コンポーネント:
作用機序:
治療オプション:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:28.03.2022
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同じ成分を持つトップ20の薬:
エンザルタミドアステラス
エンザルタミド
エンザルタミドアステラス® metastatic去勢抵抗力がある前立腺癌(CRPC)の患者の処置のために示されます。
投薬情報
エンザルタミドアステラスの推奨用量は、毎日一度経口投与される160mg(四40mgカプセル)である。 エンザルタミドアステラスは、食品の有無にかかわらず服用することができます。 飲み込むカプセル全体。 な咀嚼に溶解、または開けるカプセル
線量の修正
患者がグレード3の毒性または耐え難い副作用を経験した場合は、一週間の投与を控えるか、症状がグレード2に改善するまで、同じまたは減量用量(120mgまたは80mg)で再開することが保証されている。
付随する強力なCYP2C8阻害剤
可能であれば、強力なCYP2C8阻害剤の併用は避けるべきである。 患者に強力なCYP2C8阻害剤を同時投与する必要がある場合は、エンザルタミドアステラスの用量を毎日一度80mgに減らしてください。 強力な阻害剤の同時投与が中止された場合、強力なCYP2C8阻害剤の開始前に使用された用量にエンザルタミドアステラスの用量を戻すべきで
.
付随する強力なCYP3A4インデューサ
可能であれば、強力なCYP3A4誘導物質の併用は避けるべきである。 患者に強力なCYP3A4誘導物質を同時投与する必要がある場合は、エンザルタミドアステラスの用量を毎日一度160mgから240mgに増やしてください。 強力なCYP3A4誘導剤の同時投与が中止された場合、エンザルタミドアステラスの用量は、強力なCYP3A4誘導剤の開始前に使用された用量に戻
妊娠
エンザルタミドアステラスは、胎児の害および妊娠の潜在的な損失を引き起こす可能性があります。
警告
の一部として含まれている "注意事項" セクション
注意事項
差し押さえ
発作は、臨床試験でエンザルタミドアステラスを受けている患者の0.5%で発生しました。 これらの試験では、発作の素因を有する患者は一般に除外された。 発作は、エンザルタミドアステラスの開始後31日から603日に発生した。 患者の経験差し押さえた恒久的に停止から治療すべてのイベントを差し押さえ解決されます。
発作の前処分因子を有する患者における発作のリスクを評価するために設計された単腕試験では、8の366(2.2%)エンザルタミドアステラス製薬の治療を受けた患者は、発作を経験しました. 8人の患者のうち、最初の発作が解決した後、エンザルタミドアステラスによる継続的な治療中に第二の発作を経験した. 抗てんかん薬がエンザルタミドアステラスによる発作を予防するかどうかは不明である. 発作閾値を低下させる可能性のある薬剤の使用(~54%)、外傷性脳または頭部外傷の病歴(~28%)、脳血管事故または一過性虚血発作の病歴(~24%)、前立腺癌によるアルツハイマー病、髄膜腫または軟髄膜疾患、過去12ヶ月以内の原因不明の意識喪失、発作の過去の病歴、脳の占有病変の存在、動静脈奇形の病歴、または脳感染の病歴(すべて<5%). 患者のおよそ17%に複数の危険率がありました
エンザルタミドアステラスを受けている間に発作を発症するリスク、および突然の意識喪失が自分自身または他の人に重大な害を及ぼす可能性のある活動に従事するリスクについて患者に助言する。
治療中に発作を起こした患者には、エンザルタミドアステラスを永久に中止する。
後可逆性脳症症候群(PRES)
エンザルタミドアステラスを受けている患者における後可逆性脳症症候群(PRES)の報告があった。 PRESは、発作、頭痛、嗜眠、混乱、失明、および関連する高血圧の有無にかかわらず、他の視覚および神経学的障害を含む急速に進化する症状を示すことができる神経学的障害である。 PRESの診断には、脳画像、好ましくは磁気共鳴画像法(MRI)による確認が必要である。 PRESを発症する患者には、エンザルタミドアステラスを中止してください。
