Daxas

フィルムコーティング錠

Daxas®は、慢性気管支炎および悪化の病歴に関連する重度のCOPD患者におけるCOPD悪化のリスクを軽減するための治療法として示されている。

使用の制限

Daxasは気管支拡張薬ではなく、急性気管支痙攣の軽減のために示されていない。 Daxas250mcgは、治療の最初の4週間のみの開始用量であり、有効（治療用量）ではありません。

Daxasの維持用量は、食物の有無にかかわらず、一日あたり500マイクログラム（mcg）錠剤である。

Daxas250mcgの線量との処置を4週間毎日一度始め、Daxas500mcgに毎日一度増加することは何人かの患者の処置の中断のレートを減らすかもしれません。 しかし、一日あたり250mcgは、有効な（治療）用量ではありません。

Daxasの使用は、以下の状態では禁忌である:

中等度から重度の肝障害（小児-Pugh BまたはC）。

警告

の一部として含まれている 注意事項 セクション。

注意事項

急性気管支痙攣の治療

Daxasは気管支拡張薬ではなく、急性気管支痙攣の軽減には使用しないでください。

自殺率を含む精神科イベント

Daxasによる治療は、精神医学的有害反応の増加と関連している. 8つの対照臨床試験において、5.Daxasで治療された患者の9％（263）500mcgデイリーは、3と比較して精神医学的有害反応を報告しました.プラセボで治療された3％（137）. 最も一般的に報告された精神医学的有害反応は、不眠症、不安、およびうつ病であり、毎日Daxas500mcgで治療された患者においてより高い割合で報告された（2.4%, 1.4％、および1.ダクサスの2％対1.0%, 0.9％、および0.プラセボはそれぞれ9％). 完全な自殺を含む自殺念慮および行動の例が臨床試験で観察されている. プラセボを受けた患者（自殺念慮）と比較して、Daxasを受けている間に自殺関連の有害反応（自殺を完了した患者と自殺未遂の患者）を経験した. ある患者は、治療の9年にわたってCOPD患者の増悪率に対するICS/LABAの固定用量の組み合わせ（FDC）にロフルミラストを添加する効果を評価した試験でDaxasを受けている間に自殺を完了しました1. 完了自殺を含む自殺念慮および行動の症例は、うつ病の病歴の有無にかかわらず、市販後の状況で観察されている

うつ病および/または自殺思考または行動の病歴を有する患者にDaxasを使用する前に、処方者はそのような患者におけるDaxasによる治療のリスクおよび 患者、介護者、および家族は、不眠症、不安、うつ病、自殺思考またはその他の気分の変化の出現または悪化に注意する必要があること、およびそのような変 処方者は、そのような事象が発生した場合、Daxasによる継続的な治療のリスクと利点を慎重に評価する必要があります。

重量の減少

減量はDaxasの臨床試験の共通の不利な反作用で、7で報告されました.5%(331)Daxasと扱われる患者の500mcgと一度毎日比較される2.プラセボで治療された1％（89）. 副作用として報告されていることに加えて、体重は前向きに一年の期間の二つのプラセボ対照臨床試験で評価されました. これらの研究では、ロフルミラストを投与された患者の20％は、プラセボを投与された患者の7％と比較して、適度な体重減少（体重の5-10％と定義される）を. さらに、プラセボを受けている患者の7％と比較して、ロフルミラストを受けた患者の2％は、重度の（>10％体重）体重減少を経験した. 治療中止後のフォローアップ中に、体重減少を有する患者の大部分は、Daxasを受けている間に失った体重の一部を取り戻した. Daxasと扱われる患者は彼らの重量を規則的に監視してもらうべきです. 原因不明または臨床的に有意な体重減少が起こった場合は、体重減少を評価し、Daxasの中止を考慮する必要があります

薬物相互作用

ロフルミラスト代謝における主要なステップは、CYP3A4およびCYP1A2によるロフルミラストからロフルミラストN-オキシドへのN-酸化である。 シトクロムP450酵素誘導剤リファンピシンの投与は、曝露の減少をもたらし、これはDaxasの治療効果の低下をもたらし得る。 したがって、daxasとの強力なシトクロムP450酵素誘導因子（例えば、リファンピシン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、フェニトイン）の使用は推奨されない。

患者カウンセリング情報

FDA承認の患者ラベルを読むように患者に助言する (お薬ガイド).

