コンポーネント:
治療オプション:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:16.03.2022
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投薬形態と強さ。
CEREBYXインジェクションは、50 mgのフェニトインナトリウムとして利用できる無色透明から淡黄色の溶液です。 等価(PE)/ mL :。
- 10 mLの単回投与用バイアル。それぞれ500 mgのフェニトインナトリウム相当物が含まれています。
- 2 mLの単回投与用注射バイアル。それぞれ100 mgのフェニトインナトリウム相当物が含まれています。
保管と取り扱い。
どのように供給。
CEREBYXインジェクションは、無色透明から淡黄色の溶液で、次のように提供されます。
mgフェニルインナトリウム相当量(PE)バイアルあたり。 | バイアルあたりの容量。 (mL)。 |
パッケージ構成。 | NDC。 |
500 mg PE / 10 mLバイアル。 | バイアルあたり10 mL。 | パッケージには10バイアルが含まれています。 NDC。 0069-6001-10。 | NDC。 0069-6001-21。 |
100 mg PE / 2 mLバイアル。 | バイアルあたり2 mL。 | パッケージには25バイアルが含まれています。 NDC。 0069-6001-02。 | NDC。 0069-6001-25。 |
どちらのサイズのバイアルにも、トロメタミン、USP(TRIS)、塩酸、NF、または水酸化ナトリウム、NF、および注射用水、USPが含まれています。
CEREBYXは常にフェニトインナトリウム相当物(PE)で処方されるべきです。.
1.5 mgのフォスフェニトインナトリウムは1 mgのフェニトインナトリウムに相当し、1 mg PEと呼ばれます。フォスフェニトインの量と濃度は、常にmgのフェニトインナトリウム相当量(PE)で表されます。. フォスフェニトインの重量は、フェニトインをフェニトインに置き換えるとき、またはその逆の場合に分子量ベースの調整を行う必要性を回避するために、フェニトインナトリウム相当物として表されます。.
保管と取り扱い。
2°C〜8°C(36°F〜46°F)の冷蔵保管。. 製品は室温で48時間以上保管しないでください。. 粒子状物質を発生させるバイアルは使用しないでください。.
注射バイアルは単回投与のみです。. 開封後、未使用の製品は廃棄してください。.
配布者:ファイザーラボ。.、ファイザーの分割。.、ニューヨーク、ニューヨーク10017。. 改訂:2017年10月。
CEREBYXは、全身性強直間代性てんかんの治療、および脳神経外科中に発生する発作の予防と治療に使用されます。. CEREBYXは、経口フェニトインの代わりに短期的に代用することもできます。. CEREBYXは、経口フェニトイン投与が不可能な場合にのみ使用してください。.
Important Administration Instructions To Avoid Dosing Errors
Use caution when administering CEREBYX because of the risk of dosing errors.
Phenytoin Sodium Equivalents (PE)
The dose, concentration, and infusion rate of CEREBYX should always be expressed as phenytoin sodium equivalents (PE). There is no need to perform molecular weight-based adjustments when converting between fosphenytoin and phenytoin sodium doses. CEREBYX should always be prescribed and dispensed in phenytoin sodium equivalent units (PE). The amount and concentration of fosphenytoin is always expressed in terms of mg of phenytoin sodium equivalents (mg PE).
Concentration Of 50 mg PE/mL
Do not confuse the concentration of CEREBYX with the total amount of drug in the vial.
Errors, including fatal overdoses, have occurred when the concentration of the vial (50 mg PE/mL) was misinterpreted to mean that the total content of the vial was 50 mg PE. These errors have resulted in two- or tenfold overdoses of CEREBYX since each of the vials actually contains a total of 100 mg PE (2 mL vial) or 500 mg PE (10 mL vial). Ensure the appropriate volume of CEREBYX is withdrawn from the vial when preparing the dose for administration. Attention to these details may prevent some CEREBYX medication errors from occurring.
Preparation
Prior to intravenous (IV) infusion, dilute CEREBYX in 5% dextrose or 0.9% saline solution for injection to a concentration ranging from 1.5 to 25 mg PE/mL. The maximum concentration of CEREBYX in any solution should be 25 mg PE/mL. When CEREBYX is given as an intravenous infusion, CEREBYX needs to be diluted and should only be administered at a rate not exceeding 150 mg PE/min.
Parenteral drug products should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration, whenever solution and container permit.
For single-dose only. After opening, any unused product should be discarded.
Status Epilepticus
- Because of the risk of hypotension and cardiac arrhythmias, the rate of administration for IV CEREBYX should be no greater than 150 mg PE/min in adults and 2 mg PE/kg/min (or 150 mg PE/min, whichever is slower) in pediatric patients. Continuous monitoring of the electrocardiogram, blood pressure, and respiratory function is essential and the patient should be observed throughout the period where maximal serum phenytoin concentrations occur, approximately 10 to 20 minutes after the end of CEREBYX infusions.
- Because the full antiepileptic effect of phenytoin, whether given as CEREBYX or parenteral phenytoin, is not immediate, other measures, including concomitant administration of an IV benzodiazepine, will usually be necessary for the control of status epilepticus.
- The loading dose should be followed by maintenance doses of either CEREBYX or phenytoin.
- If administration of CEREBYX does not terminate seizures, the use of other anticonvulsants and other appropriate measures should be considered.
Adult Dosing
The loading dose of CEREBYX is 15 to 20 mg PE/kg administered at 100 to 150 mg PE/min.
Even though loading doses of CEREBYX have been given by the IM route for other indications when IV access is impossible, IM CEREBYX should ordinarily not be used in the treatment of status epilepticus because therapeutic phenytoin concentrations may not be reached as quickly as with IV administration.
Pediatric Dosing From Birth To < 17 Years Of Age
The loading dose of CEREBYX is 15 to 20 mg PE/kg at a rate of 2 mg PE/kg/min (or 150 mg PE/min, whichever is slower).
Intramuscular administration of CEREBYX should ordinarily not be used in pediatric patients. When IV access has been impossible, loading doses of CEREBYX have been given by the IM route.
Non-Emergent Loading And Maintenance Dosing
- Because of the risk of hypotension and cardiac arrhythmias, the rate of administration for IV CEREBYX should be no greater than 150 mg PE/min in adults. For loading doses in pediatric patients, the rate should not exceed 2 mg PE/kg/min (or 150 mg PE/min, whichever is slower). For maintenance doses in pediatric patients, the rate should not exceed 1 to 2 mg PE/kg/min (or 100 mg PE/min, whichever is slower). Continuous monitoring of the electrocardiogram, blood pressure, and respiratory function is essential and the patient should be observed throughout the period where maximal serum phenytoin concentrations occur (approximately 10 to 20 minutes after the end of CEREBYX infusions).
- After the initial maintenance dose, subsequent maintenance doses should be individualized by monitoring serum phenytoin concentrations to achieve a target therapeutic concentration of phenytoin.
Adult Dosing
Because of the risks of cardiac and local toxicity associated with intravenous CEREBYX, oral phenytoin should be used whenever possible.
Loading Dose
The non-emergent loading dose of CEREBYX is 10 to 20 mg PE/kg given IV or IM.
Maintenance Dose
Following either the loading dose for Status Epilepticus or a Non-emergent situation, the initial daily maintenance dose of CEREBYX is 4 to 6 mg PE/kg/day in divided doses at a rate no greater than 150 mg PE/min. After administration of a loading dose, maintenance doses should be started at the next identified dosing interval.
Pediatric Dosing From Birth To < 17 Years Of Age
Because of the risks of cardiac and local toxicity associated with intravenous CEREBYX, oral phenytoin should be used whenever possible. Intramuscular administration of CEREBYX should ordinarily not be used in pediatric patients.
Loading Dose
The non-emergent loading dose of CEREBYX is 10 to 15 mg PE/kg at a rate of 1 to 2 mg PE/kg/min (or 150 mg PE/min, whichever is slower).
Maintenance Dose
Following either the loading dose for Status Epilepticus or a Non-Emergent situation, the initial maintenance dose of CEREBYX is 2 to 4 mg PE/kg which should be given 12 hours after the loading dose and then continued every 12 hours (4 to 8 mg PE/kg/day in divided doses) at a rate of 1 to 2 mg PE/kg/min (or 100 mg PE/min, whichever is slower).
Laboratory Tests And Monitoring Levels
Laboratory Tests
CEREBYX (or phenytoin) doses are usually selected to attain therapeutic serum total phenytoin concentrations of 10 to 20 mcg/mL (unbound phenytoin concentrations of 1 to 2 mcg/mL). Following CEREBYX administration, it is recommended that phenytoin concentrations not be monitored until conversion to phenytoin is essentially complete. This occurs within approximately 2 hours after the end of IV infusion and 4 hours after intramuscular (IM) injection. Prior to complete conversion, commonly used immunoanalytical techniques, such as TDx®/TDxFLx™ (fluorescence polarization) and Emit® 2000 (enzyme multiplied), may significantly overestimate serum phenytoin concentrations because of cross-reactivity with fosphenytoin. The error is dependent on serum phenytoin and fosphenytoin concentration (influenced by CEREBYX dose, route and rate of administration, and time of sampling relative to dosing), and analytical method. Chromatographic assay methods accurately quantitate phenytoin concentrations in biological fluids in the presence of fosphenytoin. Prior to complete conversion, blood samples for phenytoin monitoring should be collected in tubes containing EDTA as an anticoagulant to minimize ex vivo conversion of fosphenytoin to phenytoin. However, even with specific assay methods, phenytoin concentrations measured before conversion of fosphenytoin is complete will not reflect phenytoin concentrations ultimately achieved.