患者カウンセリング情報
FDAが承認した患者ラベル(患者情報)を読むように患者に助言する。
差し押さえ
- エンザルタミドアステラスが発作のリスク増加と関連していることを患者に知らせる。 発作のしきい値を下げることができる薬や発作に素因がある可能性があります条件を議論します。 突然の意識喪失が自分自身または他の人に重大な害を及ぼす可能性のある活動に従事するリスクを患者に助言する。 意識喪失または発作がある場合は、すぐに医療提供者に連絡するよう患者に知らせる。
後可逆性脳症症候群(PRES)
- 発作、頭痛、覚醒度の低下、混乱、視力の低下、または視力のぼけなど、PRESを示す症状が急速に悪化する可能性がある場合は、すぐに医療提供者に連絡するように患者に知らせてください。
転倒および転倒に関連する傷害
- エンザルタミドアステラスは、めまい/めまい、転倒、および転倒関連傷害の発生率の増加と関連していることを患者に知らせる。
高血圧
- エンザルタミドアステラスが高血圧の発生率の増加と関連していることを患者に知らせる。
感染症
- エンザルタミドアステラスがんの高められた発生と関連付けられるかもしれないこと患者に知らせて下さい。 伝染の印そして徴候を開発すれば患者にすぐにヘルスケア提供者に連絡するように助言して下さい。
投薬および管理
- GnRH療法を受けている患者に、エンザルタミドアステラス製薬の治療中にこの治療を維持する必要があることを通知します。
- 患者に毎日同時に線量を取るように指示して下さい(一度毎日)。 エンザルタミドアステラスは、食品の有無にかかわらず服用することができます。 各カプセルは全体を飲み込むべきです。 な咀嚼に溶解、または開けるカプセル
- エンザルタミドアステラスは、まず医療提供者に相談することなく、中断、用量の変更、または中止すべきではないことを患者に知らせてください。
- 彼らが線量を逃したら、覚えているとすぐにそれを取るべきであること患者に知らせて下さい。 彼らが一日中用量を取ることを忘れた場合、彼らは次の日に通常の用量を取るべきです。 彼らは一日あたりの所定の用量以上を取るべきではありません。
胚-胎児毒性
- エンザルタミドアステラスは発達中の胎児に有害である可能性があることを患者に知らせる。 生殖能力のある女性パートナーを持つ男性患者に、治療中およびエンザルタミドアステラスの最後の投与後3ヶ月間有効な避妊を使用するよう助言 妊娠中の女性とセックスをする場合は、男性患者にコンドームを使用するように助言する。
非臨床毒性学
発癌、突然変異誘発、生殖能力の障害
長期動物試験はenzalutamideの発癌性の潜在性を評価するために行なわれませんでした。
Enzalutamideは細菌の逆の突然変異(Ames)の試金の突然変異を引き起こさなかったし、どちらかで遺伝毒性ではなかったです インビトロ マウスリンパ腫チミジンキナーゼ(Tk)遺伝子変異アッセイまたは in vivo マウス小核アッセイ。
エンザルタミドの薬理学的活性と一致した反復投与毒性研究における非臨床的所見に基づいて、エンザルタミドアステラスによる治療により男性の生殖能力が損なわれる可能性がある。 ラットにおける26週間の研究では、30mg/kg/日以上で前立腺および精嚢の萎縮が観察された(AUCに基づくヒト曝露に等しい)。 犬における4週間、13週間、および39週間の研究では、前立腺および副睾丸の低精子形成および萎縮が4mg/kg/日以上で観察された(AUCに基づくヒト曝露の0.3倍)。
特定の集団での使用
妊娠
リスクの概要
エンザルタミドアステラスは、この薬が胎児の害および妊娠の潜在的な損失を引き起こす可能性があるため、妊婦に使用することは禁忌である。 Enzalutamide Astellasは女性の使用のために示されません。 妊婦におけるエンザルタミドアステラスの使用に関するヒトデータはない。 動物の生殖の調査では、organogenesisの間の妊娠したマウスのenzalutamideの経口投与は最高の推薦された人間の線量より低い線量で不利な発生の効果を引き起こしました (データを見る).
