Combiseven

コンビセブン

エストラジオール、レボノルゲストレル

月経閉止期による厳しいVasomotor徴候への穏健派の処置

閉経後骨Osteoporosisしょう症の予防

ご利用の制限について

閉経後骨osteoporosisしょう症の予防のためだけに処方する場合、骨粗鬆症の有意なリスクのある女性に対してのみ治療を考慮すべきであり、非エストロゲン薬を注意深く考慮すべきである。

エストロゲンだけの使用は、またはプロゲスチンを伴って、最も低く有効な線量とそして個々の女性のための処置の目的そして危険に一貫した最も短い持続期間のためにあるべきです。 閉経後の女性は、治療が依然として必要かどうかを判断するために臨床的に適切であると定期的に再評価されるべきである。

一つのCombiseven経皮システムは、使用のために利用可能です。

治療の開始

現在プロゲスチン療法と連続的なエストロゲンだけ療法かエストロゲンを使用していない女性はCombisevenの療法をいつでも始めるかもしれません。 但し、現在プロゲスチン療法と連続的なエストロゲンだけ療法かエストロゲンを使用している女性はCombiseven療法を始める前に療法の現在の周期を完 女性はしばしば、サイクルの完了時に離脱出血を経験する。 この出血の最初の日は、組み合わせを開始するのに適した時期ですさえ治療。

月経閉止期による厳しいVasomotor徴候への穏健派の処置

Combiseven0.045mg/0.015mg/日毎週に一度皮膚に適用されます。 治療は、最も低い有効用量および治療目標と一致する最短期間で開始されるべきである。 投薬を中止しようとする試みは、3-6ヶ月間隔で行うべきである。

閉経後骨Osteoporosisしょう症の予防

Combiseven0.045mg/0.015mg/日毎週に一度皮膚に適用されます。

経皮システムの応用

サイト選択

• Combisevenの接着面は、下腹部または臀部の上部象限の皮膚の滑らかな（自由な折り畳み）、清潔で乾燥した領域に配置する必要があります。
• Combisevenは私にまたはその近くに適用すべきではありません。
• 選択された領域は、油性（システムの付着を損なう可能性がある）、損傷、または刺激されてはならない。
• ウエストラインは堅い衣類がCombisevenを摩擦するか、または薬剤配達を変更するかもしれないので避けるべきで
• これがプロクリマラを取り除く地域への適用はまた避けるべきである。
• アプリケーションのサイトは、同じサイトへのアプリケーションの間に少なくとも1週間の間隔で、回転する必要があります。

適用

• Combisevenは、ポーチを開けて保護ライニングを取り外した直後に適用する必要があります。
• Combisevenは、特に縁の周りに良好な接触があることを確認して、少なくとも10秒間指で所定の位置にしっかりと押す必要があります。
• システムであれば、リフト、圧力の維持粘着。
• システムが落ちるべきである場合には同じシステムはより低い腹部の別の区域に再適用されるかもしれません。 システムを再適用できない場合は、新しいシステムを適用することができ、その場合、元の治療スケジュールを継続する必要があります。
• 7日間の投与間隔中に一度に着用するシステムは一つだけです。
• 所定の位置に入ると、経皮系は長期間にわたって太陽にさらされるべきではありません。
• Climara Proを使用している間に水泳、入浴、またはサウナを使用することは研究されておらず、これらの活動は系の接着およびエストロゲンおよびプロゲスチンの送達を減少させる可能性がある。

経皮的システムの除去

• Combisevenの除去は、皮膚の刺激を避けるために慎重かつゆっくりと行う必要があります。
• システムを除去した後に接着剤が皮膚に残っている場合は、その領域を15分間乾燥させてください。
• そして軽く擦り、地域との油性クリームやローションはできるだけ除去することが望の粘着糊残りしにくいテープです。
• 使用されたパッチはまだある活動的なホルモンを 各パッチは、それを捨てる前にそれ自体に固執するように慎重に半分に折り畳まれるべきです。

Combisevenは、以下のいずれかの条件を持つ女性には禁忌です:

• 診断されていない異常性器出血
• 乳がんの知られている、疑われる、または歴史
• 既知または疑われるエストロゲン依存性新生物
• これらの類の動的なDVT、PEまたはPE
• 自律神経失調症（
• Climara Proによる人のアナフィラキシー反応または血管系
• 既知の肝機能障害または疾患
• 人のプロテインC、プロテインS、またはアンチトロンビン人、または他の人の活性度
• 既知または疑われる妊娠

警告

の一部として含まれている 注意事項 セクション。

注意事項

循環器疾患

PE、DVT、打撃およびMIの高められた危険はプロゲスチン療法とエストロゲンと報告されました。 脳卒中およびDVTのリスクの増加は、エストロゲン単独での治療で報告されている。 これらの発生した疑いのある、エストロゲンの有無progestin治療の中止ます。

動脈血管疾患（例えば、高血圧、糖尿病、タバコ使用、高コレステロール血症、および肥満）および/または静脈血栓塞栓症（例えば、VTE、肥満、全身性エリテマトーデスの個人歴または家族歴）の危険因子を適切に管理する必要がある。

ストローク

WHIのエストロゲンとプロゲスチンのsubstudyでは、打撃の統計的に有意な高められた危険は偽薬を受け取っている同じ年齢グループの女性と比較される50から79歳の毎日のセリウム（0.625mg）とMPA（2.5mg）を受け取っている女性で報告されました（33対25女性年ごとの10,000）。 リスクの増加は初年度から実証され、持続した。¹ 打撃が起こればまたは疑われれば、プロゲスチン療法とエストロゲンは中断されるべきです。

WHIのエストロゲンだけsubstudyでは、打撃の統計的に有意な高められた危険は偽薬を受け取っている同じ年齢グループの女性と比較される毎日セリウム（0.625mg）を受け取っている女性で-単独で50から79歳で報告されました（45対33女性年ごとの10,000）。 リスクの増加は1年目に実証され、持続した。 は、ストロークが発生する疑いのある、エストロゲン単独療法は廃止されます。

50歳から59歳の女性のサブグループ分析は、CE（0.625mg）を受けている女性とプラセボを受けている女性（18歳から21歳あたり10,000人）の脳卒中リスクは増加しないことを示唆している。¹

冠状動脈性心疾患

WHIのエストロゲンとプロゲスチンsubstudyでは、偽薬を受け取っている女性と比較される毎日セリウム（0.625mg）とMPA（2.5mg）を受けている女性で報告される冠状心臓病（CHD）のでき事（nonfatal MI、無声MI、またはCHDの死と定義される）の統計的に非有意な高められた危険がありました（41対34の女性年ごとの10,000）。¹ 1年で相対リスクの増加が示され、2年から5年で相対リスクの減少の傾向が報告されました。

WHIのエストロゲンだけsubstudyでは、chdのでき事に対する全面的な効果は偽薬と比較されるエストロゲンだけを受け取っている女性で報告されません².

50歳から59歳の女性のサブグループ分析は、閉経後10年未満（8対16女性年あたり10,000人）の女性におけるCHDイベント（CE[0.625mg]-プラセボと比較して単独）の統計的に有意でない減少を示唆している。¹

文書化された心臓病（n=2,763）を有する閉経後女性では、平均66.7歳、心血管疾患（心臓およびエストロゲン/プロゲスチン置換研究[彼女]）の二次予防の対照臨床試験において、毎日のCEでの治療（0.Mg）プラス625メガパターン（2.5mg）は心血管の利点を示しませんでした. の平均フォローアップ中に4.1年、CEプラスMPAによる治療は、確立された冠状動脈性心疾患を有する閉経後の女性におけるCHDイベントの全体的な割合を低下させなかった. CEプラスMPA治療群では、1年のプラセボ群よりも多くのCHDイベントがあったが、その後の年の間にはありませんでした. オリジナルの彼女の裁判から2,321人の女性の合計は、彼女のオープンラベル拡張に参加することに合意しました,彼女のII. 彼女のIIの平均フォローアップは、追加の2でした.7年間、計6.総合8年. CHDイベントの率は、CEプラスMPAグループと彼女のプラセボグループ、彼女のII、および全体的に女性の間で同等でした

静脈血栓塞栓症

WHIのエストロゲンとプロゲスチンのsubstudyでは、vteの統計的に有意な2倍の大きい率（DVTおよびPE）は偽薬を受け取っている女性と比較される毎日セリウム（0.625mg）とMPA（2.5mg）を受け取っている女性で報告されました（35対17女性年ごとの10,000）。 DVT（26対13女性年あたり10,000）とPE（18対8女性年あたり10,000）の両方のリスクの統計的に有意な増加も示された。 VTEリスクの増加は、最初の年の間に実証され、持続しました³. もしVTEが起こるか、または疑われれば、プロゲスチン療法とエストロゲンはすぐに中断されるべき

WHIのエストロゲン単独のsubstudyでは、vteの危険は偽薬と比較される毎日セリウム（0.625mg）単独で受け取っている女性のために高められました（30対22女性年ごとの10,000）、DVTの高められた危険だけが統計的な重大さに達しました（23対15女性年ごとの10,000）。 VTEリスクの増加は、最初の2年間で実証されました⁴. VTEが起こるか、または疑われれば、エストロゲンだけ療法はすぐに中断されるべきです。

可能であれば、エストロゲンは、血栓塞栓症のリスクの増加に関連するタイプの手術の少なくとも4-6週間前に、または長期の固定化の期間中に中止すべきである。

悪性新生物

乳がん

プロゲスチンのユーザーとエストロゲンの乳癌についての情報を提供する最も重要な無作為化された臨床試験はMPAと毎日のセリウム（0.625mg）（2.5mg）のWHI

5の平均フォローアップの後.6年、エストロゲンとプロゲスチンのsubstudyはMPAと毎日セリウムを取った女性の侵略的な乳癌の高められた危険を報告しました. このsubstudyでは、プロゲスチン療法とエストロゲンだけまたはエストロゲンの前の使用は女性の26パーセントによって報告されました. 浸潤性乳がんの相対リスクは1であった.24、および絶対的なリスクは、プラセボと比較してCEプラスMPAのために、41対33女性年あたり10,000例でした. ホルモン療法の前の使用を報告した女性の間で、侵略的な乳癌の相対的な危険は1だった.86、および絶対リスクは46対25女性年あたり10,000例であった、プラセボと比較してCEプラスMPAのために. ホルモン療法の前の使用を報告しなかった女性の間で、侵略的な乳癌の相対的な危険は1でした.09、および絶対的なリスクは、プラセボと比較して、CEプラスMPAの40対36女性年あたり10,000例でした. 同じsubstudyでは、浸潤性乳癌はより大きく、結節陽性である可能性が高く、CEのより高度な段階で診断された（0.Mg）プラス625メガパターン（2.5mg）群はプラセボ群と比較して. 転移性疾患はまれであり，両群間に明らかな差はなかった. 組織学的亜型、等級およびホルモンの受容器の状態のような他の予後因子はグループ間で異ならなかった⁵.

エストロゲンだけのユーザーの乳癌についての情報を提供する最も重要な無作為化された臨床試験は毎日のセリウム（0.625mg）単独でのWHI substdyです。 WHIのエストロゲンだけsubstudyでは、7.1年の平均フォローアップの後で、毎日のセリウムだけ浸潤性乳癌の高められた危険と関連付けられませんでした[相対リスク（RR）0.80]⁶.

WHIの臨床試験に一貫して、観察の調査はまた数年の使用の後でプロゲスチン療法とエストロゲンのための乳癌の高められた危険、およびエストロゲ. リスクは使用期間とともに増加し、治療を停止してから約5年にわたってベースラインに戻るように見えた（観察研究のみが停止した後のリスクに関). 観察の調査はまた乳癌の危険がより大きく、エストロゲンとプロゲスチン療法とエストロゲン単独の療法と比較して明白により早くなったことを. 但し、これらの調査は管理のプロゲスチンの組合せ、線量、またはルートと異なったエストロゲン間の乳癌の危険の重要な変化を見つけませんでした

プロゲスチンとエストロゲンだけおよびエストロゲンの使用はそれ以上の評価を要求する異常なmammogramsの増加で起因するために報告されました。

すべての女性は医療提供者によって毎年胸の検査を受け取り、月例胸の自己検査を行うべきである。 さらに、マンモグラフィ検査は、患者の年齢、危険因子、および以前のマンモグラフィ結果に基づいて予定されるべきである。

子宮内膜がん

子宮内膜癌のリスクの増加は、子宮を有する女性における反対されていないエストロゲン療法の使用によって報告されている。 反対されていないエストロゲンのユーザー間の報告されたendometrial癌の危険はnonusersでより大きい約2から12倍で、処置の持続期間とエストロゲンの線量に依存 ほとんどの調査は1年以下エストロゲンの使用と関連付けられる重要な高められた危険を示しません。 最大のリスクは、長期使用に関連して表示され、15-24倍のリスクが5-10年以上にわたって増加する。 この危険はエストロゲン療法が中断された少なくとも8から15年間持続するために示されていました。

プロゲスチン療法とエストロゲン単独かエストロゲンを使用してすべての女性の臨床監視は重要です. 指示されたまたはランダムな子宮内膜サンプリングを含む適切な診断措置は、診断未確定持続または定期的な異常性器出血を有する閉経後の女性の悪性腫瘍を除外するために行われるべきである。. 同等のエストロゲンの線量の総合的なエストロゲンより別のendometrial危険のプロフィールで自然なエストロゲンの結果の使用が証拠がありません. 閉経後の女性におけるエストロゲン療法にプロゲスチンを加えることは、子宮内膜癌の前駆体であり得る子宮内膜過形成のリスクを低減すること

卵巣がん

WHIのエストロゲンとプロゲスチンのsubstudyは卵巣癌の統計的に非有意な高められた危険を報告しました。 5.6年の平均フォローアップの後、プラセボに対するCEプラスMPAの卵巣癌の相対リスクは1.58（95％CI、0.77-3.24）であった。 プラセボ対セリウムプラスMPAの絶対リスクは、4対3女性年あたり10,000例でした。⁷ ある疫学調査では、プロゲスチンおよびエストロゲンだけプロダクトとエストロゲンの使用は、特に5年またはより多くの間、卵巣癌の高められた危険 しかしながら、リスク増加に関連する被ばくの持続時間は、すべての疫学研究で一貫しておらず、関連がないと報告する人もいる。

認知症の可能性

WHIの気まぐれのエストロゲンとプロゲスチンの補助的な調査では、4,532postmenopausal女性65から79歳の人口は毎日のセリウム（0.625mg）とMPA（2.5mg）または偽薬に無作為化

4年の平均フォローアップの後で、セリウムとMPAのグループの40人の女性および偽薬のグループの21人の女性はありそうな痴呆と診断されました。 プラセボに対するCEプラスMPAに対する認知症の可能性の相対リスクは2.05であった（95％CI、1.21-3.48）。 偽薬対セリウムとMPAのためのありそうな痴呆の絶対危険は45対22女性年ごとの10,000のケースだった⁸.

WHIの気まぐれエストロゲン単独の補助的な調査では、2,947人の子宮摘出された女性65から79歳の人口は毎日のセリウム（0.625mg）に無作為化されました-

5.2年の平均フォローアップの後で、エストロゲン単独のグループの28人の女性および偽薬のグループの19人の女性はありそうな痴呆と診断されました。 プラセボに対するCE単独の認知症の可能性の相対リスクは1.49であった（95％CI、0.83-2.66）。 偽薬対セリウム単独のためのありそうな痴呆の絶対危険は37対25の女性年ごとの10,000のケースだった⁸.

気まぐれエストロゲン単独およびエストロゲンプラスプロゲスチン補助研究の二つの集団からのデータが気まぐれプロトコルで計画どおりにプールされたとき、報告された全体的な相対リスクは1.76（95％CI、1.19-2.60）であった。 両方の補助的な研究は65歳から79歳の女性で行われたので、これらの知見がより若い閉経後の女性に適用されるかどうかは不明である⁸.

胆嚢の病気

エストロゲンを受け取っているpostmenopausal女性の外科を要求する胆嚢疾患の危険の2から4倍の増加は報告されました。

高カルシウム血症

エストロゲンの管理は乳癌および骨の転移の女性の厳しいhypercalcemiaの原因となるかもしれません。 高カルシウム血症が発生した場合は、薬物の使用を中止し、血清カルシウムレベルを低下させるための適切な措置を講じるべきである。

視覚異常

網膜血管血栓症は、エストロゲンを受けている女性で報告されている。 突然の部分的または完全な視力の喪失、またはプロプトーシス、複視、または片頭痛の突然の発症がある場合は、検査中の投薬を中止してください。 検査で乳頭浮腫または網膜血管病変が明らかになった場合、エストロゲンは永久に中止すべきである。

女性が子宮摘出術を受けていないときのプロゲスチンの添加

エストロゲンの管理の周期の10またはより多くの日のためのプロゲスチンの付加の調査は、または連続的な養生法のエストロゲンと毎日、単独でエストロゲンの処置によって引き起こされるよりendometrial増殖の下げられた発生を報告しました。 子宮内膜過形成は、子宮内膜癌の前駆体であり得る。

しかしエストロゲンだけ養生法と比較されるエストロゲンが付いているプロゲスチンの使用と関連付けられるかもしれない可能な危険がありま これらは乳癌の高められた危険を含んでいます。

血圧の上昇

少数の症例報告では、血圧の実質的な上昇は、エストロゲンに対する特異的反応に起因する。 大規模で無作為化されたプラセボ対照臨床試験では、血圧に対するエストロゲンの一般化された効果は見られなかった。

高トリグリセリド血症

既存の高トリグリセリド血症の女性では、エストロゲン療法は膵臓炎の原因となる血しょうトリグリセリドの上昇と関連付けられるかもしれま 膵炎が発生した場合は、治療の中止を検討してください。

胆汁うっ滞性黄疸の肝障害および/または過去の病歴

エストロゲンは、肝機能障害を有する女性では代謝が不十分である可能性がある。 過去のエストロゲンの使用または妊娠と関連付けられるcholestatic黄疸の歴史の女性のために注意は行使され再発の場合には、薬物は中断されるべきです。

甲状腺機能低下症

エストロゲン投与に繋がり甲状腺結合グロブリン(tbgのそています。 従って正常な甲状腺剤機能の女性はより多くの甲状腺ホルモンを作ることによって高められたTBGを補うことができ正常範囲の自由なT4およびT3 またエストロゲンを受け取っている甲状腺ホルモンの取り替え療法に依存している女性は甲状腺剤の取り替え療法の高められた線量を これらの女性により、甲状腺の機能維持のために無料の甲状腺ホルモンの濃度が許容範囲です。

体液貯留

プロゲスチンとエストロゲンにより流動保持のある程度を引き起こすかもしれ この要因によって、心臓か腎臓の減損のような影響を及ぼされるかもしれない条件の女性はプロゲスチンとエストロゲンが規定されるとき注意

低カルシウム血症

エストロゲン療法は注意して使用する必要がある女性hypoparathyroidismとしてエストロゲン誘導hypocalcemiaが生じることがある。

子宮内膜症の悪化

残存子宮内膜インプラントの悪性変換のいくつかのケースは、エストロゲン単独療法で子宮摘出後に治療された女性で報告されています。 残りの子宮内膜症の後子宮内膜切除術があるために知られている女性のためにプロゲスチンの付加は考慮されるべきです。

遺伝性血管浮腫

外因性のエストロゲンは遺伝性のangioedemaの女性のangioedemaの徴候を悪化させるかもしれません。

その他の状態の悪化

エストロゲン療法は、喘息、糖尿病、てんかん、片頭痛またはポルフィリン症、全身性エリテマトーデス、および肝血管腫の悪化を引き起こす可能性があり、これらの条件を有する女性には注意して使用すべきである。

検査室テスト

血清の小胞刺激ホルモン(FSH)およびestradiolのレベルは厳しいvasomotor徴候に穏健派の管理に有用であるために示されていませんでした。

薬物検査室テストの相互作用

プロトロンビン時間、部分トロンボプラスチン時間、血小板凝集時間の増加、血小板数の増加、因子II、VII抗原、VIII抗原、VIII凝固活性の増加、IX、X、XII、VII-X複合体、II-VII-X複合体、およびβ-トロンボグロブリン、抗因子XaおよびアンチトロンビンIIIのレベルの低下、抗トロンビンIII活性の低下、フィブリノーゲンおよびフィブリノーゲン活性のレベルの増加、プラスミノーゲン抗原および活性の増加。

タンパク質結合ヨウ素（PBI）、T4レベル（カラムまたはラジオイムノアッセイによる）またはラジオイムノアッセイによるT3レベルによって測定され T3樹脂の取り込みが減少し、TBGの上昇を反映しています。 遊離T4濃度および遊離T3濃度は変化しない。 甲状腺剤置換療法の女性は甲状腺ホルモンの大量服用を要求するかもしれません。

他の結合蛋白質は血清で、例えば、副腎皮質ホルモン結合グロブリン(CBG)、性ホルモン結合グロブリン(SHBG)高められた総循環の副腎皮質ホルモンおよび性のステロイドを、それぞれもたらす高められるかもしれません。 テストステロンやエストラジオールなどの遊離ホルモン濃度が低下することがある。 他の血漿タンパク質（アンジオテンシノーゲン/レニン基質、α-l-アンチトリプシン、セルロプラスミン）を増加させることができる。

増加した血漿高密度リポタンパク質（HDL）とHDL2コレステロールサブフラクション濃度、低密度リポタンパク質（LDL）コレステロール濃度を減少させ、経口製剤

耐糖能障害。

参考文献

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3. クッシュマンM他 エストロゲンプラスプロゲスチンと静脈血栓症のリスク。 ジャマ 2004,292:1573-1580.

4. カーブJD,et al. 子宮のない女性における静脈血栓症および抱合ウマエストロゲン。 アーチ-イント-メッド 2006,166:772-780.

5. クレボフスキー RT,et al. 健康な閉経後女性における乳癌およびマンモグラフィに対するエストロゲンプラスプロゲスチンの影響。 ジャマ 2003,289:3234-3253.

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8. シュメーカー-サーら 抱合ウマエストロゲンと可能性のある認知症の発生率と閉経後の女性における軽度の認知障害。 ジャマ 2004,291:2947-2958.

患者カウンセリング情報

見る FDAが認めた患者ラベリング（患者の情報および使用説明)

異常な膣出血

閉経後の女性に、できるだけ早く異常な膣出血を医療提供者に報告することの重要性を知らせる。

エストロゲンとプロゲスチン療法による重大な副作用の可能性

心血管の無秩序、悪性の新生物およびありそうな痴呆を含むエストロゲンとプロゲスチン療法の可能で深刻な不利な反作用のpostmenopausal女性に知らせて下さい。

可能な未満の深刻なものの共通副作用とエストロゲンプラスProgestin治療

頭痛のようなエストロゲンとプロゲスチン療法の可能でより少なく深刻で共通の不利な反作用のpostmenopausal女性に、胸の苦痛および柔軟性、悪心および嘔吐

非臨床毒性学

発がん、突然変異誘発、生殖能力の障害

特定の動物種における天然および合成エストロゲンの長期連続投与は、乳房、子宮、子宮頸部、膣、精巣および肝臓の癌腫の頻度を増加させる。

特定の集団での使用

妊娠

Combisevenは妊娠中に使用すべきではありません。 妊娠初期に誤って経口避妊薬としてエストロゲンおよびプロゲスチンを使用した女性に生まれた子供の生まれつきの欠陥の高められた危険がほとんどないようです。

授乳中の母親

Combisevenは授乳中に使用すべきではありません。 看護の女性へのエストロゲンの管理は母乳の量そして質を減らすために示されていました。 エストロゲンおよびプロゲスチンの探索可能な量はエストロゲン療法を受けている女性のミルクで識別されました。 組み合わせるときは注意が必要ですでも経皮システムは、授乳中の女性に投与されます。

小児用

Combisevenは子供には示されていません。 臨床調査は小児科の人口で行なわれませんでした。

高齢者の使用

Combisevenを利用した研究に関与する高齢女性の十分な数は、65歳以上のものがCombisevenに対する応答において若い被験者と異なるかどうかを判断するために

女性の健康イニシアチブ研究

WHIエストロゲンプラスプロゲスチンsubstudy（毎日のCE[0.625mg]プラスMPA[2.5mg]対プラセボ）では、65歳以上の女性における非生産性脳卒中および浸潤性乳がんの相対リスクが高かった。

WHIのエストロゲン単独のsubstudyでは（偽薬対毎日セリウム[0.625mg]単独で）、65歳より大きい女性の打撃のより高い相対的な危険がありました。

女性の健康イニシアチブメモリ研究

閉経後の女性65-79歳の気まぐれ付随的研究では、プラセボと比較した場合、エストロゲンとプロゲスチンまたはエストロゲンだけを受けている女性において、ありそうな認知症を発症するリスクが高かった。

両方の補助的な研究は65歳から79歳の女性で行われたので、これらの知見がより若い閉経後の女性に適用されるかどうかは不明である⁸ （参照 警告および注意、および 臨床研究].

腎障害

維持血液透析を受けている末期腎疾患（ESRD）を有する閉経後の女性では、総エストラジオール血清レベルは、

以下の重篤な有害反応は、ラベリングの他の場所で議論されています:

• 循環器疾患
• 悪性新生物

治験経験

臨床試験は広く様々な条件下で実施されるため、ある薬物の臨床試験で観察される有害反応率は、他の薬物の臨床試験で観察される速度と直接比較することはできず、実際に観察される速度を反映しない可能性がある。

以下に記載されているデータは、E2/LNG対E2単独の三つの異なる投与量の組み合わせが子宮内膜過形成の発症に及ぼす影響を調査する一年、前向き、多 すべての女性は閉経後であり、血清エストラジオールレベルが20pg/mL未満であり、サンプルには症候性および無症候性の両方の女性が含まれていた。 以下のデータには、E2/LNG0.045/0.015群（Combisevenの承認投与量、N=212）およびE2単独グループ（N=204）において、>3％の頻度で報告されたすべての有害反応が含まれます。

表1:3年の子宮内膜過形成の調査のCombisevenとの>1%の頻度で報告される関係にもかかわらずすべての処置の緊急の反作用^a)

Climara Proの刺激電位は、3週間の刺激研究で評価されました。 この研究では、Combisevenプラセボパッチ（22cm2）の刺激をプラセボ（25cm2）と比較した。 刺激の視覚的評価は、各摩耗期間の7日目に行われ、パッチ除去後約30分7点スケール（0=刺激の証拠なし、1=最小限の紅斑、かろうじて知覚できる、2=明確な紅斑、容易に目に見える、または最小限の浮腫、または最小限の丘疹応答、3-7=紅斑および丘疹、浮腫、小胞、強い広範な反応）を用いて行われた。

平均刺激スコアは、Combisevenプラセボの0.13（第1週）、0.12（第2週）、および0.06（第3週）であった。 クライマラプラセボの平均スコアは0.2（第1週）、0.26（第2週）、0.12（第3週）であった。 いずれの被験者においても、いずれの時点でも2より大きい刺激スコアはなかった。

対照臨床試験では、適用部位反応による引き出しは、6週間の症状研究では被験者の2.1％、12週間の症状研究では被験者の71％（8.5％）で1年間の子宮内膜保護

ポストマーケティング体験

Combiseven経皮システムの承認後使用中に、以下の有害反応が確認されています。 これらの反応は不確かなサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露と因果関係を確立することは必ずしも可能ではありません。

尿生殖器系

出血パターンの変化

胃腸

腹部dis満、*腹痛、*吐き気

スキン

脱毛症、寝汗、掻痒、*発疹、*ホットフラッシュ*

中枢神経系

めまい、頭痛、不眠症

その他

アプリケーションサイト反応、*体重増加、アナフィラキシー反応

*組み合わせ二つ以上の同様のARs

エストロゲンとプロゲスチンの過剰投与は、吐き気、嘔吐、乳房の圧痛、腹痛、眠気および疲労を引き起こす可能性があり、離脱出血は女性に起こり得る。 過剰摂取の治療は、組み合わせの中止からなる適切な対症療法の施設との治療であってもよい。

Combisevenの薬力学的データはありません。

吸収

Combisevenの経皮投与は、約2-2.5日で血清中の平均最大エストラジオール濃度を生成する。 閉経前女性の早期卵胞期で観察された正常範囲に相当するエストラジオール濃度は、最初の適用後12-24時間以内に達成される。

ある研究では、血清中の定常状態エストラジオール濃度は、4週44健康な、閉経後の女性の二つの製剤（0.045mgエストラジオール/0.03mgレボノルゲストレルおよび0.045mgエストラジオール/0.015mgレボノルゲストレル）の腹部への連続したCombisevenアプリケーション中に測定された（各用量は四7日間の期間に適用された）。 両製剤はエストラジオールおよびエストロンＣｍａｘおよびＡＵＣパラメータの点で生物学的同等であった。 Combiseven単一および複数のアプリケーションエストラジオール、エストロンおよびレボノルゲストレルの薬物動態パラメータの概要を表2に示す。

表2:平均薬物動態学的パラメーターの概要
24人の健康な閉経後女性におけるCombisevenの単一の適用に続く平均（±SD）薬物動態パラメータの概要

すべての平均パラメータは、中央値として表されるTmaxを除く算術平均です。

定常状態では、Combisevenは適用期間中、35.7pg/mLの平均血清エストラジオール濃度を図1に示すように維持します。

図1：平均エストラジオール濃度プロファイル（第4週)
コンビセブンの四連続週間申請に続いて

Combiseven経皮システムの適用に続いて、レボノルゲストレル濃度は約2.5日で最大である。 定常状態では、Combisevenは適用期間中、166pg/mLの平均血清レボノルゲストレル濃度を図2に示すように維持する。 Combisevenの平均レボノルゲストレル薬物動態パラメータを表2にまとめた。

図2：平均レボノルゲストレル濃度プロファイル（第4週)
コンビセブンの四連続週間申請に続いて

配布

外因性エストロゲンの分布は内因性エストロゲンの分布と同様である。 エストロゲンはボディで広く配られ、性ホルモンのターゲット器官の高い濃度に一般にあります。 エストロゲンは主にSHBGおよびアルブミンに結合した血液中を循環する。

血清中のレボノルゲストレルはSHBGとアルブミンの両方に結合している。 Combiseven平均（±SD）SHBG濃度の四つの連続した毎週のアプリケーションに続いて47.5（25.8）41.2（22.4）nmol/L週4のプレドース値から減少しました。

代謝

外因性のエストロゲンは内因性エストロゲンと同じように新陳代謝します. 循環エストロゲンは、代謝相互換の動的平衡に存在する. これらの変換は、主に肝臓で行われます. Estradiolはestroneに可逆的に変えられ、両方とも主要な尿の代謝物質であるエストリオールに変えることができます. エストロゲンはまたレバーの硫酸塩およびグルクロニドの共役、腸に共役の胆汁分泌、および再吸収に先行している腸の加水分解によってenterohepatic再循環を経. Postmenopausal女性では、循環のエストロゲンのかなりの割合は硫酸塩の共役、より活動的なエストロゲンの形成のための循環の貯蔵所として役立つ特にestrone

レボノルゲストレルの最も重要な代謝経路は、Δ4-および3-オキソ基の還元および2α、1β、および16βの位置でのヒドロキシル化において起こり、その後 血液中を循環する代謝産物のほとんどは、3α、5β-テトラヒドロ-レボノルゲストレルの硫酸塩であり、排泄は主にグルクロニドの形態で起こる。 親レボノルゲストレルのいくつかはまた17β-硫酸塩として循環する。 ヒト皮膚におけるレボノルゲストレルの生体内変換に関するin-vitro研究は、皮膚浸透中のレボノルゲストレルの有意な代謝を示さなかった。

排泄

Estradiol、estroneおよびエストリオールはglucuronideおよび硫酸塩の共役と共に尿で排泄されます。 パッチの取り外しの後で、血清のestradiolの集中は3±0.67時間の平均（±SD）ターミナル半減期と低下します。

レボノルゲストレルおよびその代謝産物は、主に尿中に排泄される。 レボノルゲストレルの平均（±SD）末端半減期は28±6.4時間であることが決定された。

接着

Combisevenの接着電位の研究は、104歳の45-75歳の健康な女性で行われました。 各女性は、有効成分のない組み合わせのみを含むプラセボパッチを週間上部外腹部に塗布した。 接着性評価は、四点スケールを用いて三週間のそれぞれの2、4、5、6および7日目に視覚的に行った。 平均スコアは臨床的に受諾可能な付着の性能を示す0から4スケールで可能な最も高い部門でランク付けした。

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