Monitoring Levels
Trough levels provide information about clinically effective serum level range and are obtained just prior to the patient’s next scheduled dose. Peak levels indicate an individual’s threshold for emergence of dose-related side effects and are obtained at the time of expected peak concentration. Therapeutic effect without clinical signs of toxicity occurs more often with serum total phenytoin concentrations between 10 and 20 mcg/mL (unbound phenytoin concentrations of 1 to 2 mcg/mL), although some mild cases of tonic-clonic (grand mal) epilepsy may be controlled with lower serum levels of phenytoin. In patients with renal or hepatic disease, or in those with hypoalbuminemia, the monitoring of unbound phenytoin concentrations may be more relevant.
Parenteral Substitution For Oral Phenytoin Therapy
When treatment with oral phenytoin is not possible, CEREBYX can be substituted for oral phenytoin at the same total daily phenytoin sodium equivalents (PE) dose. Dilantin capsules are approximately 90% bioavailable by the oral route. Phenytoin, derived from administration of CEREBYX, is 100% bioavailable by both the IM and IV routes. For this reason, serum phenytoin concentrations may increase modestly when IM or IV CEREBYX is substituted for oral phenytoin sodium therapy. The rate of administration for IV CEREBYX should be no greater than 150 mg PE/min in adults and 2 mg PE/kg/min (or 150 mg PE/min, whichever is slower) in pediatric patients. In controlled trials, IM CEREBYX was administered as a single daily dose utilizing either 1 or 2 injection sites. Some patients may require more frequent dosing. Intramuscular administration of CEREBYX should ordinarily not be used in pediatric patients.
Dosing In Patients With Renal Or Hepatic Impairment Or Hypoalbuminemia
Because the fraction of unbound phenytoin (the active metabolite of CEREBYX) is increased in patients with renal or hepatic disease, or in those with hypoalbuminemia, the monitoring of phenytoin serum levels should be based on the unbound fraction in those patients. After IV CEREBYX administration to patients with renal and/or hepatic disease, or in those with hypoalbuminemia, fosphenytoin clearance to phenytoin may be increased without a similar increase in phenytoin clearance. This has the potential to increase the frequency and severity of adverse events.
Dosing In Geriatrics
The clearance of phenytoin (the active metabolite of CEREBYX) is decreased slightly in elderly patients and lower or less frequent dosing may be required.
Dosing During Pregnancy
Decreased serum concentrations of phenytoin (the active metabolite of CEREBYX) may occur during pregnancy because of altered phenytoin pharmacokinetics. Periodic measurement of serum phenytoin concentrations should be performed during pregnancy, and the CEREBYX dosage should be adjusted as necessary. Postpartum restoration of the original dosage will probably be indicated. Because of potential changes in protein binding during pregnancy, the monitoring of phenytoin serum levels should be based on the unbound fraction.
CEREBYXは、患者さんには禁 ⁇ です。 CEREBYXまたはその成分、またはフェニトインまたはに対する過敏症が実証されました。 他のヒダントイン。. 非経口フェニトインが心室に及ぼす影響のため。 自動性、CEREBYXは副鼻腔徐脈の患者には禁 ⁇ です。 sino-atrialブロック、2番目と3番目のA-Vブロック、およびAdams-Stokes。 症候群。.
CEREBYXの同時投与は禁 ⁇ です。 ウイルス学的反応の喪失の可能性と可能性によるデラビルジン。 デラビルジンまたは非ヌクレオシド系逆転写酵素のクラスに対する耐性。 阻害剤。.
警告。
の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。
注意。
投薬エラー。
フェニトインナトリウム相当量(PE)。
PEで投与する薬物の量とバイアル内の薬物の濃度を混同しないでください。.
CEREBYXの用量は、常にフェニトインナトリウム相当量(mg PE)のミリグラムで表されます。. 1 mg PEは1 mgのフェニトインナトリウムに相当します。.
したがって、フェニトインナトリウムをCEREBYXに置き換える場合、またはその逆の場合、推奨用量を調整しないでください。. たとえば、患者が1000 mg PEのCEREBYXを投与されている場合、これは1000 mgのフェニトインナトリウムに相当します。.
濃度50 mg PE / mL。
CEREBYXに関連する投薬過誤により、患者は間違った用量のフォスフェニトインを投与されました。. CEREBYXは、合計100 mg PEを含む2 mLバイアルと、合計500 mg PEを含む10 mLバイアルで販売されています。各バイアルの濃度は50 mg PE / mLです。バイアルの濃度にエラーが発生しました。 (50 mg PE / mL。) バイアルの総含有量が50 mg PEであることを意味すると誤って解釈されました。これらのエラーは、各バイアルに実際に合計100 mg PEまたは500 mg PEが含まれているため、2倍または10倍のCEREBYXの過剰摂取をもたらしました。場合によっては。, 10倍の過剰摂取は致命的な結果と関連していた。. 混乱を最小限に抑えるために、CEREBYXの処方量は常にフェニトイン相当量(mg PE)のミリグラムで表す必要があります。. さらに、CEREBYXを注文して保管する場合は、総薬物含有量の表示を検討してください(つまり、.、コンピューターシステム、事前印刷された注文、および自動調剤キャビネットデータベースに集中する代わりに、100 mg PE / 2 mLまたは500 mg PE / 10 mL)で、総薬物含有量を明確に識別できるようにします。. 投与用に薬を準備するときに、適切な量のCEREBYXがバイアルから引き出されるように注意する必要があります。. これらの詳細に注意すると、一部のCEREBYX投薬エラーの発生を防ぐことができます。.
急速な注入に関連する心血管リスク。
CEREBYXの迅速な静脈内投与は、重度の低血圧や不整脈などの心血管系副作用のリスクを高めます。. 不整脈には、徐脈、心臓ブロック、QT間隔の延長、心室頻脈、心室細動が含まれており、心静止、心停止、死に至りました。. 重度の合併症は、重症患者、高齢患者、低血圧および重度の心筋不全の患者で最も一般的に発生します。. しかし、心臓。 イベントは、基礎疾患または併存疾患のない成人および子供、ならびに推奨用量および注入率でも報告されています。.
静脈内セレビクス投与率は、小児患者では成人では1分あたり150 mgフェニトインナトリウム相当量(PE)、小児患者では2 mg PE / kg / min(または150 mg PE / minのいずれか遅い方)を超えてはなりません。.
心血管毒性のリスクは、推奨される注入速度を超える注入率で増加しますが、これらのイベントは推奨される注入速度以下でも報告されています。.
非緊急治療として、静脈内CEREBYXはよりゆっくりと投与されるべきです。. IV CEREBYXに関連する心臓および局所毒性のリスクがあるため、可能な限り経口フェニトインを使用する必要があります。.
輸液中および注入後に有害な心血管反応が発生したため、静脈内CEREBYXの投与中および投与後に、注意深い心臓および呼吸モニタリングが必要です。投与率の低下または投与の中止が必要になる場合があります。.
離脱沈殿した発作、てんかん重積。
てんかん重積を含む発作の頻度が増加する可能性があるため、抗てんかん薬を突然中止すべきではありません。. 臨床医の判断において、代替抗てんかん薬の減量、中止、または代替の必要性が生じた場合、これは徐々に行われるべきです。. ただし、アレルギー反応または過敏反応が発生した場合は、代替療法の迅速な代替が必要になることがあります。. この場合、代替療法はヒダントイン化学クラスに属さない抗てんかん薬でなければなりません。.
深刻な皮膚反応。
毒性の表皮壊死症(TEN)やスティーブンスジョンソン症候群(SJS)などの重 ⁇ で、時には致命的な皮膚反応が、フェニトイン(CEREBYXの活性代謝物)治療で報告されています。. 症状の発現は通常28日以内ですが、後で発生する可能性があります。. 発疹が明らかに薬物に関連していない限り、発疹の最初の兆候でCEREBYXを中止する必要があります。. 兆候または症状がSJS / TENを示唆している場合、この薬の使用を再開してはならず、代替療法を検討する必要があります。. 発疹が発生した場合、患者は好酸球増加症および全身症状(DRESS)との薬物反応の兆候と症状について評価されるべきです。.
中国人の祖先の患者を対象とした研究では、カルバマゼピンを使用している患者で、SJS / TENを発症するリスクとHLA B遺伝子の遺伝性対立遺伝子であるHLA-B * 1502の存在との間に強い関連があることがわかりました。. 限られた証拠は、フェニトインを含むSJS / TENに関連する他の抗てんかん薬を服用しているアジア系の患者におけるSJS / TENの発症の危険因子である可能性があることを示唆しています。. HLA-B * 1502陽性のカルバマゼピン患者の代替として、CEREBYXを回避することを検討する必要があります。.
HLA-B * 1502ジェノタイピングの使用には重要な制限があり、適切な臨床的警戒と患者管理に代わるものであってはなりません。. 抗てんかん薬(AED)の投与量、コンプライアンス、併用薬、併存症、皮膚モニタリングのレベルなど、SJS / TENの開発および ⁇ 患率における他の考えられる要因の役割は研究されていません。.
