem Essen.
Glipizid
Die gastrointestinale absorption von Glipizid ist gleichmäßig, schnell und im wesentlichen vollständig. Spitzenplasmakonzentrationen treten 1 bis 3 Stunden nach einer oralen Einzeldosis auf. Glipizid Reichert sich bei wiederholter oraler Verabreichung nicht im plasma an. Die gesamtabsorption und-disposition einer oralen Dosis wurde bei normalen Freiwilligen von der Nahrung nicht beeinflusst, die Resorption verzögerte sich jedoch um etwa 40 Minuten.
metforminhydrochlorid
Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg metforminhydrochlorid-Tablette, die unter fastenbedingungen verabreicht wird, beträgt etwa 50% bis 60%. Studien mit oralen Einzeldosen von metformintabletten von 500 mg und 1500 mg und 850 mg bis 2550 mg weisen darauf hin, dass bei zunehmenden Dosen die dosisproportionalität fehlt, was eher auf eine verminderte absorption als auf eine Veränderung der elimination zurückzuführen ist. Lebensmittel verringern das Ausmaß und verzögern die Resorption von metformin geringfügig, wie etwa eine 40% niedrigere spitzenkonzentration und eine 25% niedrigere AUC im plasma und eine 35-minütige Verlängerung der Zeit bis zur spitzenplasmakonzentration nach Verabreichung einer einzelnen 850-mg-Tablette metformin mit Nahrung im Vergleich zu der gleichen Tablette mit verabreichtem Fasten gezeigt. Die klinische Relevanz dieser Abnahmen ist unbekannt.
Verteilung
Glipizid
Die proteinbindung wurde im serum von Freiwilligen untersucht, die entweder orales oder intravenöses Glipizid erhielten und 1 Stunde nach jedem verabreichungsweg 98% bis 99% erreichten. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Glipizid nach intravenöser Verabreichung Betrug 11 Liter, was auf eine Lokalisation innerhalb des extrazellulären flüssigkeitsfachs hinweist. Bei Mäusen waren weder im Gehirn oder Rückenmark von Männern oder Frauen noch in den Föten schwangerer Frauen autoradiographisch Glipizid oder Metaboliten nachweisbar. In einer anderen Studie wurden jedoch sehr geringe Mengen an Radioaktivität in den Föten von Ratten nachgewiesen, denen das Medikament verabreicht wurde.
metforminhydrochlorid
Das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) von metformin nach oralen Einzeldosen von 850 mg Betrug durchschnittlich 654±358 L. Metformin ist vernachlässigbar an Plasmaproteine gebunden. Metformin teilt sich in Erythrozyten, höchstwahrscheinlich als Funktion der Zeit. Bei üblichen klinischen Dosen und dosierungsschemata von metformin werden die stationären Plasmakonzentrationen von metformin innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht und sind im Allgemeinen < 1 μg/mL. Während kontrollierter klinischer Studien überstiegen die maximalen metforminplasmaspiegel 5 μg/mL auch bei maximalen Dosen nicht.
Stoffwechsel und Elimination
Glipizid
Der Metabolismus von Glipizid ist umfangreich und tritt hauptsächlich in der Leber auf. Die primären Metaboliten sind inaktive hydroxylierungsprodukte und polare Konjugate und werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Weniger als 10% unverändertes Glipizid wird im Urin gefunden. Die Halbwertszeit der elimination reicht bei normalen Probanden von 2 bis 4 Stunden, unabhängig davon, ob Sie intravenös oder oral verabreicht werden. Die metabolischen und ausscheidungsmuster sind mit den 2 verabreichungswegen ähnlich, was darauf hinweist, dass der first-pass-Stoffwechsel nicht signifikant ist.
metforminhydrochlorid
Intravenöse Einzeldosis-Studien an normalen Probanden zeigen, dass metformin 4 unverändert im Urin ausgeschieden wird und keinen Leberstoffwechsel durchläuft (beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert) oder eine gallenausscheidung. Die renale clearance (siehe Tabelle 1) beträgt ungefähr 3.5-mal größer als die Kreatinin-clearance, was darauf hinweist, dass die tubuläre Sekretion der Hauptweg der metformin-elimination ist. Nach oraler Verabreichung werden etwa 90% des resorbierten Arzneimittels innerhalb der ersten 24 Stunden über den nierenweg eliminiert, wobei die Halbwertszeit der plasmabesonderung etwa 6 beträgt.2 Stunden. Im Blut ist die eliminationshalbwertszeit ungefähr 17.6 Stunden, was darauf hindeutet, dass die erythrozytenmasse ein Kompartiment der Verteilung sein kann.
