Colefix

コレフィックス

ロスバスタチン

フレドリクソン原発性高コレステロール血症（家族性ヘテロ接合性高コレステロール血症を含むIIa型）または混合高コレステロール血症（IIb型）-食事および他の非薬,

家族性ホモ接合性高コレステロール血症-食事および他の脂質低下療法（例えば、LDL-アフェレーシス）の補足として、またはそのような治療が十分に有効でな,

高トリグリセリド血症（フレドリクソン分類によるIV型）—食事の補足として,

アテローム性動脈硬化症の進行を遅らせるために—総コレステロールおよびLDL-Cの血漿濃度を低下させる治療のために示されている患者の食事の補,

主要な心血管合併症の一次予防(脳卒中,心筋梗塞,動脈血管再建)CHDの臨床徴候のない成人患者における,しかし、その開発のリスクが増加しました(以上の年齢50男性のための年と60女性のための年,C反応性タンパク質の血漿濃度の増加(≥2g/l)追加の危険因子の少なくとも一つの存在下で,など:動脈性高血圧,HDL-Cの低血漿濃度,喫煙,CHDの早期発症の家族歴.

30mgまでの線量で

ロスバスタチンまたは薬物の成分のいずれかに対する過敏症,

活性相における肝疾患（肝トランスアミナーゼの活性の持続的な増加およびVGNと比較して血清中の肝トランスアミナーゼの活性の3倍以上の増加を),

重度の腎不全（クレアチニンCl30ml/分未満),

ミオパチー,

シクロスポリンの同時投与,

筋毒性合併症の発症の素因がある患者,

妊娠-授乳期,

適切な避妊方法を使用して、妊娠可能年齢の女性に使用する,

乳糖不耐症、ラクターゼ欠乏症、グルコース-ガラクトース吸収不良症候群,

年齢は18歳まで。

30mgまたは多くの鉄の線量で

ロスバスタチンまたは薬物の成分のいずれかに対する過敏症,

活性相における肝疾患（肝トランスアミナーゼの活性の持続的な増加およびVGNと比較して血清中の肝トランスアミナーゼの活性の3倍以上の増加を),

中等度から重度の腎不全（クレアチニンCl60ml/分未満),

ミオパチー,

シクロスポリンの同時使用,

筋毒性合併症の発症の素因がある患者,

妊娠-授乳期,

適切な避妊方法を使用して、妊娠可能年齢の女性に使用する,

甲状腺機能低下症,

肛門炎における筋肉疾患（家族を含む),

既往症における他のHMG-CoA還元酵素阻害剤またはフィブラートの使用における筋毒性,

過度のアルコール消費,

血漿中のロスバスタチンの濃度の増加につながる可能性のある条件,

フィブラートの同時使用,

乳糖不耐症、ラクターゼ欠乏症、グルコース-ガラクトース吸収不良症候群,

モンゴロイドレースの患者,

年齢は18歳まで。

注意して

30mgまでの線量で。 ミオパチー/横紋筋融解症を発症するリスクの存在—腎不全、甲状腺機能低下症、既往症における遺伝性筋疾患（tにおける）.tsch. 他のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤またはフィブラートによる筋肉毒性の以前の歴史,過度のアルコール消費,65歳以上の年齢,ロスバスタチンの血漿濃度の増加が認められた条件,レース(モンゴロイドレース-日本語および中国語),フィブラートとの併用,肝疾患の歴史,敗血症,低血圧,広範な外科的介入,傷害,重度の代謝,内分泌または電解質障害または制御されていない発作,エゼチミブとの併用

30mg以上の使用量で。 軽度の腎不全(より大きいクレアチニンCl60ミリリットル/分),以上の年齢65歳,肝疾患の歴史,敗血症,低血圧,広範な手術,外傷,重度の代謝,内分泌または電解質障害または制御されていない発作,ezetimibeとの併用.