データ
動物データ
マウスにおける胚-胎児発達毒性研究では、エンザルタミドは、器官形成の期間(妊娠6-15日)を通じて10または30mg/kg/日の経口用量で投与されたときに発). 所見には、胚-胎児の致死率(着床後の損失および再吸収の増加)および10mg/kg/日以上での肛門生殖距離の減少、および30mg/kg/日での口蓋裂および欠. 30mg/kg/日の用量は、母体毒性を引き起こした. マウス(1、10および30mg/kg/日)で試験した用量は、全身曝露(AUC)約0をもたらした.04, 0.4および1.それぞれ1回、患者における曝露. エンザルタミドは、器官形成期間(妊娠6-18日)を通じて10mg/kg/日(約0)までの用量レベルで投与された場合、ウサギにおける発達毒性を引き起こさなかった。.AUCに基づく患者の4倍の曝露)
妊娠ラットにおける薬物動態学的研究では、妊娠30日目にエンザルタミド投与14mg/kgの単回経口で、エンザルタミドおよび/またはその代謝産物は、母体血漿中に見られる濃度の約0.3倍であり、投与後4時間で発生したcmaxで胎児に存在していた。
授乳
リスクの概要
Enzalutamide Astellasは女性の使用のために示されません。 ヒト乳中のエンザルタミドアステラスの存在、母乳育児に対する薬物の影響、または乳生産に対する薬物の影響に関する情報は得られていない。 エンザルタミドおよび/またはその代謝産物は、授乳中のラットの乳中に存在していた (データを見る).
データ
出生後14日目に泌乳ラットにおける単回経口投与後、エンザルタミドおよび/またはその代謝産物は、血漿中の濃度よりも4倍高かったCmaxで乳中に存在し、投与4時間後に発生した。
生殖能力のある女性および男性
避妊
オス
動物の生殖の調査の調査結果に基づいて、処置の間にそしてEnzalutamideのAstellasの最終的な線量の後の3か月間有効な避妊を使用する生殖潜在性の女性パートナーを持つ男性患者に助言して下さい。
不妊動物実験に基づいて、Enzalutamide Astellasは生殖潜在性の男性の豊饒を損なうかもしれません。
小児用
小児患者におけるエンザルタミドアステラスの安全性および有効性は確立されていない。
老人の使用
ランダム化プラセボ対照臨床試験でエンザルタミドアステラスを受けた1671人の患者のうち、75%が65歳以上、31%が75歳以上であった。 これらの患者と若年患者の間に安全性または有効性の全体的な違いは観察されなかった。 他の報告された臨床経験は、高齢者と若年患者の間の反応の違いを特定していないが、一部の高齢者のより高い感受性を排除することはできない。
腎障害を有する患者
エンザルタミドアステラスに対する腎障害の専用試験は実施されていません. 転移性CRPC患者および健康なボランティアの臨床試験からのデータを用いた集団薬物動態解析に基づいて、既存の軽度から中等度の腎障害(30mL/分≤クレアチニンクリアランス[CrCL]≤89mL/分)を有する患者およびベースライン正常腎機能(CrCL≤90mL/分)を有する患者およびボランティアと比較して、エンザルタミドクリアランスに有意差は認められなかった。). 軽度から中等度の腎障害を有する患者には、初期投与量の調整は必要ではない。. 重度の腎障害(CrCL<30mL/分)および末期腎疾患は評価されていない
肝機能障害のある患者さん
専用の肝障害試験は、ベースライン軽度、中等度、または重度の肝障害(Child-PughクラスA、B、またはC)を有するボランティアにおけるエンザルタミドとN-デスメチルエンザルタミドの複合全身曝露と、正常な肝機能を有する健常対照とを比較した。 エンザルタミド+N-デスメチルエンザルタミドの複合AUCは、正常肝機能を有するボランティアに比べて、軽度、中等度、または重度のベースライン肝障害を有するボランティアで類似していた。 ベースラインの軽度、中等度、または重度の肝障害を有する患者には、初期投与量の調整は必要ではない。
