Colazide

コラジド

バルサラジド

COLAZALは患者の適度に活動的な潰瘍性大腸炎に穏やかにの処置のために5歳およびより古い示されます。 子供の8週（5-17歳）および成人の12週を超えたCOLAZALの安全性および有効性は確立されていない。

成人用量

成人患者における活性潰瘍性大腸炎の治療のために、通常の用量は、750mgのコラザールカプセルを3回（一日あたり6.75g）8週間まで服用することである。 成人臨床試験の一部の患者は、最大12週間の治療を必要とした。

小児用量

小児患者における活動性潰瘍性大腸炎の治療のために、5歳から17歳までの通常の用量は以下のいずれかである:

• 750ミリグラムコラザルカプセル3回の幅(一般あたり6.75グラム)までのために8週間、または:
• 一つ750ミリグラムコラザールカプセル3回（一日あたり2.25グラム）までのために8週間。

小児集団におけるコラザールの8週間以上使用は、臨床試験で評価されていない。

管理の選択肢

COLAZALカプセルはまた注意深くカプセルを開け、applesauceのカプセルの内容を振りかけることによって管理されるかもし コラザールの内容物はコーティングされたビーズ/顆粒ではないので、必要に応じて内容物を噛むことができる。 患者は、将来の使用のために薬物/アップルソース混合物を保管しないように指示されるべきである。

カプセルを散布するために開封すると、カプセル内の粉末の色の変化は橙色から黄色の範囲であり、活性医薬成分の色の変化により期待される。

歯および/または舌染色は、食物を振りかける形でコラザールを使用する一部の患者において起こり得る。

サリチル酸塩またはコラザールカプセルまたはバルサラジド代謝産物の成分のいずれかに対する過敏症を有する患者。 過敏反応には、アナフィラキシー、気管支痙攣、および皮膚反応が含まれるが、これらに限定されない。

警告

の一部として含まれている 注意事項 セクション。

注意事項

潰瘍性大腸炎の悪化

成人臨床試験では、3人のうち259人の患者が潰瘍性大腸炎の症状の悪化を報告した。 小児臨床試験では、4人のうち68人の患者が潰瘍性大腸炎の症状の悪化を報告した。

これらの徴候の悪化のために患者を間、処置で密接に観察して下さい。

幽門狭窄症

幽門狭窄症の患者はCOLAZALカプセルの延長された胃の保持を有するかもしれません。

腎

腎臓の毒性は他のmesalamineプロダクトを与えられる動物および患者で観察されました。 したがって、既知の腎機能障害または腎疾患の病歴を有する患者にCOLAZALを投与する場合は注意が必要である。

非臨床毒性学

発がん、突然変異誘発、生殖能力の障害

24ヶ月のラット（Sprague Dawley）発癌性研究では、2g/kg/日までの用量で経口（食事）バルサラジド二ナトリウムは腫瘍形成ではなかった。 平均身長の50kg人のためにこの線量はボディ表面積の基礎の2.4倍の推薦された人間の線量を表します。 バルサラジド二ナトリウムは以下で遺伝毒性ではなかった in vitro またはin vivo試験：Ames試験、ヒトリンパ球染色体異常試験、およびマウスリンパ腫細胞（L5178Y/TK/-）前方突然変異試験、またはマウス小核試験。 しかし、それは遺伝毒性であった in vitro チャイニーズハムスター肺細胞（CH V79/HGPRT）前方突然変異テスト。

4-アミノベンゾイル-s-アラニン、バルサラジド二ナトリウムの代謝産物は、エイムズ試験およびマウスリンパ腫細胞（L5178Y/TK/-）前方変異試験で遺伝毒性ではなかったが、ヒトリンパ球染色体異常試験で陽性であった. N-アセチル-4-アミノベンゾイル-ÃƑ-アラニン、バルサラジド二ナトリウムの共役代謝物は、エイムズ試験、マウスリンパ腫細胞（L5178Y/TK/-）前方変異試験、または. 2g/kg/日までの経口用量でのバルサラジド二ナトリウム、2.ボディ表面積に基づく推薦された人間の線量4回はラットの豊饒そして生殖性能に対する効果をもたらさないために、見つけられました

特定の集団での使用

妊娠

妊娠カテゴリB

生殖研究は、それぞれ、ラットとウサギの体表面積に基づいて、2g/kg/日、2.4と4.7倍の推奨ヒト用量までの経口用量でラットとウサギで行われ、バルサラジド二ナトリウムによる胎児への障害または害の証拠は明らかになっていなかった。 しかし、妊娠中の女性には適切かつ十分に制御された研究はありません。 な動物繁殖研究は必ずしも予測の人間の応答は、この薬を使妊娠中の場合に限りが必要と考えます。

授乳中の母親

バルサラジド二ナトリウムがヒト乳中に排泄されるかどうかは知られていない。 多くの薬物はヒトミルク中に排泄されるので、コラザールを授乳中の女性に投与するときは注意が必要です。

小児用

軽度から中等度の活性潰瘍性大腸炎の治療のための小児および青年の患者におけるCOLAZALの5-17歳の使用は、以下によってサポートされている:

• 成人式のためのCOLAZALの花を維持した花からの結果の外套。
• 68人の患者の臨床試験は5-17年COLAZALの二つの線量を比較します（6.75g/日および2.25g/日）、および
• 小山の調整の出口のサブセットで行われるpharmacokinetic調整。.

利用可能な限られたデータに基づいて、投薬は6.75または2.25g/日のいずれかで開始することができる。

5歳未満の小児患者におけるコラザールの安全性および有効性は確立されていない。

治験経験

臨床試験は広く異なる条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察される有害反応率は、他の薬物の臨床試験で観察される速度と直接比較することはできず、実際に観察される速度を反映していない可能性がある。

成人潰瘍性大腸炎

臨床開発中に、活性潰瘍性大腸炎を有する259人の成人患者は、6.75g/日のCOLAZAL4対照試験にさらされた。

4対照臨床試験では、6.75g/日のCOLAZAL用量を受けた患者は、頭痛（8％）、腹痛（6％）、下痢（5％）、悪心（5％）、嘔吐（4％）、呼吸器感染症（4％）、関節痛（4％）の副作用を最も頻繁に報告した。 副作用による治療からの撤退は、コラザールおよびプラセボの患者の間で同等であった。

1％以上の患者によって報告された有害反応は、4つの十分に制御された第3相試験に参加した治療群によって提示される（表1）。

しかし、プラセボ患者の数（35）は、有効な比較のためには小さすぎます。 腹部の苦痛、疲労および悪心のようなある不利な反作用は、人のより女性でより頻繁に報告されました。 腹痛、直腸出血、および貧血は、潰瘍性大腸炎の臨床的提示の一部であり得る。

表1:対照試験における成人COLAZAL患者の≥1％で起こる有害反応*

小児潰瘍性大腸炎

68歳の小児患者5歳から17歳の軽度から中等度の活動性潰瘍性大腸炎6.75g/日または2.25g/日COLAZALを8週間にわたって受けた臨床試験では、最も頻繁に報告された副作用は頭痛（15％）、腹痛（13％）、腹痛（12％）、嘔吐（10％）、下痢（9％）、潰瘍性大腸炎（6％）、鼻咽頭炎（6％）、発熱（6％）であった。

COLAZAL6.75g/日を受けた患者およびCOLAZAL3g/日を受けた患者2.25g/日は、副作用のために治療を中止した。 さらに、各用量群の2人の患者は、有効性の欠如のために中止された。

第3相試験におけるいずれかの治療群内の小児患者の3％以上によって報告された有害反応を表2に示す。

表2：小児患者の対照研究におけるいずれかの治療群の患者の≥3％によって報告された治療-緊急有害反応68

ポストマーケティング体験

次の不利な反作用は臨床練習のbalsalazideの後承認の使用の間に識別されました:

心筋炎、心膜炎、血管炎、掻痒症、胸水、肺炎（好酸球増加の有無にかかわらず）、肺胞炎、腎不全、間質性腎炎、膵炎、脱毛症などが挙げられる。

これらの反応は未知のサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露と因果関係を確立したりすることは必 これらの有害反応は、重症度、報告頻度、またはバルサラジドへの潜在的な因果関係の組み合わせにより、包含のために選択されている。

肝

肝毒性の市販後の有害反応は、肝機能検査（SGOT/AST、SGPT/ALT、GGT、LDH、アルカリホスファターゼ、ビリルビン）、黄疸、胆汁うっ滞性黄疸、肝硬変、肝壊死および肝不全を含む肝細胞障害を含むメサラミンを含む（または代謝される）製品について報告されている。. これらの症例のいくつかは致命的であったが、これらの有害反応に関連する死亡者はCOLAZAL臨床試験で報告されなかった. 肝機能変化を含む川崎様症候群の症例も報告されたが、この副作用はCOLAZAL臨床試験では報告されていない

COLAZALでは過剰摂取の症例は起こっていない。 3歳の少年は、別のメサラミン製品の2グラムを摂取していると報告されています。 彼は副作用なしでipecacと活性炭で治療されました。

過剰投与がコラザールで起こる場合、治療は支持的でなければならず、特に電解質異常の矯正に注意を払うべきである。

COLAZALのカプセルは酸で不溶解性、そのままなプロドラッグとしてコロンに渡されるように設計されているbalsalazideの二ナトリウムの粉を含んでいます。 コロンに達すると、細菌のazoreductaseは分子の5ASA、治療上活動的な部分、および4aminobenzoyl-ÃƑ-alanineを解放するために混合物を裂きます。 5-ASAはさらに代謝され、第二の重要代謝物であるN-アセチル-5-アミノサリチル酸（N-Ac-5-ASA）が生成される。

吸収

健康なボランティアにおけるクロスオーバー研究からのバルサラジドおよびその主要代謝産物の血漿薬物動態を表3にまとめた。 本研究では、COLAZAL2.25gの単回経口投与量は、絶食条件下で無傷のカプセル（3x750mg）として健康なボランティアに投与され、高脂肪食後の無傷のカプセル（3x750mg）として、およびアップルソースに振りかけるようにカプセル化されていない（3x750mg）。

表3：バルサラジドおよび主要代謝産物（5—ASAおよびN-Ac-5-ASA）の血漿内容物動態学、高速、高脂肪食、およびアップルソースに振りかけた薬物内容物（平均メSD)

比較的低い全身暴露は、バルサラジド二ナトリウムおよびその代謝産物の変数が、最小限の吸収を反映しているすべての三つの投与条件（断食、高脂肪食を与え、アップルソースに振りかける）の下で観察された. データは、CmaxとAUClastの両方が低かったことを示しています,tmaxは著しく延長されました,給餌下で(高脂肪食)断食条件と比較して. さらに、データは、バルサラジド二ナトリウムをスプリンクルまたはカプセルとして投与することは、非常に可変であるが、比較的類似した平均薬物動態学的パラメータ値. この研究におけるバルサラジドとその代謝産物の全身暴露の違いが、異なる投与条件下での臨床的有効性を予測するかもしれないかについては推.e. バルサラジド二ナトリウム投与後の臨床的有効性は、主に大腸粘膜に対する5-ASAの局所的効果によるものと推定されるため、断食、高脂肪食を与えられた、またはアップルソースに振りかけられる）。

潰瘍性大腸炎の成人患者の別の研究では、バルサラジドを受けた人、毎日二回1.5g、1年以上、平均AUC値に基づく全身薬物曝露は、同じ用量を受けた健常者で得られたものと比較して60倍（0.008μg•hr/mL-0.480μg•hr/mL）までであった。

配布

ヒト血漿タンパク質へのバルサラジドの結合は≥99％であった。

代謝

この化合物、5-ASAおよび4-aminobenzoyl-ÃƑ-アラニンのアゾリドクションの生成物、およびそれらのN-アセチル化代謝物は、血漿、尿および糞便中に同定されている。

排除

健常者の断食条件下で2.25gコラザール（三750mgカプセル）の単回投与後、バルサラジド、5-ASA、およびN-Ac-5-ASAの平均尿中回復は、それぞれ0.20％、0.22％および10.2％で

750mgカプセルを毎日二回（3g/日）10日間投与した健常者における複数用量の研究では、バルサラジド、5-ASA、およびN-Ac-5-ASAの平均尿中回復はそれぞれ0.1％、0％、および11.3％であった。 この研究では、被験者は標準食を与えられてから0.5時間後に朝用量を受け、被験者は標準食を与えられてから2時間後に夜用量を受けた。

10人の健康なボランティアとの調査では、COLAZALの単一の65%2.25グラムの線量は5-ASA、4-aminobenzoyl-ÃƑ-alanineおよび糞便のNアセチル化された代謝物質として線量の<1%は親混compoundとして回復されたが回復されました。

3-6GのCOLAZALを毎日1年以上服用し、潰瘍性大腸炎から寛解していた患者におけるbalsalazideの処分を調べた研究では、経口投与量の1％未満が尿中の無傷のbalsalazideとして回収された。 用量の4％未満は5-ASAとして回収されたが、実質的に4-アミノベンゾイル-ÃƑ-アラニンは尿中に検出されなかった。 N-Ac-5-ASAおよびN-アセチル-4-アミノベンゾイル-s-アラニンの平均尿中回復は、それぞれバルサラジド用量の<16％および<12％を構成した。 この集団では糞便回復研究は行われなかった。

小児人口

軽度から中等度の活性潰瘍性大腸炎を有する小児患者の研究では、750mgコラザールカプセルを毎日3回（6.75g/日）8週間、成人の患者で観察されるように、2週間以内に定常状態に達した。 同様に、バルサラジド、5-ASA、およびN-Ac-5-ASAの薬物動態は、成人患者に見られるものと同様である非常に大きな患者間変動性によって特徴付けられた。

プロドラッグ部分、バルサラジドは、用量に依存しない（i）を示すように見えた.e.、小児における線量線形動力学、および全身暴露パラメータ（CmaxおよびAUC0-8）は、6の後にほぼ線量比例した方法で増加した.75グラム/日対2.25g/日用量. しかし、絶対のこれらの照射パラメータとした相対的な大人. 小児患者で観察されたCmaxおよびAUC0-8は、26％および102％で成人患者で観察されたものよりも大きかった6.75g/日の適量のレベル. 対照的に、小児患者における活性代謝産物、5-ASAおよびN-Ac-5-ASAの全身暴露パラメータは、6の後に用量比例しない方法で増加した.75g/日の用量に対して2.25g/日用量. さらに、これらの暴露パラメータの大きさは、成人に対する両方の代謝産物の減少した. 全身暴露の観点からの重要な安全上の懸念の代謝産物については、5-ASA、cmaxおよびauc0-8小児患者で観察された67％および64％で成人患者で観察されたものよ.75g/日の適量のレベル. 同様に、n-Ac-5-ASAの場合、小児患者で観察されたCmaxおよびAUC0-8は、68％および55％で成人患者で観察されたものよりも低かった6.75g/日の適量のレベル

COLAZALを用いたすべての薬物動態学的研究は、バルサラジドおよびその代謝産物の時間プロファイルに対する形質濃縮の大きな変動によって特徴付けられるため、これらの分析物の半減期の推定値は不確定である。