spezielle Populationen
Patienten mit Typ-2-Diabetes
Bei normaler Nierenfunktion gibt es keine Unterschiede zwischen der Einzel - oder mehrfachdosis-Pharmakokinetik von metformin zwischen Patienten mit Typ-2-diabetes und normalen Probanden (siehe Tabelle 1), noch gibt es eine Akkumulation von metformin in beiden Gruppen in üblichen klinischen Dosen.
Leberinsuffizienz
Der Stoffwechsel und die Ausscheidung von Glipizid können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verlangsamt werden (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN). Bei Patienten mit Leberinsuffizienz für metformin wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.
Niereninsuffizienz
Der Stoffwechsel und die Ausscheidung von Glipizid können bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verlangsamt werden (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN).
Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion (basierend auf Kreatinin-clearance) ist die plasma-und bluthalbwertszeit von metformin verlängert und die renale clearance ist proportional zur Abnahme der Kreatinin-clearance verringert (siehe Tabelle 1; siehe auch WARNUNGEN).
Geriatrie
Es gibt keine Informationen über die Pharmakokinetik von Glipizid bei älteren Patienten.
Begrenzte Daten aus kontrollierten pharmakokinetischen Studien mit metformin bei gesunden älteren Probanden legen nahe, dass die gesamtplasmaclearance verringert, die Halbwertszeit verlängert und die Cmax im Vergleich zu gesunden Jungen Probanden erhöht ist. Aus diesen Daten geht hervor, dass die Veränderung der Pharmakokinetik von metformin mit zunehmendem Alter hauptsächlich auf eine Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen ist (siehe Tabelle 1). Metformin-Behandlung sollte nicht bei Patienten begonnen werden ≥ 80 Jahre alt, es sei denn Messung der Kreatinin-clearance zeigt, dass die Nierenfunktion nicht reduziert ist.
Tabelle 1: Wählen Sie den Mittelwert (±SD) der pharmakokinetischen Parameter von Metformin Nach einmaliger oder mehrfacher oraler Dosierung von Metformin
Subjektgruppen: metformindosis a(Anzahl der Subjekte) | Cmaxb (μg/mL) | Tmax c(hrs) | Renal Clearance (Ml/min) |
gesunde, nichtdiabetische Erwachsene: | |||
500 mg SDd (24) | 1.03 (±0.33) | 2.75 (±0.81) | 600 (±132) |
850 mg SD (74)e | 1.60 (±0.38) | 2.64 (±0.82) | 552 (±139) |
850 mg t.ich.d. für 19 Dosenf (9) | 2.01 (±0.42) | 1.79 (±0.94) | 642 (±173) |
Erwachsene mit Typ-2-Diabetes: | |||
850 mg SD (23) | 1.48 (±0.5) | 3.32 (±1.08) | 491 (±138) |
850 mg t.ich.d. für 19 Dosenf (9) | 1.90 (±0.62) | 2.01 (±1.22) | 550 (±160) |
Elderlyg, Gesunden Diabetischen Erwachsenen: | |||
850 mg SD (12) | 2.45 (±0.70) | 2.71 (±1.05) | 412 (±98) |
Nierenfunktion-eingeschränkte Erwachsene: 850 mg SD | |||
Milder (CRCLh 61-90 mL/min) (5) | 1.86 (±0.52) | 3.20 (±0.45) | 384 (±122) |
Mittelschwerer (CRCL 31-60 mL/min) (4) | 4.12 (±1.83) | 3.75 (±0.50) | 108 (±57) |
Schwerer (CRCL 10-30 mL/min) (6) | 3.93 (±0.92) | 4.01 (±1.10) | 130 (±90) |
a alle verabreichten Dosen Fasten mit Ausnahme der ersten 18 Dosen der mehrfachdosisstudien b spitzenplasmakonzentration c Zeit bis zur spitzenplasmakonzentration d SD=Einzeldosis e > kombinierte Ergebnisse (durchschnittsmittel) von 5 Studien: Durchschnittsalter 32 Jahre (Bereich 23-59 Jahre) f kinetische Studie nach Dosis 19, gegeben Fasten G ältere Probanden, Durchschnittsalter 71 Jahre (Bereich 65-81 Jahre) hCLCR =Kreatinin-clearance normalisiert auf Körperoberfläche von 1.73 m² |
Pädiatrie
Für Glipizid liegen keine Daten aus pharmakokinetischen Studien an pädiatrischen Probanden vor.