好酸球増加症および全身症状(DRESS)/多臓器過敏症との薬物反応。
多臓器過敏症としても知られている好酸球増加症および全身症状(DRESS)との薬物反応は、フェニトインやCEREBYXなどの抗てんかん薬を服用している患者で報告されています。
これらのイベントのいくつかは致命的または生命を脅かすものでした。. ドレスは、排他的ではありませんが、肝炎、腎炎、血液学的異常、心筋炎、または筋炎などの他の臓器系の関与に関連して、発熱、発疹、リンパ節腫 ⁇ 、および/または顔の腫れを示します。. 好酸球増加症がよく見られます。. この障害はその発現が変動するため、ここで言及されていない他の臓器系が関与している可能性があります。. 発疹は明らかではありませんが、発熱やリンパ節腫 ⁇ などの過敏症の早期症状が存在する可能性があることに注意することが重要です。. そのような兆候または症状が存在する場合、患者は直ちに評価されるべきです。. 兆候または症状の代替病因を確立できない場合は、CEREBYXを中止する必要があります。.
過敏症。
CEREBYXおよびその他のヒダントインは、フェニトイン過敏症を経験した患者には禁 ⁇ です。. さらに、カルボキサミドなどの構造的に類似した薬物の代替品を検討します(例:.、カルバマゼピン)、バルビツール酸塩、コハク酸イミド、およびオキサゾリジンジオン(例:.、トリメタジオン)これらの同じ患者で。. 同様に、患者または近親者にこれらの構造的に類似した薬物に対する過敏反応の病歴がある場合は、CEREBYXの代替案を検討してください。
肝障害。
急性肝不全のまれなケースを含む急性肝毒性のケースは、フェニトイン(CEREBYXの活性代謝物)で報告されています。. これらのイベントは、DRESSのスペクトルの一部である場合と、単独で発生する場合があります。. その他の一般的な症状には、黄 ⁇ 、肝腫大、血清トランスアミナーゼレベルの上昇、白血球増加症、好酸球増加症などがあります。. 急性フェニトイン肝毒性の臨床経過は、迅速な回復から致命的な結果までさまざまです。. 急性肝毒性のこれらの患者では、CEREBYXは直ちに中止し、再投与しないでください。.
造血合併症。
フェニトイン(CEREBYXの活性代謝物)の投与に関連して、致命的な血液型合併症が時折報告されています。. これらには、血小板減少症、白血球減少症、 ⁇ 粒球減少症、無 ⁇ 粒球症、および骨髄抑制の有無にかかわらず汎血球減少症が含まれています。.
良性リンパ節過形成、偽リンパ腫、リンパ腫、ホジキン病など、フェニトインとリンパ節腫 ⁇ (局所または全身)の発症との関係を示唆する多くの報告があります。. 因果関係は確立されていませんが、リンパ節腫 ⁇ の発生は、そのような状態を他のタイプのリンパ節病理学と区別する必要性を示しています。. リンパ節の関与は、DRESSに似た症状や兆候の有無にかかわらず発生する可能性があります。
リンパ節腫 ⁇ のすべてのケースで、長期間の追跡観察が示され、代替の抗てんかん薬を使用して発作制御を達成するためにあらゆる努力をする必要があります。.
感覚障害。
重度の ⁇ 熱感、かゆみ、および/または感覚異常は、最大投与率(150 mg PE / min)で1200 mg PEの用量でIV CEREBYXを投与された16人の通常ボランティアのうち7人によって報告されました。. 重度の感覚障害は、これらの被験者のうち6人で3〜50分、7番目の被験者で14時間続きました。. 場合によっては、穏やかな感覚障害が24時間持続しました。. 不快感の場所は被験者間で異なり、 ⁇ 径部は不快感の領域として最も頻繁に言及されました。. 最大投与率(150 mg PE / min)で1200 mg PEの用量でIV CEREBYXを投与された16人の通常のボランティア(他の2つの研究から取得)の別のコホートでは、重度の障害は発生しませんでしたが、ほとんどが経験しました軽度から中程度のかゆみまたはチクチクする。. 患者は、用量でCEREBYXを投与されました。 150 mg PE / minで20 mg PE / kgは、ある程度の不快感を経験すると予想されます。. 不快感の発生と強度は、注入を遅くするか、一時的に停止することで軽減できます。. これらの感覚の存在下で変化のない注入を継続する効果は不明です。. これまでのところ、永久的な後遺症は報告されていません。. これらの肯定的な感覚現象の薬理学的根拠は不明ですが、より小さなリン酸塩負荷をもたらす他のリン酸塩エステル薬は、主に ⁇ 径部での燃焼、かゆみ、および/またはチクチクすると関連しています。.
局所毒性(パープルグローブ症候群を含む)。
注射部位に特有の浮腫、変色、および痛み(「紫手袋症候群」と呼ばれる)も、末 ⁇ 静脈内CEREBYX注射後に報告されています。. これは、血管外漏出に関連している可能性があります。. 症候群は注射後数日間発症しない可能性があります。.
リン酸負荷。
重度の腎機能障害のある患者など、リン酸塩制限が必要な患者を治療する場合は、CEREBYXによって提供されるリン酸塩負荷(0.0037 mmolリン酸塩/ mg PE CEREBYX)を考慮する必要があります。.
腎疾患または肝疾患または低アルブミン血症。
非結合フェニトイン(CEREBYXの活性代謝物)の割合は、腎疾患または肝疾患の患者、または低アルブミン血症の患者で増加するため、フェニトイン血清レベルのモニタリングは、それらの患者の非結合画分に基づく必要があります。. 腎疾患および/または肝疾患の患者、または低アルブミン血症の患者へのIV投与後、フェニトインへのホスフェニトインクリアランスは、フェニトインクリアランスを同様に増加させることなく増加する可能性があります。. これは、有害事象の頻度と重症度を高める可能性があります。.
ポルフィリン症の悪化。
フェニトイン(CEREBYXの活性代謝物)とポルフィリン症の悪化を関連付ける孤立したレポートを考慮して、この疾患に苦しむ患者にCEREBYXを使用する場合は注意が必要です。.
新生児への催奇形性とその他の害。
CEREBYXは、妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. フェニトイン(CEREBYXの活性代謝物)への出生前曝露は、先天性奇形およびその他の有害な発達転帰のリスクを高める可能性があります。.
主要な奇形の頻度の増加。 (口腔裂け目や心臓の欠陥など。) 胎児ヒダントイン症候群に特徴的な異常。, 異形の頭蓋骨と顔の特徴を含みます。, 爪と指の形成不全。, 成長異常。 (小頭症を含む。) そして認知障害。, 妊娠中にフェニトインを単独で、または他の抗てんかん薬と組み合わせて服用したてんかん女性に生まれた子供たちの間で報告されています。. 神経芽腫を含む悪性腫瘍のいくつかの報告された症例があります。.
フェニトインに曝露された新生児には、ビタミンK依存性凝固因子のレベルの低下に関連する生命を脅かす可能性のある出血障害が発生する可能性があります。 子宮内。 この薬物誘発性の状態は、出産前の母親への、および出産後の新生児へのビタミンK投与で防ぐことができます。.
フェニトインの遅い代謝者。
フェニトイン(CEREBYXの活性代謝物)で治療された個人のごく一部が、ゆっくりと薬物を代謝することが示されています。. 代謝の鈍化は、酵素の入手可能性の制限と誘導の欠如によって引き起こされる可能性があります。遺伝的に決定されているようです。. 用量関連の中枢神経系(CNS)毒性の初期の兆候が現れた場合、血清レベルを直ちにチェックする必要があります。.
高血糖。
インスリン放出に対するフェニトイン(CEREBYXの活性代謝物)の阻害効果に起因する高血糖が報告されています。. フェニトインは、糖尿病患者の血清グルコース濃度も上昇させる可能性があります。.
治療範囲を超える血清フェニトインレベル。
治療範囲を超えて維持されるフェニトイン(CEREBYXの活性代謝物)の血清レベルは、「せん妄」、「精神病」、または「脳症」、またはまれに不可逆的な小脳機能障害および/または小脳 ⁇ 縮と呼ばれる ⁇ 乱状態を生成する可能性があります。. したがって、急性毒性の最初の兆候では、血清レベルを直ちに確認する必要があります。. 血清レベルが過剰の場合、セレビクスの減量を示します。症状が持続する場合は、セレビクスの投与を中止する必要があります。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
発がん。
ホスフェニトインの発がん性は評価されていません。. 発がん性試験では、フェニトイン(フォスフェニトインの活性代謝物)を食事中にマウス(10、25、または45 mg / kg /日)およびラット(25、50、または100 mg / kg /日)に2年間投与しました。. 肝細胞腫瘍の発生率は、最高用量の雄および雌マウスで増加した。. ラットでは腫瘍発生率の増加は見られなかった。. これらの研究でテストされた最高用量は、ヒトの治療濃度を下回るピーク血漿フェニトインレベルに関連していた。.