以下は、ラベリングの他のセクションでより詳細に説明されています:
- 差し押さえ
- 後可能性脳症症候群(pres)
治験経験
臨床試験は広く様々な条件下で実施されるため、薬物の臨床試験で観察される有害反応率は、他の薬物の臨床試験で観察される割合と直接比較することはできず、実際に観察される割合を反映していない可能性がある。
三つの無作為化臨床試験は、アンドロゲン剥奪療法(GnRH療法または両側精巣切除術)、また転移性CRPCとして定義されている疾患の設定で進行している転移. 二つの試験はプラセボ対照(研究1および2)であり、一つの試験はビカルタミド対照(研究3)であった). 研究1および2では、患者はエンザルタミドアステラス160mgまたはプラセボを毎日一度経口的に受け取った. 研究3では、患者はエンザルタミドアステラス160mgまたはビカルタミド50mgを毎日一度経口的に受け取った. すべての患者は、アンドロゲン剥奪療法を継続. 患者はグルココルチコイドを服用することを許可されたが、必要とされなかった
エンザルタミドアステラス製薬のランダム化プラセボ対照臨床試験において、エンザルタミドアステラス製薬の患者において、より一般的に起こった副作用(≧10%)(≧2%)は、無力症/疲労、背中の痛み、食欲減退、便秘、関節痛、下痢、ホットフラッシュ、上気道感染症、末梢浮腫、呼吸困難、筋骨格痛、体重減少、頭痛、高血圧、めまい/めまいであった。
研究1:化学療法後の転移性CRPCにおけるエンザルタミドアステラス対プラセボ
研究1は、以前にドセタキセルを受けていた転移性CRPCを有する1199人の患者を登録した。 治療期間の中央値は、エンザルタミドアステラスで8.3ヶ月、プラセボで3.0ヶ月であった。 試験中に、エンザルタミドアステラス群の患者の48%およびプラセボ群の患者の46%がグルココルチコイドを受け取った。
グレード3以上の副作用は、エンザルタミドアステラス薬を投与した患者の47%、プラセボを投与した患者の53%で報告されました。 有害事象による中止は、エンザルタミドアステラス薬を投与した患者の16%、プラセボ薬を投与した患者の18%について報告されました。 治療中止につながる最も一般的な有害反応は発作であり、エンザルタミドアステラス薬を投与した患者の0.9%において、プラセボ薬を投与した患者の0%に対して起こった。 表1は、研究1で報告された有害反応を、プラセボ群と比較してエンザルタミドアステラス群で2%以上の頻度で起こったことを示しています。
表1. 研究1における有害反応
エンザルタミドアステラス N=800 | プラセボ N=399 | |||
グレード1-4a (%) | 3-4年生 (%) | グレード1-4 (%) | 3-4年生 (%) | |
一般的な障害 | ||||
無力状態b | 50.6 | 9.0 | 44.4 | 9.3 |
末梢浮腫 | 15.4 | 1.0 | 13.3 | 0.8 |
筋骨格系および結合組織障害 | ||||
背中の痛み | 26.4 | 5.3 | 24.3 | 4.0 |
関節痛 | 20.5 | 2.5 | 17.3 | 1.8 |
筋骨格痛 | 15.0 | 1.3 | 11.5 | 0.3 |
筋力低下 | 9.8 | 1.5 | 6.8 | 1.8 |
筋骨格性の硬さ | 2.6 | 0.3 | 0.3 | 0.0 |
胃腸障害 | ||||
下痢 | 21.8 | 1.1 | 17.5 | 0.3 |
血管障害 | ||||
熱いフラッシュ | 20.3 | 0.0 | 10.3 | 0.0 |
高血圧 | 6.4 | 2.1 | 2.8 | 1.3 |
神経系障害 | ||||
頭痛 | 12.1 | 0.9 | 5.5 | 0.0 |