Rosuvastatinの使用と観察される副作用は通常軽度で、専有物で離れて行きます。 他のHMG-CoA還元酵素阻害剤と同様に、副作用の頻度は主に用量依存性である。

副作用の頻度のWHO分類：非常に頻繁に-≥1/10、しばしば-≥1/100から<1/10、まれに-≥1/1000から<1/100、まれに-≥1/10000から<1/1000、非常にまれに-<1/10000、頻度は不明である利用可能なデータに基づいて推定することはできません。

血液やリンパ系から: 頻度は不明である-血小板減少症。

免疫システムから: まれに-血管浮腫を含む過敏反応。

内分泌系から: しばしば、真性糖尿病タイプ2。

神経系から: しばしば-頭痛、めまい、ごくまれに-記憶の喪失または喪失、頻度は不明である-末梢神経障害。.

呼吸器系、胸部および縦隔器官から: 頻度は不明です-咳、息切れ。

消化器系から: しばしば-便秘、吐き気、腹痛、まれに-膵炎、ごくまれに-黄疸、肝炎、頻度は不明-下痢。 ロスバスタチンを使用する場合、血漿中の肝臓トランスアミナーゼの活性の用量依存的な増加が少数の患者で観察される。 ほとんどの場合、それは重要ではなく、無症候性で一時的です。

皮膚および皮下組織から: まれに-皮膚のかゆみ、皮膚発疹、蕁麻疹、頻度は不明-スティーブンス-ジョンソン症候群。

筋骨格系および結合組織障害: しばしば-筋肉痛、まれに-ミオパチー（筋炎を含む）、横紋筋融解症（急性腎不全の有無にかかわらず）、非常にまれに-関節痛、頻度は不明-免疫媒介壊死性ミオパチー。

血漿中のCKの活性の用量依存的な増加は、ロスバスタチンを服用している少数の患者において観察される。 ほとんどの場合、それは軽度、無症候性、および一時的である。 CKの活性が尺骨の5倍以上に増加した場合、治療を中断する必要があります。

腎臓および尿路から: ロスバスタチン療法を受けている患者では、タンパク尿が検出されることがある。 尿中のタンパク質量変化（無または微量以上）は、1mgのロスバスタチンを受けている患者の10-20％未満および3mg/日のロスバスタチンの用量を受けている患者の約40％において観察される。 尿中のタンパク質の量のわずかな変化は、20mgの用量を服用したときに観察された。 ほとんどの場合、タンパク尿は治療中に減少または消失し、既存の腎臓病の急性または進行の発生を意味するものではなく、まれに血尿である。

性器と乳房から: 頻度は不明です-女性化乳房。

注射部位における一般的な障害および障害: しばしば-無力症候群、頻度は不明である-末梢浮腫。

実験室パラメータ: ロスバスタチンを使用する場合、高血糖、血漿中のビリルビン濃度の増加、GGTPの活性、血漿中のアルカリホスファターゼ、甲状腺ホルモンの血清濃度の変化など、実験室パラメータの以下の変化も観察された。

いくつかのHMG-CoAレダクターゼ阻害剤（スタチン）は、うつ病、不眠症および悪夢を含む睡眠障害、性機能障害、グリコシル化ヘモグロビンの濃度の増加などの副作用を有することが報告されている。 間質性肺疾患の単離された症例が報告されており、特に長期にわたる薬物使用が報告されている（"特別な指示"を参照）。

過剰摂取の臨床像は記載されていない。 同時にいくつかの日用量の薬物を服用する場合、ロスバスタチンの薬物動態パラメータは変化しない。

治療：症候性、肝機能およびCKの血清活性のモニタリングが必要であり、特定の解毒剤はなく、血液透析は効果がない。

行動のメカニズム

Rosuvastatinはhmg-CoAの還元酵素の選択的な、競争の抑制剤、メバロンの酸にmethylglutarylの補酵素Aを変える酵素、コレステロールの前駆物質です。 ロスバスタチンの作用の主な標的は肝臓であり、コレステロール（CH）の合成およびLDLの異化作用がある。