文献で報告された発がん性試験では、フェニトインは、マウスに600 ppm(約90 mg / kg /日)まで、ラットに最大2400 ppm(約120 mg / kg /日)の用量で2年間食事中に投与されました。. 肝細胞腫瘍の発生率は、試験された最低用量を除いて、雌マウスでまったく増加した。. ラットでは腫瘍発生率の増加は見られなかった。.
変異誘発。
代謝活性化の存在下でフォスフェニトインに曝露された培養V79チャイニーズハムスター肺細胞で、構造染色体異常の増加が観察されました。. 細菌(エイムス試験)またはチャイニーズハムスター肺細胞で変異原性の証拠は観察されなかった。 in vitro。、および染色体異常誘発性の証拠は観察されなかった。 in vivo。 マウスの骨髄小核アッセイ。.
不妊の障害。
フォスフェニトインは、交配中に雄および雌のラットに投与され、妊娠および授乳中、50 mg PE / kg以上の用量で雌に継続した。. 男性では生殖能力への影響は観察されなかった。. 女性では、母体毒性に関連するすべての用量で、発情周期の変化、交尾の遅延、妊娠期間の延長、および発生毒性が観察されました。. テストされた最低用量は、mg / mでの最大ヒト負荷用量の約40%です。2 基礎。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
妊娠暴露登録。
抗てんかん薬に曝された女性の妊娠転帰を監視する妊娠暴露登録があります。 妊娠中のCEREBYXなどの薬物(AED)。. 医師は妊娠を勧めることをお勧めします。 CEREBYXを服用している患者は、北米の抗てんかん薬(NAAED)妊娠登録に登録します。. これは、フリーダイヤル1-888-233-2334に電話することで実行でき、患者自身が実行する必要があります。. レジストリに関する情報は、ウェブサイトにもあります。 http://www.aedpregnancyregistry.org/.
リスクの概要。
ヒトでは、フェニルイン(CEREBYXの活性代謝物)への出生前曝露は、先天性奇形やその他の有害な発達転帰のリスクを高める可能性があります。. 出生前のフェニトインへの曝露は、口腔裂傷や心臓の欠陥などの主要な奇形の発生率の増加に関連しています。. 加えて。, 胎児ヒダントイン症候群。, 異形の頭蓋骨や顔の特徴などの異常のパターン。, 爪と指の形成不全。, 成長異常。 (小頭症を含む。) 妊娠中にフェニトインを単独で、または他の抗てんかん薬と組み合わせて服用したてんかん女性から生まれた子供たちの間で認知障害が報告されています。. 母親が妊娠中にフェニトインを受けた子供において、神経芽腫を含む悪性腫瘍のいくつかの報告された症例があります。.
妊娠中の動物へのフェニトインの投与は、臨床的に関連する用量で複数の種における胎児奇形および発生毒性の他の症状(胚胎児の死、成長障害、行動異常を含む)の発生率の増加をもたらしました。.
米国の一般人口では、臨床的に認められた妊娠における主要な先天性欠損症および流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2〜4%および15〜20%です。. 示された母集団の主要な先天性欠損症および流産のバックグラウンドリスクは不明です。.
臨床的考察。
疾患に関連する母性リスク。
フェニトインの薬物動態の変化により、妊娠中に発作の頻度が増加することがあります。. 血清フェニトイン濃度の定期的な測定は、投与量の適切な調整のガイドとして、妊婦の管理に価値があるかもしれません。. ただし、元の投与量の産後の回復がおそらく示されます。.
胎児/新生児の副作用。
フェニトインに曝露された新生児には、ビタミンK依存性凝固因子のレベルの低下に関連する生命を脅かす可能性のある出血障害が発生する可能性があります。 子宮内。 この薬物誘発性の状態は、出産前の母親への、および出産後の新生児へのビタミンK投与で防ぐことができます。.
データ。
個人データ。
公開された観察研究とレジストリのデータを使用したメタ分析では、対照と比較して出生前のフェニトイン曝露のある子供の主要な奇形のリスクが約2.4倍に増加すると推定されています。. 心臓の欠陥、顔の裂け目、およびデジタル低形成のリスクの増加が報告されています。. 胎児ヒダントイン症候群は、頭蓋顔面異常、爪とデジタル低形成、出生前発症の成長欠乏症、神経発達不全などの先天性異常のパターンです。.
動物データ。
器官形成中に妊娠中のラット、ウサギ、マウスにフェニトインを投与すると、胚胎児の死、胎児の奇形、および胎児の成長の減少がもたらされました。. 奇形(頭蓋顔面、心血管、神経、手足、指の異常を含む)は、ラット、ウサギ、マウスで100、75、および それぞれ12.5 mg / kg。.
授乳。
リスクの概要。
ホスフェニトインが母乳に分 ⁇ されるかどうかは不明です。. フェニトイン(CEREBYXの活性代謝物)の投与後、フェニトインは母乳に分 ⁇ されます。. 母乳育児の発達的および健康上の利点は、母親のCEREBYXに対する臨床的必要性、およびCEREBYXまたは基礎となる母体状態からの母乳育児の乳児に対する潜在的な悪影響とともに考慮する必要があります。.
小児用。
CEREBYXは、全身性強直間代性てんかんの治療、およびすべての小児年齢層の脳神経外科中に発生する発作の予防と治療に適応されます。. CEREBYXの迅速な静脈内投与は有害な心血管反応のリスクを高めるため、小児患者の投与率は2 mg PE / kg / min(または150 mg PE / minのいずれか遅い方)を超えてはなりません。.
老人用。
老人患者を対象とした体系的な研究は行われていません。. フェニトインのクリアランスは年齢の増加とともに減少する傾向があります。. より低いまたはより少ない頻度の投与が必要になる場合があります。.
腎および/または肝障害、または低アルブミン血症。
肝臓は生体内変化の場所です。. 肝機能障害のある患者、高齢の患者、または重病の患者は、早期毒性を示す可能性があります。.
非結合フェニトイン(CEREBYXの活性代謝物)の割合は、腎疾患または肝疾患の患者、または低アルブミン血症の患者で増加するため、フェニトイン血清レベルのモニタリングは、それらの患者の非結合画分に基づく必要があります。.
腎疾患および/または肝疾患の患者、または低アルブミン血症の患者へのIV投与後、フェニトインへのホスフェニトインクリアランスは、フェニトインクリアランスを同様に増加させることなく増加する可能性があります。. これは、有害事象の頻度と重症度を高める可能性があります。.
SIDE EFFECTS
The following serious adverse reactions are described elsewhere in the labeling:
- Cardiovascular Risk Associated with Rapid Infusion
- Withdrawal Precipitated Seizure, Status Epilepticus
- Serious Dermatologic Reactions
- Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)/Multiorgan Hypersensitivity
- Hypersensitivity
- Hepatic Injury
- Hematopoietic Complications
- Sensory Disturbances
- Local Toxicity (Including Purple Glove Syndrome)
- Exacerbation of Porphyria
- Teratogenicity and Other Harm to the Newborn
- Hyperglycemia
Clinical Trials Experience
Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.
The more important adverse clinical reactions caused by the IV use of CEREBYX or phenytoin are cardiovascular collapse and/or CNS depression. Hypotension can occur when either drug is administered rapidly by the IV route. The rate of administration is very important; for CEREBYX, it should not exceed 150 mg PE/min. The adverse reactions most commonly observed with the use of CEREBYX in clinical trials were nystagmus, dizziness, pruritus, somnolence, and ataxia. With one exception, these reactions are commonly associated with the administration of IV phenytoin. Pruritus, however, was seen much more often following CEREBYX administration and occurred more often with IV CEREBYX administration than with IM CEREBYX administration. These reactions were dose and rate related; most alert patients (41 of 64; 64%) administered doses of ≥15 mg PE/kg at 150 mg PE/min experienced discomfort of some degree. These sensations, generally described as itching, burning, or tingling, were usually not at the infusion site. The location of the discomfort varied with the groin mentioned most frequently as a site of involvement. The paresthesia and pruritus were transient events that occurred within several minutes of the start of infusion and generally resolved within 10 minutes after completion of CEREBYX infusion. Some patients experienced symptoms for hours. These reactions did not increase in severity with repeated administration. Concurrent adverse events or clinical laboratory change suggesting an allergic process were not seen. Approximately 2% of the 859 patients who received CEREBYX in premarketing clinical trials discontinued treatment because of an adverse event. The adverse events most commonly associated with withdrawal were pruritus (0.5%), hypotension (0.3%), and bradycardia (0.2%).
Dose And Rate Dependency Of Adverse Reactions Following IV CEREBYX
The incidence of adverse reactions tended to increase as both dose and infusion rate increased. In particular, at doses of ≥15mg PE/kg and rates ≥150 mg PE/min, transient pruritus, tinnitus, nystagmus, somnolence, and ataxia occurred 2 to 3 times more often than at lower doses or rates.
Incidence In Controlled Clinical Trials
All adverse events were recorded during the trials by the clinical investigators using terminology of their own choosing. Similar types of events were grouped into standardized categories using modified COSTART dictionary terminology. These categories are used in the tables and listings below with the frequencies representing the proportion of individuals exposed to CEREBYX or comparative therapy.
Incidence in Controlled Clinical Trials - IV Administration to Adult Patients with Epilepsy or Neurosurgical Patients:
Table 1 lists adverse reactions that occurred in at least 2% of patients treated with IV CEREBYX at the maximum dose and rate in a randomized, double-blind, controlled clinical trial where the rates for phenytoin and CEREBYX administration would have resulted in equivalent systemic exposure to phenytoin.