めまいc | 9.5 | 0.5 | 7.5 | 0.5 |
脊髄圧迫および馬尾症候群 | 7.4 | 6.6 | 4.5 | 3.8 |
感覚異常 | 6.6 | 0.0 | 4.5 | 0.0 |
精神障害の障害d | 4.3 | 0.3 | 1.8 | 0.0 |
知覚低下 | 4.0 | 0.3 | 1.8 | 0.0 |
感染症および感染 | ||||
上気道感染症e | 10.9 | 0.0 | 6.5 | 0.3 |
より低い呼吸器管および肺伝染f | 8.5 | 2.4 | 4.8 | 1.3 |
精神疾患 | ||||
不眠症 | 8.8 | 0.0 | 6.0 | 0.5 |
不安 | 6.5 | 0.3 | 4.0 | 0.0 |
腎臓および尿の無秩序 | ||||
血尿 | 6.9 | 1.8 | 4.5 | 1.0 |
ポラキウリア | 4.8 | 0.0 | 2.5 | 0.0 |
傷害、中毒および手続き型合併症 | ||||
秋 | 4.6 | 0.3 | 1.3 | 0.0 |
非病理的骨折 | 4.0 | 1.4 | 0.8 | 0.3 |
皮膚および皮下組織の障害 | ||||
かゆみ | 3.8 | 0.0 | 1.3 | 0.0 |
乾燥肌 | 3.5 | 0.0 | 1.3 | 0.0 |
呼吸器障害 | ||||
鼻出血 | 3.3 | 0.1 | 1.3 | 0.3 |
a CTCAE v4 b 無力症および疲労が含まれる。 c めまいやめまいが含まれています。 d 記憶喪失、記憶障害、認知障害、および注意障害が含まれる。 e 鼻咽頭炎、上気道感染症、副鼻腔炎、鼻炎、咽頭炎、および喉頭炎が含まれます。 f 肺炎、下気道感染症、気管支炎、および肺感染症が含まれます。 |
研究2:化学療法におけるエンザルタミドアステラス対プラセボ-ナイーブ転移性CRPC
研究2は、以前の細胞傷害性化学療法を受けていなかった転移性CRPC患者1717人を登録し、そのうち1715人は研究薬物の少なくとも一つの用量を受けました. 治療期間の中央値は17であった.エンザルタミドと5ヶ月で4.プラセボで6ヶ月. グレード3-4の有害反応は、エンザルタミドアステラス製薬の治療患者の44%およびプラセボ治療患者の37%で報告されました. 有害事象による中止は、エンザルタミドアステラス製薬の治療患者の6%およびプラセボ治療患者の6%について報告されました. 治療中止につながる最も一般的な有害反応は疲労/無力症であり、これは各治療群の患者の1%に起こった. 表2には、プラセボ群と比較してエンザルタミドアステラス群で2%以上の頻度で発生した研究2で報告された有害反応が含まれています
表2. 研究2における副作用
エンザルタミドアステラス N=871 | プラセボ N=844 | |||
グレード1-4a (%) | 3-4年生 (%) | グレード1-4 (%) | 3-4年生 (%) | |
一般的な障害 | ||||
無力状態b | 46.9 | 3.4 | 33.0 | 2.8 |
末梢浮腫 | 11.5 | 0.2 | 8.2 | 0.4 |
筋骨格系および結合組織障害 | ||||
背中の痛み | 28.6 | 2.5 | 22.4 | 3.0 |
関節痛 | 21.4 | 1.6 | 16.1 | 1.1 |
胃腸障害 | ||||
便秘 | 23.2 | 0.7 | 17.3 | 0.4 |
下痢 | 16.8 | 0.3 | 14.3 | 0.4 |
血管障害 | ||||
熱いフラッシュ | 18.0 | 0.1 | 7.8 | 0.0 |
高血圧 | 14.2 | 7.2 | 4.1 | 2.3 |
神経系障害 | ||||
めまいc | 11.3 | 0.3 | 7.1 | 0.0 |
頭痛 | 11.0 | 0.2 | 7.0 | 0.4 |