気管支痙攣

Daxasはbronchodilatorでないし、呼吸問題の即時の救助に使用されるべきではないです（すなわち、救助の薬物として）。

自殺率を含む精神科イベント

Daxasによる治療は、精神医学的有害反応の増加と関連している. 完了自殺を含む自殺念慮および行動の症例は、うつ病の病歴の有無にかかわらず、市販後の状況で観察されている. うつ病および/または自殺思考または行動の病歴を有する患者におけるDaxasによる治療のリスクおよび利点は、注意深く考慮されるべきである. 不眠症、不安、うつ病、自殺思考またはその他の気分の変化の出現または悪化に注意するよう、患者、介護者、および家族に助言し、そのような変化が生じた

重量の減少

減量はDaxasの臨床試験の共通の不利な反作用でした。 治療中止後のフォローアップ中に、体重減少を有する患者の大部分は、Daxasを受けている間に失った体重の一部を取り戻した。 Daxasと扱われる患者に彼らの重量を規則的に監視してもらうために助言して下さ 原因不明の体重減少が起こった場合、患者はdaxasの中止を考慮する必要があるかもしれないので、体重減少を評価することができるように医療提供者に知らせるべきである。

薬物相互作用

シトクロムP450酵素誘導剤の使用はdaxasの減らされた治療上の有効性で起因するかもしれない露出の減少で起因しました。 強力なシトクロムP450酵素誘導因子（例えば、リファンピシン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、フェニトイン）とDaxasの使用は推奨されない。

非臨床毒性学

発がん、突然変異誘発、生殖能力の障害

長期調査は発癌性の潜在性を評価するためにroflumilastのハムスターそしてマウスで行なわれました. 2年間の経口gavage発癌性研究では、roflumilast治療は、8mg/kg/日以上（roflumilastおよびその代謝産物の合計Aucに基づいて約11倍のMRHD）でハムスターの鼻上皮の未分化癌の発). ロフルミラストの腫瘍形成性は、4-アミノ-3,5-ジクロロピリジンN-オキシド（ADCP N-オキシド）の反応性代謝産物に起因するように見えます). 腫瘍形成性の証拠は、それぞれ、女性および男性における12および18mg/kg/日までのロフルミラスト経口用量でマウスで観察されなかった（約10および15)

細菌遺伝子変異のためのエイムズ試験、ヒトリンパ球におけるin vitro染色体異常アッセイ、V79細胞によるin vitro HPRT試験、V79細胞によるin vitro小核試験、ラット鼻粘膜、肝臓および精巣におけるDNA付加体形成アッセイ、およびin vivoマウス骨髄染色体異常アッセイ。 ロフルミラストN-オキシドは、エイムズ試験およびV79細胞を用いたin vitro小核試験で陰性であった。

ヒト精子形成研究では、ロフルミラスト500mcgは、3ヶ月の治療期間および次の3ヶ月のオフ治療期間中に精液パラメータまたは生殖ホルモンに影響を. 不妊治療の研究では、ロフルミラストは1で雄ラットの出生率を減少させました.8mg/kg/日（mg/m2ベースでMRHDの約29倍). 雄ラットはまた，尿細管萎縮，精巣の変性および精巣上体の精子形成肉芽腫の発生率の増加を示した. ラットの出生率または男性生殖器官の形態に対する影響は0で観察されなかった.6mg/kg/日（mg/m2ベースでMRHDの約10倍). 女性の豊饒の調査では、豊饒に対する効果は1の最も高いroflumilastの線量まで観察されませんでした.ラットにおける5mg/kg/日（mg/m2ベースでMRHDの約24倍)

特定の集団での使用

妊娠

リスクの概要

妊娠中の女性におけるDaxasの無作為化臨床試験はありません. 動物の生殖毒性の調査では、organogenesisの期間の間に妊娠したラットおよびウサギに管理されるDaxasは胎児の構造異常を作り出さなかった. これらの研究における最大Daxas用量は、それぞれ約30倍および26倍であり、最大推奨ヒト用量（MRHD）であった). DAXASは、MRHDの約10倍以上の用量でラットにおける着床後の損失を誘発した. Daxasは死産を誘発し、それぞれ約16と49回に対応する用量でマウスの子犬の生存率を減少させ、MRHD. DAXASは、MRHDの49倍に相当する用量でマウスの妊娠および授乳期間中にdamsを薬物で治療した場合、出生後の子犬の発達に悪影響を及ぼすことが示されて データ).