Nach Verabreichung einer einzelnen oralen GLUCOPHAGE 500 mg Tablette mit Nahrung unterschieden sich die mittleren metformin Cmax und AUC < 5% zwischen pädiatrischen Typ-2-Diabetikern (12-16 Jahre) und Geschlechts - und gewichtsabhängigen gesunden Erwachsenen (20-45 Jahre), alle mit normaler Nierenfunktion.
Geschlecht
Es gibt keine Informationen über die Wirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Glipizid.
Die pharmakokinetischen Parameter von Metformin unterschieden sich bei Probanden mit oder ohne Typ-2-diabetes nicht signifikant, wenn Sie nach Geschlecht analysiert wurden (Männer=19, Frauen=16). In ähnlicher Weise war die antihyperglykämische Wirkung von metformin in kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Typ-2-diabetes bei Männern und Frauen vergleichbar.
Rennen
Es liegen keine Informationen zu rassenunterschieden in der Pharmakokinetik von Glipizid vor.
Es wurden keine Studien zu pharmakokinetischen Parametern von metformin nach Rasse durchgeführt. In kontrollierten klinischen Studien mit metformin bei Patienten mit Typ-2-diabetes war die antihyperglykämische Wirkung bei weißen (n=249), schwarzen (n=51) und Hispanics (n=24) vergleichbar.
Klinische Studien
Patienten mit Unzureichender Glykämischer Kontrolle über Ernährung und Bewegung Allein
In einer 24-wöchigen, doppelblinden, aktiv kontrollierten, multizentrischen internationalen klinischen Studie Patienten mit Typ-2-diabetes, deren Hyperglykämie mit Diät und Bewegung allein nicht ausreichend kontrolliert wurde (Hämoglobin A1c [HbA1c] > 7.5% und ≤ 12%, und Fasten plasmaglukose [FPG] < 300 mg / dL) wurden randomisiert, um eine Ersttherapie mit Glipizid 5 mg, metformin 500 mg, Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 2 zu erhalten.5 mg / 250 mg oder Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 2.5 mg/500 mg. Nach 2 Wochen wurde die Dosis schrittweise (bis zum 12-wöchigen Besuch) auf maximal 4 Tabletten täglich in geteilten Dosen erhöht, um eine mittlere tägliche zielglukose (MDG) von 130 mg/dL zu erreichen. - Studie nach 24 Wochen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2: Aktiv Kontrollierte Studie mit Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) bei Patienten mit Unzureichender Glykämischer Kontrolle über Ernährung und Bewegung Allein: Zusammenfassung der Studiendaten nach 24 Wochen
Glipizid 5 mg Tabletten | Metformin 500 mg Tabletten | Glumin (+Glipizid) 2.5 mg/250 mg Tabletten | Glumin (+Glipizid) 2.5 mg/500 mg Tabletten | |
Mittlere Enddosis | 16.7 mg | 1749 mg | 7.9 mg/791 mg | 7.4 mg/1477 mg |
Hämoglobin A1c (%) | N=168 | N=171 | N=166 | N=163 |
Baseline Bedeuten | 9.17 | 9.15 | 9.06 | 9.10 |
Endmittel | 7.36 | 7.67 | 6.93 | 6.95 |
die Bereinigte Mittlere Veränderung vom Ausgangswert | -1.77 | -1.46 | -2.15 | -2.14 |
Unterschied von Glipizide | -0.38a | -0.37a | ||
Unterschied von Metformin | -0.70a | -0.69a | ||
% Patienten mit Endgültigem HbA1c < 7% | 43.5% | 35.1% | 59.6% | 57.1% |
Fasten Plasmaglukose (mg/dL) | N=169 | N=176 | N=170 | N=169 |
Baseline Bedeuten | 210.7 | 207.4 | 206.8 | 203.1 |
Endgültiges Mittel | 162.1 | 163.8 | 152.1 | 148.7 |
die Bereinigte Mittlere Veränderung vom Ausgangswert | -46.2 | -42.9 | -54.2 | -56.5 |
Unterschied von Glipizide | -8.0 | -10.4 | ||
Unterschied von Metformin | -11.3 | -13.6 | ||
a p < 0.001 |
Nach 24 Wochen führte die Behandlung mit Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 2,5 mg/250 mg und 2,5 mg/500 mg zu einer signifikant stärkeren Reduktion des HbA1c im Vergleich zur Glipizid-und metformintherapie. Auch Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 2,5 mg/250 mg Therapie führte zu signifikanten Reduktionen der FPG im Vergleich zur metformin-Therapie.