味覚障害 | 7.6 | 0.1 | 3.7 | 0.0 |
精神障害の障害d | 5.7 | 0.0 | 1.3 | 0.1 |
落ち着きのない脚症候群 | 2.1 | 0.1 | 0.4 | 0.0 |
呼吸器障害 | ||||
呼吸困難e | 11.0 | 0.6 | 8.5 | 0.6 |
感染症および感染 | ||||
上気道感染症f | 16.4 | 0.0 | 10.5 | 0.0 |
より低い呼吸器管および肺伝染g | 7.9 | 1.5 | 4.7 | 1.1 |
精神疾患 | ||||
不眠症 | 8.2 | 0.1 | 5.7 | 0.0 |
腎臓および尿の無秩序 | ||||
血尿 | 8.8 | 1.3 | 5.8 | 1.3 |
傷害、中毒および手続き型合併症 | ||||
秋 | 12.7 | 1.6 | 5.3 | 0.7 |
非病理的骨折 | 8.8 | 2.1 | 3.0 | 1.1 |
代謝および栄養障害 | ||||
食欲減退 | 18.9 | 0.3 | 16.4 | 0.7 |
調査 | ||||
体重が減った | 12.4 | 0.8 | 8.5 | 0.2 |
生殖システムおよび胸の無秩序 | ||||
女性化乳房 | 3.4 | 0.0 | 1.4 | 0.0 |
a CTCAE v4 b 無力症および疲労が含まれる。 c めまいやめまいが含まれています。 d 記憶喪失、記憶障害、認知障害、および注意障害が含まれる。 e 呼吸困難、労作性呼吸困難、および安静時の呼吸困難を含む。 f 鼻咽頭炎、上気道感染症、副鼻腔炎、鼻炎、咽頭炎、および喉頭炎が含まれます。 g 肺炎、下気道感染症、気管支炎、および肺感染症が含まれます。 |
研究3:化学療法におけるエンザルタミドアステラス対ビカルタミド-ナイーブ転移性CRPC
研究3は、前の細胞傷害性化学療法を受けていなかった転移性CRPC患者375人を登録し、そのうち372人は研究薬物の少なくとも一つの用量を受けました. 治療期間の中央値は11であった.エンザルタミド6ヶ月と5.ビカルタミドで8ヶ月. 主な理由として有害事象を伴う中止は、7のために報告されました.エンザルタミドアステラス治療患者の6%および6.ビカルタミド治療を受けた患者の3%. 治療中止につながる最も一般的な副作用は、背中の痛みおよび病的な骨折であり、これは3で起こった.イベントごとにエンザルタミドアステラス治療患者の8%と2.1%および1.ビカルタミド治療を受けた患者の6%、それぞれ. 表3は、エンザルタミドアステラス製薬の治療を受けた患者における全体的および一般的な有害反応(≧10%)を示しています
表3. 研究3における副作用
エンザルタミドアステラス (N=183) | ビカルタミド (N=189) | |||
グレード1-4a (%) | 3-4年生 (%) | グレード1-4a (%) | 3-4年生 (%) | |
全体 | 94.0 | 38.8 | 94.2 | 37.6 |
一般的な障害 | ||||
無力状態b | 31.7 | 1.6 | 22.8 | 1.1 |
筋骨格系および結合組織障害 | ||||
背中の痛み | 19.1 | 2.7 | 18.0 | 1.6 |
筋骨格痛c | 16.4 | 1.1 | 14.3 | 0.5 |
血管障害 | ||||
熱いフラッシュ | 14.8 | 0 | 11.1 | 0 |
高血圧 | 14.2 | 7.1 | 7.4 | 4.2 |
胃腸障害 | ||||
吐き気 | 14.2 | 0 | 17.5 | 0 |
便秘 | 12.6 | 1.1 | 13.2 | 0.5 |
下痢 | 11.5 | 0 | 9.0 | 1.1 |
感染症および感染 | ||||
上気道感染症d | 12.0 | 0 | 6.3 | 0.5 |
インタビュー | ||||
減量 | 10.9 | 0.5 | 7.9 | 0.5 |
a CTCAE v4 b 無力症および疲労を含んで。 c 筋骨格系の痛みや四肢の痛みを含む d 鼻咽頭炎、上部の呼吸器管の伝染、副鼻腔炎、鼻炎、咽頭炎および喉頭炎を含んで |
実験室の異常
二つのランダム化プラセボ対照臨床試験では、グレード1-4neut球減少症は、エンザルタミドアステラスで治療された患者の15%(1%グレード3-4)とプラセボで治療された患者の6%(0.5%グレード3-4). グレード1-4の血小板減少症の発生率は、エンザルタミドアステラスで治療された患者の6%であった(0.グレード3-4)およびプラセボで治療された患者の5%(0.5%グレード3-4). ALTのグレード1-4上昇は、エンザルタミドアステラスで治療された患者の10%に発生しました(0.2%グレード3-4)およびプラセボで治療された患者の16%(0.2%グレード3-4). ビリルビンのグレード1-4上昇は、エンザルタミドアステラスで治療された患者の3%に発生しました(0.プラセボで治療された患者の1%グレード3-4)および2%(グレード3-4なし)
感染症
研究1では、エンザルタミドアステラスで治療された患者の1%と比較して、プラセボで治療された患者の0.3%が感染症または敗血症で死亡した。 研究2では、各治療群の1人の患者(0.1%)が感染して死亡した。
転倒および転倒に関連する傷害
二つのランダム化プラセボ対照臨床試験では、転倒関連傷害を含む転倒は、エンザルタミドアステラス製薬で治療された患者の9%に対して、プラセボで治療された患者の4%に発生しました。 転倒は意識喪失または発作とは関連しなかった。 転倒関連傷害は、エンザルタミドアステラスで治療された患者でより深刻であり、非病理的骨折、関節損傷、および血腫を含んでいた。
高血圧
二つのランダム化プラセボ比較試験では、エンザルタミドアステラスを受けた患者の11%とプラセボを受けた患者の4%で高血圧が報告されました。 高血圧の危機を経験した患者はいなかった。 高血圧の病歴は腕の間でバランスが取れていた。 高血圧は、各アームの患者の<1%における研究中止につながった。
マーケティング後の経験
エンザルタミドアステラスの承認後の使用において、以下の追加の副作用が確認されています。 これらの反応は不確かな規模の集団から自発的に報告されたため、頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立することは必ずしも可能
全体としての体: 過敏症(舌浮腫、唇浮腫、および咽頭浮腫)
胃腸障害: 嘔吐
神経疾患: 後可逆性脳症症候群(PRES)
皮膚および皮下組織の障害: 発疹
過剰摂取の場合は、エンザルタミドアステラスによる治療を中止し、5.8日の半減期を考慮した一般的な支持的措置を開始する。 用量エスカレーション研究では、毎日240mg以上で発作は報告されなかったが、3つの発作が報告され、1つずつ360mg、480mg、および600mgで毎日報告された。 患者は過量に続く捕捉の高められた危険にあるかもしれません。
心臓電気生理学qtc間隔に対する定常状態でのエンザルタミド160mg/日の効果は、転移性CRPCを有する796人の患者において評価された。 フリデリシア補正法に基づくエンザルタミドアステラスで治療された患者のベースラインからの平均QT間隔変化とプラセボで治療された患者の間に大きな差は認められなかった(すなわち、20ms以上)。 しかしながら、エンザルタミドによる平均QTc間隔のわずかな増加(すなわち、10ms未満)は、研究設計の制限のために除外することはできない。
転移性CRPC患者および健常男性ボランティアにおけるエンザルタミドおよびその主要な活性代謝産物(N-デスメチルエンザルタミド)の薬物動態を評価した。 血しょうエンザルタミド薬物動態は一次吸収を持つ線形二区画モデルによって十分に記述されている。
吸収
転移性CRPC患者における経口投与(エンザルタミドアステラス160mg毎日)に続いて、最大血漿エンザルタミド濃度(Cmax)に達するまでの中央値の時間は1時間(0.5-3時間の範囲)である。 定常状態では、エンザルタミドおよびN-デスメチルエンザルタミドの血漿平均Cmax値はそれぞれ16.6μg/mL(23%CV)および12.7μg/mL(30%CV)であり、血漿平均プレドーストラフ値はそれぞれ11.4μg/mL(26%CV)および13.0μg/mL(30%CV)である。
毎日の投薬レジメンでは、エンザルタミド定常状態は28日目までに達成され、エンザルタミドは単回投与量に対して約8.3倍に蓄積する。 エンザルタミド血漿濃度の毎日の変動は低い(平均ピーク対トラフ比1.25)。 定常状態では、エンザルタミドは30-360mgの毎日の用量範囲にわたって約用量比例薬物動態を示した。
エンザルタミドアステラスの単一160mgの経口用量は、高脂肪食または断食状態で健康なボランティアに投与されました。 高脂肪食はAUCをエンザルタミドまたはN-デスメチルエンザルタミドに変化させなかった。 結果を図1にまとめます。
分布およびタンパク質結合
単回経口投与後の患者におけるエンザルタミドの平均見かけの分布容積(V/F)は、110L(29%CV)である。
エンザルタミドは、血漿タンパク質、主にアルブミンに結合した97%から98%である。 N-デスメチルエンザルタミドは血漿タンパク質に95%結合している。 インビトロ エンザルタミドと他の高蛋白結合薬物(ワルファリン,イブプロフェン,サリチル酸>)との間には,臨床的に関連する濃度で蛋白結合変位はなかった。
メタボ
単一の経口投与の後 14C-エンザルタミド160mg、血漿サンプルは、投与後77日までエンザルタミドおよびその代謝産物について分析した。 Enzalutamide、N desmethyl enzalutamideおよび主要な不活性カルボン酸の代謝物質はの88%を占めました 14C-血漿中の放射能は、それぞれ合計の30%、49%、および10%を表す 14C-AUC0-inf.
インビトロ、人間CYP2C8およびCYP3A4はenzalutamideの新陳代謝に責任があります。 に基づく in vivo そして インビトロ データ、CYP2C8は、活性代謝産物(N-デスメチルエンザルタミド)の形成に主に関与している。 インビトロ データは、カルボキシルエステラーゼ1がn-デスメチルエンザルタミドとエンザルタミドを不活性カルボン酸代謝産物に代謝することを示唆している。
インビトロ、N-デスメチルエンザルタミドは、ヒトCYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1およびCYP3A4/5の基質
除去法
Enzalutamideは主に肝臓の新陳代謝によって除去されます。 単一の経口投与の後 14C-エンザルタミド160mg、放射能の85%は投与後77日で回収され、71%は尿中に回収され(微量のエンザルタミドとN-デスメチルエンザルタミドのみを含む)、14%は糞便中に回収される(用量の0.4%は未変化のエンザルタミド、1%はN-デスメチルエンザルタミドとして)。
単回経口投与後の患者におけるエンザルタミドの平均見かけクリアランス(CL/F)は0.56l/h(0.33-1.02L/hの範囲)である。
平均終末半減期(t1/2)単回経口投与後の患者におけるエンザルタミドの場合は5.8日(範囲2.8-10.2日)である。 健康なボランティアのenzalutamideの単一の160mgの口頭線量の後で、平均ターミナルt1/2 N-デスメチルエンザルタミドの場合、約7.8日から8.6日である。
However, we will provide data for each active ingredient