示された集団の主要な先天性欠損症および流産の背景リスクは不明である。 米国の一般集団では、臨床的に認められた妊娠における主要な先天性欠損症および流産の推定背景リスクは、それぞれ2-4％および15-20％である。

臨床上の考慮事項

労働および配達

Daxasは労働および配達の間に使用されるべきではないです。 早産労働または期間労働に対するDaxasの影響を調査したヒト研究はありませんが、動物実験ではDaxasがマウスの労働および送達プロセスを破壊したことが示されています。

データ

動物データ

胚-胎児発育研究では、妊娠ラットを器官形成期間中に最大1.8mg/kg/日のDaxas（AUCベースでMRHDの約30倍）で経口投与した。 構造異常または生存率への影響の証拠は観察されなかった。 Daxasは、MRHDの約3倍（mg/m2ベースで0.2mg/kg/日の母体経口用量で）で胚-胎児の発達に影響を与えなかった。

繁殖力および胚-胎児発達研究では、雄ラットは1.8mg/kg/日までのDaxasを10週間、雌をペアリングする前および器官形成期間を通して経口投与した。 Daxasは、MRHDの約10倍以上の用量で移植前および移植後の損失を引き起こした（mg/m2ベースで、母体の経口用量で0.6mg/kg/日以上）。 Daxasは、MRHDの約29倍までの曝露において胎児の構造異常を引き起こさなかった（AUCベースでは、1.8mg/kg/日までの母体経口用量で）。

ウサギにおける胚-胎児発育研究では、妊娠したdoesは器官形成期間中に0.8mg/kg/日のDaxasを経口的に投与された。 Daxasは、MRHDの約26倍の曝露において胎児の構造異常を引き起こさなかった（mg/m2ベースで0.8mg/kg/日の母体経口用量で）。

マウスにおける出生前および出生後の発達研究では、器官形成および授乳期間中にダムを最大12mg/kg/日のDaxasで経口投与した. Daxasは死産を誘発し、それぞれ約16および49回に対応する用量で子犬の生存率を低下させ、MRHD（母体用量でmg/m2ベースで>2mg/kg/日および6mg/kg/日、それぞ). DAXASは、MRHDの約16倍以上の用量で妊娠マウスにおける配達遅延を誘発した（母体用量>2mg/kg/日でmg/m2ベースで). Daxasは、妊娠中および授乳中にMRHDの約49倍（mg/m2ベースで6mg/kg/日の母体用量で）で子犬の飼育頻度を減少させた. Daxasはまた、MRHDの約97倍（mg/m2ベースで12mg/kg/日の母体用量で）でマウスの子犬における生存および前肢グリップ反射および遅延した耳介剥離を減少させ)

授乳

リスクの概要

人間のミルクのDaxasの存在、母乳で育てられた幼児に対する効果、または牛乳生産に対する効果に関する情報がありません。

ロフルミラストおよび/またはその代謝産物は、授乳中のラットの乳汁中に排泄される。 ヒト乳へのロフルミラストおよび/またはその代謝産物の排泄が考えられる。 Daxasは看護している女性によって使用されるべきではないです。

データ

動物データ

ロフルミラストおよび/またはその代謝物濃度は、8時間授乳ラットに与えられた1mg/kgの経口投与後に測定された0.32および0.02mcg/gであった。

小児用

COPDは通常子供には発生しません。 小児患者におけるDaxasの安全性および有効性は確立されていない。

老人の使用

4438人のCOPD被験者のうち、12ヶ月までの8つの対照臨床試験でDaxasに曝され、2022年は65歳以上であり、471年は75歳以上であった。 これらの被験者と若年被験者の間に安全性または有効性の全体的な違いは観察されず、他の報告された臨床経験は、高齢者と若年患者の間の反応の違いを特定していないが、一部の高齢者のより大きな感受性を排除することはできない。 Roflumilastのための利用できるデータに基づいて、老人の患者の適量の調節は保証されません。

肝障害

ロフルミラスト250mcgは14日間一度毎日Child-Pugh aおよびB（各グループの8つの主題として分類される穏やかに適当な肝の減損の主題で調査されました). ロフルミラストとロフルミラストN-オキシドのAucは、年齢、体重、およびジェンダーマッチした健常者と比較して、それぞれ、チャイルドピュー A被験者で51％および24％、92％および41％、それぞれ、チャイルドピュー B被験者で増加した。. ロフルミラストおよびロフルミラストN-オキシドのCmaxは、健常者と比較して、チャイルドピュー A被験者ではそれぞれ3％および26％、チャイルドピュー B被験者ではそれぞれ26％および40％増加した。. Daxas500mcgは肝障害のある患者では研究されていません. 臨床医は、軽度の肝障害（Child-Pugh A）を有する患者にDaxasを投与することのリスク-ベネフィットを考慮すべきである). Daxasは、中等度または重度の肝障害（Child-Pugh BまたはC）の患者には使用することはお勧めしません)

腎障害

500mcgロフルミラストの単回投与を受けた重度の腎障害を有する十二の被験者では、ロフルミラストおよびロフルミラストN-オキシドのAucはそれぞれ21％および7％減少し、Cmaxはそれぞれ16％および12％減少した。 腎障害を有する患者には、投与量の調整は必要ではない。

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以下の副作用については、他のセクションで詳しく説明しています:

• 自殺率を含む精神科イベント
• 重量の減少

臨床試験における副作用

臨床試験は広く様々な条件下で実施されるため、薬物の臨床試験で観察される有害反応率は、他の薬物の臨床試験で観察される割合と直接比較することはできず、実際に観察される割合を反映していない可能性がある。

以下に記載されている安全性データは、4438人の患者のDaxas500mcgへの1年のプラセボ対照試験、6ヶ月のプラセボ対照試験、および6ヶ月の薬物追加試験における毎日一回の曝露を反映している。 これらの試験では、3136および1232COPD患者はDaxas500mcgにそれぞれ6ヶ月および1年間一度毎日暴露されました。

人口は64歳（範囲40-91）の年齢の中央値を持っていた、73％が男性であった、92.9％が白人であり、一秒で平均気管支拡張剤強制呼気量を有するCOPDを有していた（FEV₁）の8.9から89.1％が予測した。 これらの試験では、Daxasで治療された患者の68.5％が、プラセボで治療された65.3％と比較して有害反応を報告した。

副作用により治療を中止した患者の割合は、ダクサス治療患者で14.8％、プラセボ治療患者で9.9％であった。 Daxasの中止につながった最も一般的な副作用は、下痢（2.4％）および悪心（1.6％）であった。

Daxas治療患者でより頻繁に起こった重篤な有害反応には、下痢、心房細動、肺癌、前立腺癌、急性pancreatitis炎、急性腎不全などがあります。

表1は、COPD対照臨床試験におけるDaxas群の患者の≥2％によって報告された有害反応をまとめたものである8。

表1:daxasで治療された患者の≥2％によって報告された有害反応500mcg毎日およびプラセボよりも大きい

腹痛、消化不良、胃炎、嘔吐

感染症および感染 - 鼻炎、副鼻腔炎、尿路感染症

筋骨格系および結合組織障害 - 筋肉のけいれん

神経系障害 - 振戦

精神疾患 - 不安、うつ病

試験9中に報告されたロフルミラストの安全性プロファイルは、主要な重要な研究と一致していた。

マーケティング後の経験

以下の有害反応は、世界中で受け取ったDaxasの自発的な報告から同定されており、他の場所には記載されていません。 これらの有害反応は、重症度、報告頻度、またはDaxasとの潜在的な因果関係の組み合わせのために包含のために選択されている。 これらの有害反応は不確実な規模の集団から自発的に報告されたため、その頻度を推定したり、daxas曝露との因果関係を確立することはできません：過敏性反応（血管浮腫、じんましん、発疹を含む）、女性化乳房。

人間の経験

Daxasを用いた臨床試験では、過剰摂取の症例は報告されていない。 DaxasのフェーズI研究では、2500mcgの単回経口投与後および5000mcgの単回投与後に、頭痛、胃腸障害、めまい、動悸、立ちくらみ、clamminessおよび動脈低血圧の増加率で以下の症

過剰摂取の管理

過剰摂取の場合、患者は直ちに医学的助けを求めるべきである。 適切な支持的医療が提供されるべきである。 ロフルミラストは高度にタンパク質結合であるため、血液透析は薬物除去の効率的な方法ではない可能性が高い。 ロフルミラストが腹膜透析によって透析可能であるかどうかは分かっていない。

COPD患者では、4週間のdaxas500mcg経口治療は、一日一回痰好中球および好酸球をそれぞれ31％、および42％減少させた。 健康なボランティアにおける薬力学的研究では、Daxas500mcgは、一度毎日、35％、38％および73％、それぞれ、分節肺リポ多糖（LPS）チャレンジ後の気管支肺胞洗浄液中に見られる総細胞、好中球および好酸球の数を減少させた。 これらの所見の臨床的意義は不明である。

吸収

500mcgの口頭線量に続くroflumilastの絶対生物学的利用能はおよそ80です%. ロフルミラストの最大血漿濃度（Cmax）は、通常、投与後約一時間発生します（0からの範囲.絶食状態では5-2時間）であり、N-オキシド代謝産物のプラトー様の最大濃度は約4-13時間で到達する。). 食物は全薬物吸収に影響を及ぼさないが、ロフルミラストの最大濃度（Tmax）までの時間を一時間に遅らせ、Cmaxを約40％減少させるが、ロフルミラストN-オキシドのCmaxおよびTmaxは影響を受けない。. In vitroでの研究は、ロフルミラストとロフルミラストN-酸化物は、P-gpトランスポーターを阻害しなかったことを示した

配布

ロフルミラストおよびそのN-オキシド代謝産物の血漿タンパク質結合は、それぞれ約99％および97％である。 単回投与量500mcgロフルミラストの分布容積は約2.9l/kgである。 放射性標識されたroflumilastを用いるラットの調査は血頭脳の障壁を渡る低い浸透を示します。

メタボ

ロフルミラストは、フェーズI（シトクロムP450）およびフェーズII（抱合）反応を介して広範囲に代謝される。 N-酸化物の代謝物質は人間の血しょうで観察される唯一の主要な代謝物質です。 一緒に、ロフルミラストおよびロフルミラストN-オキシドは、血漿中に投与される総投与量の大部分（87.5％）を占める。 尿中では、ロフルミラストは検出されず、ロフルミラストN-オキシドは微量代謝産物（1％未満）のみであった。 ロフルミラストN-オキシドグルクロニドおよび4-アミノ-3,5-ジクロロピリジンN-オキシドなどの他の共役代謝物は、尿中に検出された。

ロフルミラストはインビトロでPDE4酵素の阻害においてロフルミラストN-オキシドよりも三倍強力であるが、ロフルミラストN-オキシドの血漿AUCは平均してロフルミラストの血漿AUCよりも約10倍大きい。

In vitroの調査および臨床薬物薬物相互作用調査はN酸化物代謝物へのroflumilastのbiotransformationがCYP1A2および3A4によって仲介されることを提案します。 ヒト肝臓ミクロソームにおけるさらなるin vitro結果に基づいて、ロフルミラストおよびロフルミラストN-オキシドの治療血漿濃度は、CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4/5、または4A9/11を阻害しない。 したがって、これらのP450酵素によって代謝される物質との関連する相互作用の可能性は低い。 さらに、in vitro研究では、CYP1A2、2A6、2C9、2C19、または3A4/5の誘導はなく、ロフルミラストによるCYP2B6の弱い誘導のみを示した。

除去法

ロフルミラストの短期静脈内注入後の血漿クリアランスは平均約9.6l/hであり、経口投与後、ロフルミラストおよびそのN-オキシド代謝産物の血漿有効半減期中央値はそれぞれ約17時間および30時間である。 RoflumilastおよびN酸化物の代謝物質の定常血しょう集中はroflumilastのためのおよそ4日およびroflumilastのN酸化物のための6日後一度毎日の投薬に続く達されます。 放射性標識されたロフルミラストの静脈内または経口投与後、放射能の約70％が尿中に回収された。

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