TABLE 1. Adverse Reaction Incidence Following IV Administration at the Maximum Dose and Rate to Adult Patients with Epilepsy or Neurosurgical Patients
(Events in at Least 2% of CEREBYX-Treated Patients)
BODY SYSTEM Adverse Event |
IM CEREBYX N=90 |
Oral Phenytoin1 N=22 |
BODY AS A WHOLE | ||
Pelvic Pain | 4 | 0 |
Asthenia | 2 | 0 |
Back Pain | 2 | 0 |
Headache | 2 | 5 |
CARDIOVASCULAR | ||
Hypotension | 8 | 9 |
Vasodilatation | 6 | 5 |
Tachycardia | 2 | 0 |
DIGESTIVE | ||
Nausea | 9 | 14 |
Tongue Disorder | 4 | 0 |
Dry Mouth | 4 | 5 |
Vomiting | 2 | 9 |
NERVOUS | ||
Nystagmus | 44 | 59 |
Dizziness | 31 | 27 |
Somnolence | 20 | 27 |
Ataxia | 11 | 18 |
Stupor | 8 | 5 |
Incoordination | 4 | 5 |
Paresthesia | 4 | 0 |
Extrapyramidal Syndrome | 4 | 0 |
Tremor | 3 | 9 |
Agitation | 3 | 0 |
Hypesthesia | 2 | 9 |
Dysarthria | 2 | 0 |
Vertigo | 2 | 0 |
Brain Edema | 2 | 5 |
SKIN AND APPENDAGES | ||
Pruritus | 49 | 5 |
SPECIAL SENSES | ||
Tinnitus | 9 | 9 |
Diplopia | 3 | 0 |
Taste Perversion | 3 | 0 |
Amblyopia | 2 | 9 |
Deafness | 2 | 0 |
1 The study was not designed to assess comparative safety. |
Incidence in Clinical Trials - IV Administration to Pediatric Patients with Epilepsy or Neurosurgical Patients:
The overall incidence of adverse reactions and the types of adverse reactions seen were similar among children and adults treated with CEREBYX. In an open-label, safety, tolerability, and pharmacokinetic study of fosphenytoin in pediatric subjects (neonates through age 16), the following adverse reactions occurred at a frequency of at least 5% in 96 subjects treated with intravenous CEREBYX: vomiting (21%), nystagmus (18%), ataxia (10%), fever (8%), nervousness (7%), pruritus (6%), somnolence (6%), hypotension (5%), and rash (5%).
Incidence in Controlled Trials - IM Administration to Adult Patients with Epilepsy:
Table 2 lists adverse reactions that occurred in at least 2% of CEREBYX-treated patients in a double-blind, randomized, controlled clinical trial of adult epilepsy patients receiving either IM CEREBYX substituted for oral phenytoin or continuing oral phenytoin. Both treatments were administered for 5 days.
TABLE 2. Adverse Reaction Incidence Following Substitution of IM CEREBYX for Oral Phenytoin in Adult Patients with Epilepsy (Events in at Least 2% of CEREBYX-Treated Patients)
BODY SYSTEM Adverse Event |
IM CEREBYX N=179 |
Oral Phenytoin1 N=61 |
BODY AS A WHOLE | ||
Headache | 9 | 5 |
Asthenia | 9 | 3 |
DIGESTIVE | ||
Nausea | 5 | 0 |
Vomiting | 3 | 0 |
HEMATOLOGIC AND LYMPHATIC | ||
Ecchymosis | 7 | 5 |
NERVOUS | ||
Nystagmus | 15 | 8 |
Tremor | 10 | 13 |
Ataxia | 8 | 8 |
Incoordination | 8 | 5 |
Somnolence | 7 | 10 |
Dizziness | 5 | 3 |
Paresthesia | 4 | 3 |
Reflexes Decreased | 3 | 5 |
SKIN AND APPENDAGES | ||
Pruritus | 3 | 0 |
1 The study was not designed to assess comparative safety. |
Adverse Events During Clinical Trials In Adult And Pediatric Patients
CEREBYX has been administered to approximately 900 individuals during clinical trials. Adverse events seen at least twice are listed in the following, except those already included in previous tables and listings. Events are further classified within body system categories and enumerated in order of decreasing frequency using the following definitions: frequent adverse events are defined as those occurring in greater than 1/100 individuals; infrequent adverse events are those occurring in 1/100 to 1/1000 individuals.
Body as a Whole: Frequent: fever, injection-site reaction, infection, chills, face edema, injection-site pain; Infrequent: sepsis, injection-site inflammation, injection-site edema, injection-site hemorrhage, flu syndrome, malaise, generalized edema, shock, photosensitivity reaction, cachexia, cryptococcosis.
Cardiovascular: Frequent: hypertension; Infrequent: cardiac arrest, migraine, syncope, cerebral hemorrhage, palpitation, sinus bradycardia, atrial flutter, bundle branch block, cardiomegaly, cerebral infarct, postural hypotension, pulmonary embolus, QT interval prolongation, thrombophlebitis, ventricular extrasystoles, congestive heart failure.
Digestive: Frequent: constipation; Infrequent: dyspepsia, diarrhea, anorexia, gastrointestinal hemorrhage, increased salivation, liver function tests abnormal, tenesmus, tongue edema, dysphagia, flatulence, gastritis, ileus.
Endocrine: Infrequent: diabetes insipidus.
Hematologic and Lymphatic: Infrequent: thrombocytopenia, anemia, leukocytosis, cyanosis, hypochromic anemia, leukopenia, lymphadenopathy, petechia.
Laboratory Test Abnormality: Phenytoin (the active metabolite of CEREBYX) may cause increased serum levels of glucose and alkaline phosphatase.
Metabolic and Nutritional: Frequent: hypokalemia; Infrequent: hyperglycemia, hypophosphatemia, alkalosis, acidosis, dehydration, hyperkalemia, ketosis.
Musculoskeletal: Frequent: myasthenia; Infrequent: myopathy, leg cramps, arthralgia, myalgia.
Nervous: Frequent: reflexes increased, speech disorder, dysarthria, intracranial hypertension, thinking abnormal, nervousness; Infrequent: confusion, twitching, Babinski sign positive, circumoral paresthesia, hemiplegia, hypotonia, convulsion, extrapyramidal syndrome, insomnia, meningitis, depersonalization, CNS depression, depression, hypokinesia, hyperkinesia, paralysis, psychosis, aphasia, emotional lability, coma, hyperesthesia, myoclonus, personality disorder, acute brain syndrome, encephalitis, subdural hematoma, encephalopathy, hostility, akathisia, amnesia, neurosis.
Respiratory: Frequent: pneumonia; Infrequent: pharyngitis, sinusitis, hyperventilation, rhinitis, apnea, aspiration pneumonia, asthma, dyspnea, atelectasis, cough increased, sputum increased, epistaxis, hypoxia, pneumothorax, hemoptysis, bronchitis.
Skin and Appendages: Frequent: rash; Infrequent: maculopapular rash, urticaria, sweating, skin discoloration, contact dermatitis, pustular rash, skin nodule.
Special Senses: Infrequent: visual field defect, eye pain, conjunctivitis, photophobia, hyperacusis, mydriasis, parosmia, ear pain, taste loss.
Urogenital: Infrequent: urinary retention, oliguria, dysuria, vaginitis, albuminuria, genital edema, kidney failure, polyuria, urethral pain, urinary incontinence, vaginal moniliasis.
Postmarketing Experience
The following adverse reactions have been identified during post-approval use of fosphenytoin. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.
Body as a Whole: Anaphylaxis
Laboratory Test Abnormality: Phenytoin or CEREBYX may decrease serum concentrations of T4. It may also produce lower than normal values for dexamethasone or metyrapone tests. Phenytoin may also cause increased serum levels of gamma glutamyl transpeptidase (GGT).
Nervous System Disorders: Dyskinesia
DRUG INTERACTIONS
Fosphenytoin is extensively bound to human plasma proteins. Drugs highly bound to albumin could increase the unbound fraction of fosphenytoin. Although, it is unknown whether this could result in clinically significant effects, caution is advised when administering CEREBYX with other drugs that significantly bind to serum albumin. The most significant drug interactions following administration of CEREBYX are expected to occur with drugs that interact with phenytoin. Phenytoin is extensively bound to serum plasma proteins and is prone to competitive displacement. Phenytoin is metabolized by hepatic cytochrome P450 enzymes CYP2C9 and CYP2C19 and is particularly susceptible to inhibitory drug interactions because it is subject to saturable metabolism. Inhibition of metabolism may produce significant increases in circulating phenytoin concentrations and enhance the risk of drug toxicity. Monitoring of phenytoin serum levels is recommended when a drug interaction is suspected.
Phenytoin or CEREBYX is a potent inducer of hepatic drug-metabolizing enzymes.
Drugs That Affect Phenytoin Or CEREBYX
Table 3 includes commonly occurring drug interactions that affect phenytoin (the active metabolite of CEREBYX) concentrations. However, this list is not intended to be inclusive or comprehensive. Individual prescribing information from relevant drugs should be consulted.
The addition or withdrawal of these agents in patients on phenytoin therapy may require an adjustment of the phenytoin dose to achieve optimal clinical outcome.
Table 3. Drugs That Affect Phenytoin Concentrations
Interacting Agent | Examples |
Drugs that may increase phenytoin serum levels | |
Antiepileptic drugs | Ethosuximide, felbamate, oxcarbazepine, methsuximide, topiramate |
Azoles | Fluconazole, ketoconazole, itraconazole, miconazole, voriconazole |
Antineoplastic agents | Capecitabine, fluorouracil |
Antidepressants | Fluoxetine, fluvoxamine, sertraline |
Gastric acid reducing agents | H2 antagonists (cimetidine), omeprazole |
Sulfonamides | Sulfamethizole, sulfaphenazole, sulfadiazine, sulfamethoxazoletrimethoprim |
Other | Acute alcohol intake, amiodarone, chloramphenicol, chlordiazepoxide, disulfiram, estrogen, fluvastatin, isoniazid, methylphenidate, phenothiazines, salicylates, ticlopidine, tolbutamide, trazodone, warfarin |
Drugs that may decrease phenytoin serum levels | |
Antineoplastic agents usually in combination | Bleomycin, carboplatin, cisplatin, doxorubicin, methotrexate |
Antiviral agents | Fosamprenavir, nelfinavir, ritonavir |
Antiepileptic drugs | Carbamazepine, vigabatrin |
Other | Chronic alcohol abuse, diazepam, diazoxide, folic acid, reserpine, rifampin, St. John’s wort,a theophylline |
Drugs that may either increase or decrease phenytoin serum levels | |
Antiepileptic drugs | Phenobarbital, valproate sodium, valproic acid |
a The induction potency of St. John’s wort may vary widely based on preparation. |
Drugs Affected By Phenytoin Or CEREBYX
Table 4 includes commonly occurring drug interactions affected by phenytoin (the active metabolite of CEREBYX). However, this list is not intended to be inclusive or comprehensive. Individual drug package inserts should be consulted. The addition or withdrawal of phenytoin during concomitant therapy with these agents may require adjustment of the dose of these agents to achieve optimal clinical outcome.
Table 4: Drugs Affected by Phenytoin
Interacting Agent | Examples |
Drugs whose efficacy is impaired by phenytoin | |
Azoles | Fluconazole, ketoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole |
Antineoplastic agents | Irinotecan, paclitaxel, teniposide |
Delavirdine | Phenytoin can substantially reduce the concentrations of delavirdine. This can lead to loss of virologic response and possible resistance. |
Neuromuscular blocking agents | Cisatracurium, pancuronium, rocuronium and vecuronium: resistance to the neuromuscular blocking action of the nondepolarizing neuromuscular blocking agents has occurred in patients chronically administered phenytoin. Whether or not phenytoin has the same effect on other non-depolarizing agents is unknown. Prevention or Management: Patients should be monitored closely for more rapid recovery from neuromuscular blockade than expected, and infusion rate requirements may be higher. |
Warfarin | Increased and decreased PT/INR responses have been reported when phenytoin is coadministered with warfarin. |
Other | Corticosteroids, doxycycline, estrogens, furosemide, oral contraceptives, paroxetine, quinidine, rifampin, sertraline, theophylline, and vitamin D |
Drugs whose level is decreased by phenytoin | |
Antiepileptic drugsa | Carbamazepine, felbamate, lamotrigine, topiramate, oxcarbazepine |
Antilipidemic agents | Atorvastatin, fluvastatin, simvastatin |
Antiviral agents | Efavirenz, lopinavir/ritonavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir Fosamprenavir: phenytoin when given with fosamprenavir alone may decrease the concentration of amprenavir, the active metabolite. Phenytoin when given with the combination of fosamprenavir and ritonavir may increase the concentration of amprenavir |
Calcium channel blockers | Nifedipine, nimodipine, nisoldipine, verapamil |
Other | Albendazole (decreases active metabolite), chlorpropamide, clozapine, cyclosporine, digoxin, disopyramide, folic acid, methadone, mexiletine, praziquantel, quetiapine |
a The effect of phenytoin on phenobarbital, valproic acid and sodium valproate serum levels is unpredictable |
Drug/Laboratory Test Interactions
Care should be taken when using immunoanalytical methods to measure serum phenytoin concentrations following CEREBYX administration.
妊娠暴露登録。
抗てんかん薬に曝された女性の妊娠転帰を監視する妊娠暴露登録があります。 妊娠中のCEREBYXなどの薬物(AED)。. 医師は妊娠を勧めることをお勧めします。 CEREBYXを服用している患者は、北米の抗てんかん薬(NAAED)妊娠登録に登録します。. これは、フリーダイヤル1-888-233-2334に電話することで実行でき、患者自身が実行する必要があります。. レジストリに関する情報は、ウェブサイトにもあります。 http://www.aedpregnancyregistry.org/.
リスクの概要。
ヒトでは、フェニルイン(CEREBYXの活性代謝物)への出生前曝露は、先天性奇形やその他の有害な発達転帰のリスクを高める可能性があります。. 出生前のフェニトインへの曝露は、口腔裂傷や心臓の欠陥などの主要な奇形の発生率の増加に関連しています。. 加えて。, 胎児ヒダントイン症候群。, 異形の頭蓋骨や顔の特徴などの異常のパターン。, 爪と指の形成不全。, 成長異常。 (小頭症を含む。) 妊娠中にフェニトインを単独で、または他の抗てんかん薬と組み合わせて服用したてんかん女性から生まれた子供たちの間で認知障害が報告されています。. 母親が妊娠中にフェニトインを受けた子供において、神経芽腫を含む悪性腫瘍のいくつかの報告された症例があります。.
妊娠中の動物へのフェニトインの投与は、臨床的に関連する用量で複数の種における胎児奇形および発生毒性の他の症状(胚胎児の死、成長障害、行動異常を含む)の発生率の増加をもたらしました。.
米国の一般人口では、臨床的に認められた妊娠における主要な先天性欠損症および流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2〜4%および15〜20%です。. 示された母集団の主要な先天性欠損症および流産のバックグラウンドリスクは不明です。.
臨床的考察。
疾患に関連する母性リスク。
フェニトインの薬物動態の変化により、妊娠中に発作の頻度が増加することがあります。. 血清フェニトイン濃度の定期的な測定は、投与量の適切な調整のガイドとして、妊婦の管理に価値があるかもしれません。. ただし、元の投与量の産後の回復がおそらく示されます。.
胎児/新生児の副作用。
フェニトインに曝露された新生児には、ビタミンK依存性凝固因子のレベルの低下に関連する生命を脅かす可能性のある出血障害が発生する可能性があります。 子宮内。 この薬物誘発性の状態は、出産前の母親への、および出産後の新生児へのビタミンK投与で防ぐことができます。.
データ。
個人データ。
公開された観察研究とレジストリのデータを使用したメタ分析では、対照と比較して出生前のフェニトイン曝露のある子供の主要な奇形のリスクが約2.4倍に増加すると推定されています。. 心臓の欠陥、顔の裂け目、およびデジタル低形成のリスクの増加が報告されています。. 胎児ヒダントイン症候群は、頭蓋顔面異常、爪とデジタル低形成、出生前発症の成長欠乏症、神経発達不全などの先天性異常のパターンです。.
動物データ。
器官形成中に妊娠中のラット、ウサギ、マウスにフェニトインを投与すると、胚胎児の死、胎児の奇形、および胎児の成長の減少がもたらされました。. 奇形(頭蓋顔面、心血管、神経、手足、指の異常を含む)は、ラット、ウサギ、マウスで100、75、および それぞれ12.5 mg / kg。.
以下の深刻な副作用は、ラベルの別の場所で説明されています。
- 急速な注入に関連する心血管リスク。
- 離脱沈殿した発作、てんかん重積。
- 深刻な皮膚反応。
- 好酸球増加症および全身症状(DRESS)/多臓器過敏症との薬物反応。
- 過敏症。
- 肝障害。
- 造血合併症。
- 感覚障害。
- 局所毒性(パープルグローブ症候群を含む)。
- ポルフィリン症の悪化。
- 新生児への催奇形性とその他の害。
- 高血糖。
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.
CEREBYXまたはフェニトインのIV使用によって引き起こされるより重要な臨床反応は、心血管虚脱および/またはCNSうつ病です。. 低血圧は、いずれかの薬物がIV経路で急速に投与されるときに発生する可能性があります。. 投与率は非常に重要です。 CEREBYXの場合、150 mg PE / minを超えてはなりません。. 臨床試験でCEREBYXを使用して最も一般的に観察された副作用は、眼振、めまい、そう ⁇ 、傾眠、および運動失調でした。. 1つの例外を除いて、これらの反応は一般にIVフェニトインの投与に関連しています。. しかし、そう ⁇ は、CEREBYX投与後にはるかに頻繁に見られ、IM CEREBYX投与よりもIV CEREBYX投与でより頻繁に発生しました。. これらの反応は用量と速度に関連していた。ほとんどの警戒患者(64人中41人、64%)は、150 mg PE / minで15 mg PE / kg以上の用量を投与し、ある程度の不快感を経験しました。. これらの感覚は、一般にかゆみ、 ⁇ 熱感、またはチクチクすると言われますが、通常はそうではありませんでした。 輸液部位。. 不快感の場所は、関与の場所として最も頻繁に言及される ⁇ 径部によって異なりました。. 感覚異常とそう ⁇ は、注入開始から数分以内に発生し、一般にCEREBYX注入完了後10分以内に解決される一時的なイベントでした。. 一部の患者は何時間も症状を経験しました。. これらの反応は、反復投与で重症度が増加しませんでした。. アレルギープロセスを示唆する同時有害事象または臨床検査の変化は見られませんでした。. 市販前の臨床試験でCEREBYXを投与された859人の患者の約2%が、有害事象のために治療を中止しました。. 離脱に最も一般的に関連する有害事象は、そう ⁇ (0.5%)、低血圧(0.3%)、および徐脈(0.2%)でした。.
IV CEREBYX後の有害反応の用量と割合の依存性。
用量と注入率の両方が増加したため、副作用の発生率は増加する傾向がありました。. 特に、15mg PE / kg以上の用量および150 mg PE / min以上の割合で、一過性 ⁇ 、耳鳴り、眼振、傾眠、および運動失調は、低用量または速度よりも2〜3倍頻繁に発生しました。.
制御された臨床試験の発生率。
すべての有害事象は、独自の用語を使用して、治験中に臨床研究者によって記録されました。. 同様のタイプのイベントは、変更されたCOSTART辞書用語を使用して標準化されたカテゴリにグループ化されました。. これらのカテゴリは、以下の表とリストで使用され、頻度は、CEREBYXまたは比較療法に曝露された個人の割合を表します。.
制御された臨床試験の発生率-てんかんまたは脳神経外科患者の成人患者へのIV投与:。
表1は、フェニトインとCEREBYXの投与率が同等の全身曝露をもたらした無作為化二重盲検対照臨床試験で最大用量とレートでIV CEREBYXで治療された患者の少なくとも2%で発生した副作用を示していますフェニトインに。.
表1。. てんかんまたは脳神経外科患者の成人患者に対する最大用量および割合でのIV投与後の有害反応発生率。
(CEREBYX治療を受けた患者の少なくとも2%でイベントが発生)。
ボディシステム。 有害事象。 |
IM CEREBYX。 N = 90。 |
経口フェニトイン。1 N = 22。 |
全体としての体。 | ||
骨盤の痛み。 | 4 | 0 |
無力症。 | 2 | 0 |
背中の痛み。 | 2 | 0 |
頭痛。 | 2 | 5 |
CARDIOVASCULAR。 | ||
低血圧。 | 8 | 9 |
ヴァソディラテーション。 | 6 | 5 |
頻脈。 | 2 | 0 |
DIGESTIVE。 | ||
吐き気。 | 9 | 14 |
舌障害。 | 4 | 0 |
口渇。 | 4 | 5 |
⁇ 吐。 | 2 | 9 |
神経質。 | ||
Nystagmus。 | 44 | 59 |
めまい。 | 31 | 27 |
傾眠。 | 20 | 27 |
運動失調。 | 11 | 18 |
⁇ 迷。 | 8 | 5 |
調整。 | 4 | 5 |
感覚異常。 | 4 | 0 |
⁇ 体外路症候群。 | 4 | 0 |
振戦。 | 3 | 9 |
興奮。 | 3 | 0 |
知覚鈍麻。 | 2 | 9 |
ジサーリア。 | 2 | 0 |
めまい。 | 2 | 0 |
脳浮腫。 | 2 | 5 |
肌と付属物。 | ||
⁇ 。 | 49 | 5 |
特別な感覚。 | ||
耳鳴り。 | 9 | 9 |
複視。 | 3 | 0 |
変態を味わう。 | 3 | 0 |
アンブリオピア。 | 2 | 9 |
難聴。 | 2 | 0 |
1 この研究は、比較の安全性を評価するために設計されたものではありません。. |
臨床試験の発生率-てんかんまたは脳神経外科患者の小児患者へのIV投与:。
副作用の全体的な発生率と見られる副作用の種類は、CEREBYXで治療された子供と大人の間で類似していた。オープンラベルで。, 安全。, 忍容性。, 小児科被験者におけるフォスフェニトインの薬物動態研究。 (16歳まで新生児。) 以下の副作用は、静脈内セレビックスで治療された96人の被験者で少なくとも5%の頻度で発生しました: ⁇ 吐。 (21%。) 眼振。 (18%。) 運動失調。 (10%。) 熱。 (8%。) 緊張。 (7%。) ⁇ 。 (6%。) 傾眠。 (6%。) 低血圧。 (5%。) そして発疹。 (5%。).
対照試験の発生率-てんかんの成人患者へのIM投与:。
表2は、経口フェニトインまたは継続的経口フェニトインの代わりにIM CEREBYXを投与された成人てんかん患者の二重盲検無作為化対照臨床試験で、CEREBYX治療患者の少なくとも2%で発生した副作用を示しています。. 両方の治療を5日間投与しました。.
表2。. てんかんの成人患者における経口フェニトインのIM CEREBYXの置換後の有害反応発生率(CEREBYX治療患者の少なくとも2%でのイベント)。
ボディシステム。 有害事象。 |
IM CEREBYX。 N = 179。 |
経口フェニトイン。1 N = 61。 |
全体としての体。 | ||
頭痛。 | 9 | 5 |
無力症。 | 9 | 3 |
DIGESTIVE。 | ||
吐き気。 | 5 | 0 |
⁇ 吐。 | 3 | 0 |
血液学とリンパ学。 | ||
斑状出血。 | 7 | 5 |
神経質。 | ||
Nystagmus。 | 15 | 8 |
振戦。 | 10 | 13 |
運動失調。 | 8 | 8 |
調整。 | 8 | 5 |
傾眠。 | 7 | 10 |
めまい。 | 5 | 3 |
感覚異常。 | 4 | 3 |
反射神経が減少しました。 | 3 | 5 |
肌と付属物。 | ||
⁇ 。 | 3 | 0 |
1 この研究は、比較の安全性を評価するために設計されたものではありません。. |
成人および小児患者の臨床試験中の有害事象。
CEREBYXは臨床試験中に約900人に投与されました。. 以前の表とリストにすでに含まれているものを除いて、少なくとも2回見られる有害事象は以下にリストされています。. イベントは、ボディシステムカテゴリにさらに分類され、次の定義を使用して頻度が減少する順に列挙されます。頻繁な有害事象は、1/100人を超える個人で発生するものとして定義されます。まれに、1/100から1/1000の個人で発生した有害事象です。.
全体としての体:。 頻度:。 発熱、注射部位の反応、感染症、悪寒、顔の浮腫、注射部位の痛み;。 まれ:。 敗血症、注射部位の炎症、注射部位の浮腫、注射部位の出血、インフルエンザ症候群、 ⁇ 怠感、全身性浮腫、ショック、光線過敏反応、悪液質、クリプトコックス症。.
心血管:。 頻度:。 高血圧;。 まれ:。 心停止、片頭痛、失神、脳出血、動 ⁇ 、副鼻腔徐脈、心房粗動、束枝ブロック、心肥大、脳 ⁇ 塞、姿勢性低血圧、肺塞栓症、QT間隔延長、血栓性静脈炎、心室性眼球外収縮、うっ血性心不全。.
消化器:。 頻度:。 便秘;。 まれ:。 消化不良、下 ⁇ 、食欲不振、胃腸出血、 ⁇ 液分 ⁇ の増加、肝機能検査異常、テネスムス、舌浮腫、 ⁇ 下障害、 ⁇ 腸、胃炎、イレウス。.
内分 ⁇ :。 まれ:。 糖尿病。.
血液学とリンパ学。: まれ:。 血小板減少症、貧血、白血球増加症、チアノーゼ、低色素性貧血、白血球減少症、リンパ節腫 ⁇ 、点状出血。.
臨床検査異常:。 フェニトイン(CEREBYXの活性代謝物)は、グルコースとアルカリホスファターゼの血清レベルの上昇を引き起こす可能性があります。.
代謝と栄養:。 頻度:。 低カリウム血症;。 まれ:。 高血糖、低リン血症、アルカローシス、アシドーシス、脱水症、高カリウム血症、ケトーシス。.
筋骨格:。 頻度:。 筋無力症;。 まれ:。 ミオパシー、脚のけいれん、関節痛、筋肉痛。.
神経質:。 頻度:。 反射神経の増加、言語障害、構音障害、頭蓋内高血圧、異常思考、緊張; まれ:。 混乱、けいれん、バビンスキーは陽性、体内感覚異常、片麻痺、低血圧、けいれん、 ⁇ 体外路症候群、不眠症、髄膜炎、離人、CNS。 うつ病、うつ病、低運動症、運動過多、麻痺、精神病、失語症、情緒不安定、 ⁇ 睡、知覚過敏、ミオクローヌス、人格障害、急性脳症候群、脳炎、硬膜下血腫、脳症、敵意、アカシジア、健忘症、神経症。.
呼吸器:。 頻度:。 肺炎;。 まれ:。 ⁇ 頭炎、副鼻腔炎、過換気、鼻炎、無呼吸、誤 ⁇ 性肺炎、 ⁇ 息、呼吸困難、無気力、咳の増加、 ⁇ の増加、鼻血、低酸素症、気胸、 ⁇ 血、気管支炎。.
皮膚と付属物:。 頻度:。 発疹;。 まれ:。 黄斑丘疹の発疹、じんま疹、発汗、皮膚の変色、接触性皮膚炎、 ⁇ 性発疹、皮膚の結節。.
特別感覚:。 まれ:。 視野欠損、目の痛み、結膜炎、恐怖症、過活動、散 ⁇ 、パロスミア、耳の痛み、味覚喪失。.
⁇ 尿生殖器:。 まれ:。 尿閉、乏尿、排尿障害、 ⁇ 炎、アルブミン尿、性器浮腫、腎不全、多尿症、尿道痛、尿失禁、 ⁇ モニリア症。.
市販後の経験。
承認後のホスフェニトインの使用中に、以下の副作用が確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.
全体としての体:。 アナフィラキシー。
臨床検査異常:。 フェニトインまたはCEREBYXは、T4の血清濃度を低下させる可能性があります。. また、デキサメタゾンまたはメチラポン試験では、通常よりも低い値を生成する可能性があります。. フェニトインは、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ(GGT)の血清レベルの上昇も引き起こす可能性があります。.
神経系障害:。 ジスキネジア。
吐き気、 ⁇ 吐、 ⁇ 眠、。 頻脈、徐脈、心静止、心停止、低血圧、失神、 低カルシウム血症、代謝性アシドーシス、および死亡が報告されています。 フォスフェニトインによる過剰摂取。.
の中央致死量。 与えられたフォスフェニトイン。 静脈内。マウスとラットでのライは156 mg PE / kgでした。 最大約250 mg PE / kg、またはそれぞれ約0.6および2倍。 mg /m²ベースのヒト負荷量。. 動物における急性毒性の兆候。 無酸素症、呼吸困難、眼 ⁇ 下垂、低活動が含まれていました。.
CEREBYXはプロドラッグだからです。 フェニトイン、以下の情報が役立つかもしれません。. 急性期の最初の症状。 フェニトイン毒性は、眼振、運動失調、および構音障害です。. その他の兆候には、振戦などがあります。 高反射症、 ⁇ 眠、不明 ⁇ な発話、吐き気、 ⁇ 吐、 ⁇ 睡、および。 低血圧。. 不可逆的な小脳機能障害と ⁇ 縮が続いています。 報告された。.
呼吸器のうつ病と。 循環系は死に至る。. 間には顕著なバリエーションがあります。 毒性のある血漿フェニトイン濃度に関する個人。 発生します。. 側方視線眼振は通常20μg/ mL、運動失調は30で現れます。 μg/ mL、および血漿濃度がそうである場合、構音障害および ⁇ 眠が現れます。 40μg/ mL以上。ただし、50μg/ mLもの高いフェニトイン濃度。 毒性の証拠なしで報告されています。. 25倍も。 治療用フェニトイン投与が行われ、血漿フェニトイン濃度がもたらされました。 100μg/ mL以上、完全に回復。.
それ以来、治療は非特異的です。 CEREBYXまたはフェニトインの過剰摂取に対する既知の解毒剤はありません。. の妥当性。 呼吸器系および循環器系は注意深く観察されるべきである。 適切な支援策が採用された。. フェニトイン以来、血液透析を検討することができます。 血漿タンパク質に完全に結合していません。. 完全交換輸血が行われています。 子供の重度の中毒の治療に使用されます。. 急性の過剰摂取で。 アルコールを含む他のCNS抑制剤の可能性は、負担されるべきです。 心。.
形成物とリン酸塩です。 フォスフェニトインの代謝産物、したがって毒性の兆候に寄与する可能性があります。 過剰摂取後。. ギ酸毒性の兆候は、のそれと似ています。 メタノール毒性および重度のアニオンギャップ代謝性アシドーシスに関連しています。. 急速に出荷された大量のリン酸塩が潜在的に引き起こされる可能性があります。 感覚異常、筋肉のけいれん、発作を伴う低カルシウム血症。. イオン化無料。 カルシウムレベルを測定でき、低い場合は治療を導くために使用できます。.
フォスフェニトイン。
吸収。
静脈内:。
CEREBYXをIV注入で投与すると、注入終了時に最大血漿フォスフェニトイン濃度が達成されます。.
筋肉内:。
CEREBYXのIM投与後、フォスフェニトインは完全に生物学的に利用可能です。ピーク濃度は投与後約30分で発生します。. 注射部位からのホスフェニトインの吸収に必要な時間のため、IM投与後の血漿ホスフェニトイン濃度は、IV投与後の濃度よりも低くなりますが、持続します。.
分布。
フォスフェニトインは、主にアルブミンであるヒト血漿タンパク質に広く結合しています(95%〜99%)。. 血漿タンパク質への結合は飽和可能であり、その結果、総フォスフェニトイン濃度が増加すると、結合率が減少します。. フォスフェニトインは、タンパク質結合部位からフェニトインを置き換えます。. フォスフェニトインの分布量は、CEREBYXの用量と速度とともに増加し、4.3〜10.8リットルの範囲です。.
除去。
フォスフェニトインからフェニトインへの変換半減期は約15分です。.
代謝。
CEREBYXの非経口投与後、ホスフェニトインは抗けいれん性フェニトインに変換されます。. ホスフェニトイン変換のメカニズムは決定されていませんが、ホスファターゼはおそらく主要な役割を果たしています。. フォスフェニトインは、フェニトイン、リン酸塩、ギ酸に代謝されます。. 投与されるフォスフェニトイン1ミリモルごとに、フェニトイン1ミリモルが生成されます。. ホスフェニトインのフェニトインへの加水分解により、リン酸塩とホルムアルデヒドの2つの代謝物が生成されます。. ホルムアルデヒドはその後ギ酸に変換され、次に葉酸依存メカニズムによって代謝されます。. リン酸とホルムアルデヒド(ホルメート)は潜在的に重要な生物学的効果を持っていますが、これらの効果は通常、このラベルで推奨される使用条件下でCEREBYXを投与した場合に得られる濃度を大幅に超える濃度で発生します。.
排 ⁇ 。
フォスフェニトインは尿中に排 ⁇ されません。.
フェニトイン(CEREBYX投与後)。
一般に、CEREBYXのIM投与は、経口フェニトインナトリウムと十分に類似した全身フェニトイン濃度を生成し、本質的に互換性のある使用を可能にします。. ただし、CEREBYXのIV投与後のフォスフェニトインの薬物動態は複雑であり、緊急時に使用した場合(例:.、てんかんの状態)、フェニトインの利用可能性の速度の違いは重要である可能性があります。. したがって、研究により、50 mg / minフェニトインナトリウム注入と同様のフェニトイン全身利用可能性の速度と程度を示すCEREBYXの注入速度が経験的に決定されました。. 100〜150 mg PE / minで注入された15〜20 mg PE / kgのCEREBYXの用量は、同等の用量のフェニトインナトリウム(例えば、.、非経口ジランチン。®)50 mg / minで投与されます。.
図1。. 100 mg PE / min(三角形)または150 mg PE / min(正方形)で注入された1200 mg PE CEREBYXのIV投与後の平均血漿非結合フェニトイン濃度および50 mg / min(ダイヤモンド)で健康な被験者に注入された1200 mgジランチン(N = 12)。. Insetは、96時間のサンプリング期間全体のタイムコースを示しています。.
400〜1200 mg PEの単回IV CEREBYX用量の投与後、平均最大総フェニトイン濃度は用量に比例して増加しますが、注入速度の変化ではそれほど変化しません。. 対照的に、平均最大非結合フェニトイン濃度は、用量とレートの両方で増加します。.
吸収。
フォスフェニトインは、IV投与後に完全にフェニトインに変換され、半減期はです。 約15分。. Fosphenytoinは、IM投与後に完全にフェニトインに変換されます。 血漿総フェニトイン濃度は約3時間でピークになります。.
分布。
フェニトインは血漿タンパク質、主にアルブミンに強く結合していますが、ホスフェニトインよりは程度は低いです。.
フォスフェニトインがない場合、総血漿フェニトインの約12%が臨床的に結合していません。 関連する濃度範囲。. ただし、フォスフェニトインは血漿タンパク質結合部位からフェニトインを置き換えます。. これにより、必要な期間中に非結合フェニトインの割合が増加します(最大30%非結合)。 フォスフェニトインのフェニトインへの変換(注入後約0.5〜1時間)。.
除去。
これらの用量でのCEREBYX投与後の平均総フェニトイン半減期値(12.0〜28.9時間)は、 非経口ジランチンの等用量後のものと同様であり、より高い血漿フェニトインでより大きくなる傾向があります。 濃度。.
代謝。
CEREBYXの投与に由来するフェニトインは、チトクロームによって肝臓で広範囲に代謝されます。 P450酵素CYP2C9およびCYP2C19。. フェニトインの肝代謝は飽和可能であり、それに続く。 400〜1200 mg PEの単回IV CEREBYX用量の投与、総および未結合のフェニトインAUC値。 用量で不釣り合いに増加する。.
排 ⁇ 。
CEREBYXの投与に由来するフェニトインは、主に5-(p-ヒドロキシフェニル)-5フェニルヒダントインとそのグルクロニドとして尿中に排 ⁇ されます。ほとんど変化のないフェニトイン(CEREBYX用量の1%から5%)が尿中に回収されます。.