ロスバスタチンは、細胞表面の肝臓LDL受容体の数を増加させ、LDLの取り込みおよび異化を増加させ、それによってLDLおよびVLDLの総量を減少させる、VLDL合成の阻害につながる。

薬力学

ロスバスタチンは、LDL-C（LDL-C）、総コレステロール、トリグリセリド（TG）の血漿濃度の上昇を減少させ、HDL-C（HDL-C）の血清濃度を増加させるだけでなく、アポリポタンパク質B（ApoV）、HDL-C、VLDL-C、VLDL-TGの濃度を減少させ、アポリポタンパク質A-I（ApoA-I）の濃度を増加させる（表1および2参照）。 コレステロール比ＬＤＬ／ＨＤＬ-Ｃ，総コレステロール／ＨＤＬ-ＣおよびＨＳ-ｎａｌｉｔ／ＨＤＬ-ＣおよびＡｐｏｂ／Ａｐｏａ-Ｉの比を低下させる。

治療効果は、治療開始後一週間以内に発症し、治療の2週間後に可能な最大効果の90％に達する。 最大の治療効果は、通常、治療の4週目によって達成され、薬物の定期的な投与によって維持される。

表1

原発性高コレステロール血症患者における用量依存的効果（FriedrichsonによるIIa型およびIIB型）（ベースライン値と比較した平均調整率変化)

表2

Fredriksonによる高トリグリセリド血症IIb型およびIV型の患者における用量依存的効果（ベースライン値と比較した平均パーセンテージ変化)

臨床的有効性。 ロスバスタチンは、糖尿病および家族性高コレステロール血症の患者を含む、人種、性別または年齢にかかわらず、高トリグリセリド血症の有無にかかわらず、高コレステロール血症を有する成人患者に有効である。

フレドリクソンIIA型およびIIb型高コレステロール血症患者の80％（平均ベースライン血清LDL-C濃度は約4.8mmol/l）10mgの用量で薬物を服用した背景に対して、LDL-Cの濃度は3mmol/l未満の値に達する。

ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の患者では、20-80mgの用量でロスバスタチンを受け、脂質プロファイルの陽性動態がある（435患者を含む研究）。 40mg（12週間の治療）の日用量に用量調整した後、LDL-Cの血清濃度が53％低下する。 患者の33％において、LDL-Cの血清濃度は3mmol/l未満である。

ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者では、20および40mgの用量でロスバスタチンを服用すると、LDL-Cの血清濃度の平均減少は22％であった。

273-817mg/dlの初期血清TG濃度を有する高トリグリセリド血症患者では、5-40mgの用量でロスバスタチンを6週間投与した場合、血漿中のTG濃度は有意に低下した（表2参照）。

添加効果は、トリグリセリドの含有量に関連してフェノフィブラートと、HDL-Cの濃度に関連して脂質低下用量におけるニコチン酸と組み合わせて観察される（"特別な指示書"も参照）。

研究では 流星 984年の患者では、chdのリスクが低い45-70歳（フレーミンガムスケールでの10年のリスクが10％未満）、平均血清LDL-C濃度4mmol/L（154.5mg/dl）および無症状のアテローム性動脈硬化症（頸動脈（TCIM）の内膜-媒体複合体の厚さによって評価された）、TCIMに対するロスバスタチンの効果が研究された。. 患者は40mg/日またはプラセボの用量で2年間ロスバスタチンを受けた. ロスバスタチン療法は、頸動脈の12セグメントに対する最大TCIMの進行速度を有意に遅らせ、-0.0145mm/年の差を有するプラセボと比較した（95％CI-0.0196--0.0093、p<0.001). ロスバスタチン群の初期値と比較して、TCIMの最大値が0.0014mm/年（0.12％/年—信頼できない差）、プラセボ群の0.0131mm/年（1.12％/年、p<0.001）の増加と比較して減少した. 今日まで、TCIMの減少と心血管イベントのリスクの減少との間に直接的な関係は示されていない. 勉強しなさい。 流星 これは、ロスバスタチン40mgの用量が推奨されていない低リスクCHDの患者において行われた。 40mgの用量は、重度の高コレステロール血症および心血管疾患（CVD）のリスクが高い患者に処方されるべきである。

研究の結果 ジュピター （一次予防のためのスタチンの使用のための理論的根拠：ロスバスタチンを評価する介入研究）17,802患者において、ロスバスタチンは心血管合併症のリスクを有意に減少させたことを示した（プラセボ群の252とロスバスタチン群の142と比較した）（p<0.001）相対リスクの44％減少%. 治療の有効性は、薬物の使用の最初の6ヶ月後に注目された. 心血管原因による死亡、脳卒中および心筋梗塞（リスク比：0.52、95％、CI0.4-0.68、p<0.001）、致命的または非致命的な心筋梗塞の発生の54％の減少（リスク比：0.46、95％、CI0.3–0.7）、および致死的または非致死的な脳卒中の48％の減少が含まれていた複合基準において統計的に有意な減少があった。. 全死亡率はロスバスタチン群で20％減少した（リスク比：0.8、95％、CI0.67–0.97、p=0.02). 20mgの線量でrosuvastatinを取っている患者の安全プロフィールは偽薬のグループの安全プロフィールと一般に類似していました

吸収および分布

C_マックス 血漿中のロスバスタチンは、経口投与後約5時間に達する。 絶対的なバイオアベイラビリティは約20％です。 それはコレステロールを総合し、LDL-C.Vを新陳代謝させる主要な器官であるレバーによって主に新陳代謝します_d ロスバスタチンは約134lであり、ロスバスタチンの約90％は血漿タンパク質、主にアルブミンに結合する。

代謝

限られた代謝を受ける（約10%). ロスバスタチンは、シトクロムP450系の非特異的基質である. ロスバスタチンの代謝に関与する主なアイソザイムはCYP2C9アイソザイムである. アイソザイムCYP2C19、CYP3A4、およびCYP2D6は代謝にあまり関与していません. 同定された主な代謝産物は、N-デスメチルロスバスタチンおよびラクトン代謝産物である. N-デスメチルロスバスタチンはロスバスタチンよりも約50％活性が低く、ラクトン代謝産物は薬理学的に不活性である. 血漿HMG-CoAレダクターゼを阻害するための薬理学的活性の90％以上は、ロスバスタチンによって提供され、残りはその代謝産物によって提供される

出力

ロスバスタチンの用量の約90％は、腸を通して変化せずに排泄される（吸収され、吸収されていないロスバスタチンを含む）。 残りの部分は腎臓によって排泄される。 T_1/2 血漿からは約19時間である（薬物の用量の増加に伴って変化しない）。 平均幾何学的プラズマクリアランスは50l/h（変動係数-21.7％）である。 他のHMG-CoA還元酵素阻害剤の場合と同様に、ロスバスタチンの肝臓の取り込みは、ロスバスタチンの肝臓の排除に重要な役割を果たすCsの膜トランスポーターを含む。

リニアリティ

ロスバスタチンの全身暴露は、用量に比例して増加する。 薬物動態パラメータは毎日の使用によって変化しない。

特別な患者グループ

年齢および性別。 性別および年齢は、ロスバスタチンの薬物動態に臨床的に有意な影響を及ぼさない。

エスニックグループ 薬物動態学的研究では、AUCおよびCの中央値が約二倍増加していることが示されている_マックス モンゴロイド人種（日本人、中国人、フィリピン人、ベトナム人、韓国）の患者におけるロスバスタチンは、白人民族の患者と比較して、インド人はAUCとCの中央値_マックス 1.3倍によって。 薬物動態学的分析は、白人および黒人の人種の患者の間で薬物動態に臨床的に有意な差を明らかにしなかった。