Erhöhungen über dem nüchternzucker - und Insulinspiegel wurden zu Studienbeginn und letzten Studienbesuchen durch Messung von plasmaglukose und insulin für 3 Stunden nach einer standardgemischten flüssigen Mahlzeit bestimmt. Die Behandlung mit Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) senkte die 3-stündige postprandiale glucose-AUC im Vergleich zum Ausgangswert signifikant stärker als die Glipizid-und metformin-Therapien. Im Vergleich zum Ausgangswert verbesserte Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) die postprandiale insulinreaktion, beeinflusste jedoch den nüchterninsulinspiegel nicht signifikant.
Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in den Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert für alle lipidparameter zwischen Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) Therapie und entweder metformin Therapie oder Glipizid Therapie. Die angepassten mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert des Körpergewichts waren: Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 2,5 mg/250 mg, -0,4 kg; Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 2,5 mg/500 mg, -0,5 kg; Glipizid, -0,2 kg; und metformin, -1,9 kg. Der Gewichtsverlust war bei metformin größer als bei Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin).
Patienten mit Unzureichender Glykämischer Kontrolle der Sulfonylharnstoffmonotherapie
In einem 18-wöchigen, doppelblinden, aktiv kontrollierten U.R. klinische Studie, insgesamt 247 Patienten mit Typ-2-diabetes nicht ausreichend kontrolliert (HbA1c ≥ 7.5% und ≤ 12% und FPG < 300 mg / dL) während der Behandlung mit mindestens der Hälfte der maximal markierten Dosis eines sulfonylharnstoffs (Z. B. 10 mg glyburid, 20 mg Glipizid) randomisiert wurden, um Glipizid (Feste Dosis, 30 mg), metformin (500 mg) oder Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) zu erhalten 5 mg / 500 mg. Die Dosen von metformin und Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) wurden (bis zum 8-wöchigen Besuch) auf maximal 4 Tabletten täglich titriert, um MDG ≤ 130 mg/dL zu erreichen. Testdaten nach 18 Wochen sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) bei Patienten mit Unzureichender Glykämischer Kontrolle von Sulfonylharnstoff Allein: Zusammenfassung der Versuchsdaten nach 18 Wochen
Glipizid 5 mg Tabletten | Metformin 500 mg Tabletten | Glumin (+Glipizid) 5 mg / 500 mg Tabletten | |
Mittlere Enddosis | 30.0 mg | 0 mg | 17.5 mg/ 1747 mg |
Hämoglobin A1c (%) | N=79 | N=71 | N=80 |
Baseline Bedeuten | 8.87 | 8.61 | 8.66 |
Final Bereinigt Mittelwert | 8.45 | 8.36 | 7.39 |
Unterschied von Glipizide | -1.06a | ||
Unterschied von Metformin | -0.98a | ||
% Patienten mit Endgültigem HbA1c < 7% | 8.9% | 9.9% | 36.3% |
nüchtern-Plasma-Glukose (mg/dL) | N=82 | N=75 | N=81 |
Baseline Bedeuten | 203.6 | 191.3 | 194.3 |
die Bereinigte Mittlere Veränderung vom Ausgangswert | 7.0 | 6.7 | -30.4 |
Unterschied von Glipizide | -37.4 | ||
Unterschied von Metformin | -37.2 | ||
a p < 0.001 |
Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in den Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert für alle lipidparameter zwischen Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) Therapie und entweder metformin Therapie oder Glipizid Therapie. Die angepassten mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert des Körpergewichts waren: Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 5 mg/500 mg,-0,3 kg; Glipizid, -0,4 kg; und metformin, -2,7 kg. Der Gewichtsverlust war bei metformin größer als bei Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin).