Daxxas

ダクサス

ロフルミラスト

重度のCOPDの治療における維持療法（気管支拡張後の第一秒の強制呼気量（FEV1）は、計算された適切な指標の50％未満でなければならない）頻繁な悪化の歴

中だ

Daxxasという薬は、0.5mg1回の錠剤で処方されています。 錠剤は、食物摂theにかかわらず、水で洗い流し、同時に毎日服用する必要があります。

治療効果を達成するためには、数週間治療が必要な場合があります。 一年までのDaxxas投与期間に関する臨床試験からのデータがあります。

患者の年齢に応じた用量調整（65歳以上）は必要ありません。

Child-Pughクラスa肝障害を有する患者におけるDaxsaの使用に関する臨床データは、用量調整を推奨するには不十分であるため、そのような患者の治療には注意

腎臓病の患者は、用量を調整する必要はありません。

ロフルミラストまたは薬物の他の成分に対する過敏症,

中等度から重度の肝不全（Child-PughクラスBおよびC)),

18歳未満（有効性および安全性は確立されていません),

妊娠および授乳期,

十分な使用経験がないため、重篤な免疫不全疾患（HIV感染、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、進行性多巣性白質脳症など）、重篤な急性感染症（結核または急性肝炎など）、癌（基底細胞癌、成長が遅いタイプの皮膚癌を除く）、機能クラス3および4の慢性心不全（NYHA),

十分な使用経験の欠如のために：免疫抑制薬（メトトレキサート、アザチオプリン、インフリキシマブ、エタネルセプトなど）による治療、ならびに経口コルチコステロイドによる継続的な維持療法を受けている人における治療),

このようなガラクトース不耐症、ラクターゼ欠乏症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良などのまれな遺伝性疾患、,

うつ病は、自殺思考や行動の出現に関連しています。

注意して: 精神障害の歴史,シトクロムCYP1A2アイソザイム阻害剤フルボキサミンまたは二つのCYP3A4/1A2阻害剤エノキサシンとシメチジンによる治療. 軽度の肝不全（Child-PughクラスA）。

最も一般的な苦情は、下痢（5.9％）、体重減少（3.4％）、悪心（2.9％）、腹痛（1.9％）、および頭痛（1.7％）であった。 これらの有害な副作用のほとんどは軽度または中等度です。 このような有害反応は、主に治療の最初の数週間に起こり、治療が継続するにつれてほとんどの場合消える。

副作用は、発生頻度に応じて分類されます：最も一般的な（≧1/10）、頻繁な（≧1/100、<1/10）、まれな（≧1/1000、<1/100）、まれな（≧1/10000、<1/1000）、非常にまれな（<1/10000）。

免疫システムの一部に: まれな-過敏症,まれな-血管浮腫.

内分泌系から: まれ-女性化乳房。

代謝と栄養の側面から: 頻繁に-体重減少、食欲の減少。

メンタルヘルス: 頻繁な-不眠症、まれな-不安、まれな-緊張、うつ病。 臨床試験中に、自殺思考および行動（完了した自殺を含む）のまれな症例の報告が受け取られた。 患者は自殺思考のすべての症状について医師に知らせるように指示されるべきである。

神経系から: 頻繁に-頭痛、まれな-振戦、めまい、めまい、まれな-味覚障害。

CCCサービスのご案内: まれな-頻脈。

呼吸器系、胸部および縦隔器官から: まれ-気道感染症（肺炎を除く）。

胃腸管から: 頻繁に-下痢,吐き気,腹痛,まれな-胃炎,嘔吐,胃食道逆流症,消化不良,まれな-ヘマトケシア,便秘.

肝臓および胆道から: まれに-ggt活性の増加、AST活性の増加。

皮膚および皮下組織から: まれな-発疹、まれな-蕁麻疹。

筋骨格系および結合組織障害: まれな-筋肉のけいれんや筋力低下、筋肉痛、背中の痛み、まれな-血液中のクレアチンホスホキナーゼの増加。

注射部位における一般的な合併症および反応: まれな—倦怠感、無力症、疲労。

臨床試験の第一段階では、2.5mgの単回経口用量および5mgの単回用量（推奨用量の10倍）を服用した後、頭痛、胃腸障害、頻脈、めまい、意識のぼやけ、発汗および低血圧などの症状がより頻繁に観察された。

過剰摂取の場合、適切な対症療法が推奨される。 ロフルミラストは血漿タンパク質に大きく結合しているので、血液透析はその除去の有効な方法ではない。 ロフルミラストが腹膜透析に適しているかどうかについてのデータはない。

ロフルミラストは、COPDに関連する炎症過程を排除することを目的とした非ステロイド性抗炎症薬であるPDE4阻害剤である. 作用機序は、炎症過程に関与する細胞に含まれ、COPDの病因において重要であるcAMPを代謝する主要な酵素であるPDE4の阻害である. Roflumilastの行為はnanomolar範囲の同じような潜在性のPDE4A、4Bおよび4Dで主に、指示されます. PDE4Cタイプへの類縁は5-10倍より低いです. この作用機序および選択性は、ロフルミラストの主要な活性代謝物であるN-オキシドにも適用可能である

PDE4の阻害は、細胞内cAMPの増加および白血球、気道および肺血管の平滑筋細胞、気道の内皮細胞および上皮細胞、ならびに実験における線維芽細胞の機能不全の減少をもたらす。 ヒト好中球、単球、マクロファージ、またはリンパ球の刺激 （インビトロ) ロフルミラストおよびロフルミラストN-オキシドは、LT B4、活性酸素種、腫瘍壊死因子α、インターフェロン-γ、およびグランザイムBなどの炎症性メディエーターの放出を阻害することが示されている。

COPD患者では、roflumilastは喀痰中のneut球数を低下させ、エンドトキシンで治療された健康なボランティアの気道への好中球および好酸球の流入を減少させ

ロフルミラストは人体内で積極的に代謝され、主な薬理学的に活性な代謝産物であるロフルミラストN-オキシドを形成する。 ロフルミラストおよびロフルミラストN-オキシドの両方がホスホジエステラーゼ4（PDE4）の活性を阻害することに関与しているので) in vivo, 薬物動態は、PDE4に対する全体的な阻害効果の評価に基づいて記載されている。

吸い込み 0.5mgの経口投与後のロフルミラストの総生物学的利用能は約80％である。 C_マックス 血漿中では、通常、空腹時に投与してから1時間（0.5-2時間の範囲）で達成される。 C_マックス N-オキシドは8時間後（4-13時間）に到達する。 食物摂取はPDE4の全体的な阻害活性に影響を与えませんが、TCを遅らせます_マックス 1hのためのroflumilastはCを減らし、_マックス 約40％です。 しかし、食べることはCに影響しません_マックス そしてT_マックス N-ロフルミラストオキシド。

配布。 ロフルミラストおよびロフルミラストN-オキシドの血漿タンパク質への結合は、それぞれ約99％および97％である。 V_d 単回投与量-0.5mgのロフルミラストは、約2.9l/kgである。 その物理的および化学的性質のために、ロフルミラストは脂肪組織を含む器官および組織に容易に分配される。 組織への特徴的な浸透を伴う分布初期段階は、脂肪組織からの排泄段階を伴い、これはn-オキシドロフルミラストの形成による初期物質の集中的な分解に起因する可能性が最も高い。 放射性標識を有するロフルミラストの前臨床研究からのデータは、BBBを通る低い浸透を示す。 臓器および脂肪組織におけるロフルミラストまたはその代謝産物の特異的な蓄積または保持の証拠はない。

バイオトランスフォーメーシ ロフルミラストは積極的に代謝され、反応はステージI（シトクロムP450）とステージII（共役）の二段階で起こる。 N酸化物の代謝物質は人間の血しょうで見つけられる主要な代謝物質です。 N-オキシドのAUCは、平均してロフルミラストのAUCの約10倍である。 したがって、N-オキシド代謝産物は、PDE4に対する全体的な阻害活性を提供するためにより重要であると考えられている 生体内で。

研究-研究 インビトロ そして、相互作用の臨床研究は、N-酸化物代謝物の形成を伴うロフルミラストの代謝が、サイトクロームCYP1A2および3A4によって行われることを によって行われた追加の研究の結果に基づいて インビトロ ヒト肝細胞のミクロソームでは、血漿中のロフルミラストおよびロフルミラストN-オキシドの治療濃度は、SUR1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4/5または4A9/11を阻害しない。 したがって、これらのシトクロムP450アイソザイムによって代謝される物質との有意な相互作用の可能性は極めて低い。 さらに、研究 インビトロ 彼らは、サイトクロームCYP1A2、2A6、2C9、2C19または3A4/5の誘導とロフルミラストの作用下でCYP2B6の唯一の弱い誘導を示さなかった。

出力。 ロフルミラストの短期静脈内注入後の血漿クリアランスは、約9.6l/hである。_1/2 血漿中のロフルミラストおよびロフルミラストN-オキシドは、それぞれ約17-30時間である。 C_ss ロフルミラストおよびその代謝産物であるN-オキシドは、ロフルミラストでは約4日後、ロフルミラストN-オキシドでは約6日後に到達する。 放射性ラベルを用いたロフルミラストの静脈内または経口投与後、約20％の放射能が糞便中に検出され、70％が不活性代謝物の形態で尿中に検出された。

リニアリティ/ノンリニアリティ。 ロフルミラストおよびそのN-オキシド代謝産物の薬物動態は、0.25mg-1mgの範囲の投与量に比例する。

患者の特別なグループ。 高齢患者、女性、および非白人の個人では、PDE4の全体的な阻害活性が増加した。 PDE4の全体的な阻害活性は喫煙者でわずかに減少した。 これらの変化が考えられる臨床的に重要です。 したがって、これらの患者群に対して用量調整は推奨されない。

腎不全 PDE4の総阻害活性は、重度の腎不全患者において9％減少した（クレアチニンClは10-30ml/分である）。 用量調整は必要ありません。

肝不全 一日一回服用されたロフルミラストの薬物動態は、軽度から中等度の肝不全を有する16人の患者（Child-Pugh分類によるクラスaおよびB）で研究された。 PDE4の阻害活性は、チャイルドピュークラスA患者では約20％、チャイルドピュークラスB患者では約90％増加した。

• 抗炎症剤-ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤[その他の呼吸器剤]

ロフルミラスト代謝の主なステップは、シトクロムCYP3A4およびCYP1A2によるロフルミラストからロフルミラストN-オキシドへのN-酸化である。. ロフルミラストおよびロフルミラストN-オキシドの両方が固有のPDE4阻害活性を有する. したがって、ロフルミラストを服用した後、PDE4の総阻害活性は、ロフルミラストおよびロフルミラストN-オキシドの両方の総効果である. シトクロムCYP3A4阻害剤エリスロマイシンおよびケトコナゾールとの相互作用の臨床研究は、PDE4の総阻害活性の増加を9によって示した%. シトクロムCYP1A2阻害剤フルボキサミン、およびCYP3A4およびCYP31A2阻害剤エノキサシンおよびシメチジンとの相互作用の研究は、PDE4の総阻害活性をそれぞれ59％、25％および47％増加させた。. Daxsaとこれらの活性物質との併用は、作用の増加および不耐性の発症につながる可能性がある. この場合、Daxxasによる治療を再考する必要があります

シトクロムP450インデューサーリファンピシンを取ることは、PDE4の総阻害活性の約60％減少をもたらした。 したがって、シトクロムP450の強力な誘導物質（例えば、フェノバルビタール、カルバマゼピン、フェニトイン）の使用は、ロフルミラストの治療効果の低下 テオフィリンとの併用投与は、PDE4の総阻害活性の8％の増加をもたらした。 ゲストデンおよびエチニルエストラジオールを含む経口避妊薬との相互作用の研究では、PDE4の総阻害活性は17％増加した。

吸入薬（サルブタモール，ホルモテロール，ブデソニド）および経口薬（モンテルカスト，ジゴキシン，ワルファリン，シルデナフィルおよびミダゾラム）との相互作用は認められなかった。

制酸剤（水酸化アルミニウムおよび水酸化マグネシウムの組み合わせ）との併用投与は、ロフルミラストまたはロフルミラストN-オキシドの吸収パラメータまたは薬物動態学的特性を変化させなかった。