腎不全。 軽度から中等度の腎不全の患者では、ロスバスタチンまたはN-デスメチルロスバスタチンの血漿濃度は有意に変化しない。 重度の腎不全（クレアチニンClが30ml/分未満）の患者では、血漿中のロスバスタチンの濃度は3倍高く、n-デスメチルロスバスタチンの濃度は健康なボランティアよりも9倍高い。 血液透析を受けている患者におけるロスバスタチンの血漿濃度は、健康なボランティアよりも約50％高い。

肝不全 Child-Pughスケールで7点以下の肝不全の患者では、ロスバスタチンへの全身曝露の増加は検出されなかった。 Child-Pughスケールで8-9ポイントの肝不全を有する二人の患者では、全身曝露の増加が少なくとも2倍に認められた。 Child-Pughスケールの9ポイントを超える肝不全患者にロスバスタチンを使用した経験はありません。

遺伝的多型。 ロスバスタチンを含むHMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、輸送タンパク質OATP1B1（肝細胞によるスタチンの捕捉に関与する有機アニオン輸送のポリペプチド） BCRP （流出のコンベヤー）。 SLCO1B1(OATP1B1)c.521CCとABCG2(BCRP)c.421AA遺伝子型のキャリアは、SLCO1B1c.521TTとABCG2c.421CC遺伝子型のキャリアと比較して、それぞれ1.6と2.4倍

ロスバスタチンに対する他の薬物の効果

輸送タンパク質の阻害剤。 ロスバスタチンは、いくつかの輸送タンパク質、特にOATP1B1およびBCRPの基質である。 これらの輸送タンパク質の阻害剤である薬物の併用は、血漿中のロスバスタチンの濃度の増加およびミオパチーのリスクの増加を伴い得る（"投与方法および用量"、"特別指示"および表3参照）。

シクロスポリン ロスバスタチンとシクロスポリンの同時使用により、ロスバスタチンのAUCは、健康なボランティアで観察されたAUCの平均7倍である（表3参照）。 ロスバスタチンとの併用は、血漿中のシクロスポリンの濃度に影響しない。 ロスバスタチンの使用は、シクロスポリンを服用している患者には禁忌である（"禁忌"を参照）。

HIVプロテアー剤 HIVプロテアーゼ阻害剤の併用は、ロスバスタチン曝露を有意に増加させる可能性がある（表1参照）。

ロスバスタチンの20mgと二つのHIVプロテアーゼ阻害剤（ロピナビルの400mg/リトナビルの100mg）の組み合わせの併用は、AUCの増加を伴います_(0–24) およびC_マックス ロスバスタチンはそれぞれ2回および5回である。 したがって、ロスバスタチンおよびHIVプロテアーゼ阻害剤の併用投与は推奨されない（"投与量および投与"、表3参照）。

ゲムフィブロジルおよび他の脂質低下剤。 ロスバスタチンおよびゲムフィブロジルの併用は、Cの増加をもたらす_マックス そして、血漿中のロスバスタチンのAUCは2倍（cm）である. "特別な指示»). 特異的相互作用に関するデータに基づいて、フェノフィブラートとの薬物動態に有意な相互作用は期待されないが、薬力学的相互作用は可能である. ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、その他のフィブラートおよびニコチン酸の脂質低下用量（1g/日以上）は、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤と併用すると、単独療法で使用するとミオパチーを引き起こす可能性があるという事実のために、ミオパチーのリスクを増加させた。. "特別な指示»). 30mgの日用量におけるフィブラートおよびロスバスタチンの併用は禁忌である. そのような患者では、治療は5mg/日（cm）の用量で始めるべきである. "禁忌"、"投与方法および投与量"、"特別な指示»)

エゼティミベ 10mgの用量でのロスバスタチンおよび10mgの用量でのエゼチミブの併用は、高コレステロール血症患者におけるロスバスタチンのAUCの増加を伴った（表3参照）。 ロスバスタチンとエゼチミブの間の薬力学的相互作用を排除することは不可能であり、これは有害反応のリスクの増加によって明らかになる。

制酸剤 アルミニウムおよび水酸化マグネシウムを含むロスバスタチンおよび制酸剤の同時使用は、ロスバスタチンの血漿濃度を約50％減少させる。 ロスバスタチンを服用してから2時間後に制酸剤を使用すると、この効果はあまり顕著ではありません。 この相互作用の臨床的意義は研究されていない。

エリスロマイシン ロスバスタチンおよびエリスロマイシンの併用は、AUCの減少をもたらす_(0-) 20%およびCによるrosuvastatin_マックス 30% この相互作用は、エリスロマイシンの使用によって引き起こされる腸の運動性の増加の結果として起こり得る。

シトクロムP450円のアイワザイム。 の条件で行われた研究の結果 インビボ そして in vitro、ロスバスタチンはシトクロムP450アイソザイムの阻害剤でも誘導剤でもないことを示した。 さらに、ロスバスタチンは、このアイソザイム系の弱い基質である。 したがって、ロスバスタチンは、シトクロムP450アイソザイムの関与による代謝レベルで他の薬物と相互作用することは期待されない。

ロスバスタチン、フルコナゾール（CYP2C9およびCYP3A4アイソザイムの阻害剤）およびケトコナゾール（CYP2A6およびCYP3A4アイソザイムの阻害剤）

フシジン酸 ロスバスタチンとフシジン酸の相互作用に関する研究は行われていない。 他のスタチンと同様に、ロスバスタチンとフシジン酸の併用による横紋筋融解症例の市販後の報告がある。 患者は注意深く監視されるべきです。 必要に応じて、ロスバスタチンの服用を一時的に中止することが可能です。

ロスバスタチンの用量調整を必要とする薬物との相互作用（表3参照)

コレフィックスという薬の投与量^® 必要に応じて、ロスバスタチンの暴露を増加させる薬物との同時使用を調整する必要があります。 2倍以上の被曝量の増加が予想される場合は、コレフィックスの初期用量^® それは一日一回5mgでなければなりません。

また、Colefixの最大日用量を調整する必要があります^® ロスバスタチンの期待される曝露が、ロスバスタチンと相互作用する薬物の併用投与なしに40mgの用量でそれを超えないようにする。 例えばColefixの最高の毎日の線量^® ゲムフィブロジルと同時に使用する場合、それは20mg（1.9倍の暴露の増加）であり、リトナビル/アタザナビル-10mg（3.1倍の暴露の増加）である。

表3

ロスバスタチン暴露に対する併用療法の効果（AUC、データは降順で与えられる）-公開された臨床試験の結果

他の薬物に対するロスバスタチンの効果

ビタミンKアンタゴニスト。 他のHMG-CoA還元酵素阻害剤と同様に、付随するビタミンK拮抗薬（ワルファリンなど）を服用している患者でロスバスタチン療法を開始するか、またはその用量を増加させることは、MHOの増加につながる可能性がある。 ロスバスタチンの中止またはその用量の減少は、MHOの減少につながる可能性がある。 そのような場合には、MHO監視が推奨されます。

矢口真里/ホルモン療法（hrt）。 ロスバスタチンおよび経口避妊薬の併用は、エチニルエストラジオールおよびノルゲストレルのAUCをそれぞれ26および34％増加させる。 このような血漿中の濃度の増加は、ホルモン避妊薬の用量を選択する際に考慮されるべきである。

ロスバスタチンとHRTの同時使用に関する薬物動態データは入手できないため、この組み合わせを使用する場合に同様の効果を排除することは不可能 しかし、この組み合わせは、臨床試験中に広く使用され、患者によって十分に許容された。

その他の薬。 ロスバスタチンとジゴキシンとの臨床的に有意な相互作用は期待されない。