BiDil

ビディル

剤形および強み

ビジル（ジニトレートイソソルビド20mgおよび37.5mg 塩酸ヒドララジン）錠剤は、オレンジ色、両凸、約8ミリメートルである 直径、スコアリング、フィルムコーティング、および片面に"20"でデボス 反対側のスコアと"N"。

保管および取り扱い

ビディル 錠剤には、20mgのジニトレートイソソルビドが含まれています。 塩酸ヒドララジン37.5mg。 それらは両凸、およそ8つのmmである 直径、スコア、フィルムコーティング、オレンジタブレットは、片側に"20"をdebossed 反対側のスコアと"N"の上に。

NDC 24338-010-18:180

25°C（77°F）、15-30°Cに許可される遠足で貯えて下さい （59-86°F）。 保ボトル密 閉店しました。

光から保護する。 耐光性、堅いので分配して下さい コンテナ。

のために製造：アーバー医薬品、LLC、アトランタ、ジョージア州 30328. 製造：クレマースアーバンファーマシューティカル株式会社、シーモア、47274 アメリカ。 改訂:Mar2015

自己識別された黒における心不全の治療 患者さん

BiDilは心不全の処置のためにように示されます 改善するために自己識別された黒人患者の標準的な療法への付加物 心不全のための入院までの時間を延長し、患者を改善するために存続、報告される 機能ステータス。

使用の制限

NYHAクラスIVの患者にはほとんど経験がありません 心不全

ビディルは、ビディル錠の用量で開始する必要があります, 一日三回。 毎日三回二錠の最大に滴定します,場合 -------

BiDilの滴定は急速である場合もあるが（3-5日）、いくつか 患者さんが副作用と時間が長くなる場合があり届最大 忍容用量。 適量は半分に少しに減らされるかもしれません

耐え難い側の場合BiDilタブレット一日三回 効果が発生します。 努力は副作用とすぐ滴定するためになされるべきです 沈静化する。

BiDilはにアレルギーがある患者で禁忌とされます 有機硝酸塩。

PDE-5を服用している患者にはBiDilを使用しないでください アバナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、またはバルデナフィルなどの阻害剤。 コンパイラ 使用は、重度の低血圧、失神、または心筋虚血を引き起こす可能性があります。

Solubleを取っている患者でBiDilを使用しないで下さい グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激剤riociguat。 同時使用は引き起こし得ます 低血圧。

警告

の一部として含まれている 注意事項 セクション。

注意事項

低血圧

症状のある低血圧、特に直立したもの 姿勢は、BiDilの小さい線量と起こるかもしれません。 低血圧は最も可能性が高いです ボリュームまたは塩が枯渇している患者に発生するには、開始前に修正してください ビディルの

全身性エリテマトーデス

Hydralazineの塩酸塩はaを引き起こすために報告されました 薬物誘発性全身性エリテマトーデス（SLE）症候群。 症状および徴候 通常、塩酸ヒドララジンが中止されると退行する。

悪化は化学的心疾患である

塩酸ヒドララジンは頻脈を引き起こし、 心筋虚血および狭心症につながる可能性のある低血圧、特に 肥大性心筋症を有する患者において。

末梢神経炎

Hydralazineの塩酸塩はと関連付けられました 知覚異常、しびれ、およびうずきによって証明される末梢神経炎、どの 抗ピリドキシン効果に関連している可能性があります。 ピリドキシンはBiDilに加えられるべきです そのような症状が発症した場合の治療。

非臨床毒性学

発がん、突然変異誘発、生殖能力の障害

塩酸ヒドララジン: 増加した発生率 肺腫瘍（腺腫および腺癌）の生涯研究で観察されました スイスのアルビノマウスでは、塩酸ヒドララジンを継続的に飲用しています 一日あたり約250mg/kgの用量で水（によって提供されるMRHDの6倍 ボディ表面積の基礎のBiDil). ラットの2年間の発癌性研究で 15、30、および60の用量レベルでgavageによって塩酸ヒドララジンを与えられた mg/kg/日（体表面積ベースでビディルのMRHDの3倍まで), 肝臓の顕微鏡検査は、小さいが、統計的に明らかにした 男性における良性新生物結節の有意な増加（高用量）および 女性（高用量および中用量の両方のグループ). 良性間質性細胞 精巣の腫瘍も高用量群で有意に増加した

塩酸ヒドララジンは細菌において変異原性である システム、およびラットおよびウサギのhepatocyte DNA修理調査で陽性です インビトロ. 追加 in vivo そして インビトロ リンパ腫細胞を用いた研究、胚 細胞、マウスからの繊維芽細胞、中国のハムスターからの骨髄の細胞および ヒト細胞株からの線維芽細胞は、任意の変異原性を示さなかったか、または 塩酸ヒドララジンのためのclastogenic潜在性。

ジニトレートイソソルビド: 長期の動物実験は行われていません 変異原性か発癌性の潜在性をの評価するために行われました ジニトレートイソソルビド イソソルビドを与えられたラットにおける修正された二リター再生研究 25または100mg/kg/日のジニトレート（最大推奨ヒトの9倍まで 体表面積ベースでのビディルの用量）は、変化の証拠を明らかにしなかった 不妊治療または妊娠。

特定の集団での使用

妊娠

カテゴリー c

妊娠中の女性にBiDilを使用した研究はありません。

Dinitrate Isosorbideによりaを引き起こすために示されていました ウサギにおける胚毒性（過剰ミイラ化された子犬）の用量関連の増加 70mg/kg（体表面積ベースでビディルのMRHDの12倍）。

塩酸ヒドララジンは、マウスで催奇形性であり、66 mg/kgおよびおそらくウサギでは33mg/kg（BiDilのMRHDの2および3倍） ボディ表面積の基礎）。 催奇形性を評価する動物実験はありません ビディルの

比較したランダム化比較試験のメタアナリシス 厳しいのための他の抗高血圧薬の代理店が付いているhydralazineの塩酸塩 妊娠の高血圧はhydralazineの塩酸塩が関連付けられたことが分りました 有意に多くの母体低血圧、胎盤破裂、帝王切開 胎児の心拍数に対するそしてとのより多くの悪影響のセクションそして乏尿、 より低いApgarのスコア。

プロプラノロールとヒドララジンの組み合わせ 塩酸は、長年の高血圧を有する13人の患者に投与されました 15の妊娠の間に。 これらの妊娠は14の生きた出生と原因不明のものをもたらしました 死産だ 唯一の新生児合併症は、軽度の二つのケースでした 低血糖症 塩酸ヒドララジンおよびその代謝産物が検出されている 患者の母体血しょうおよび臍血しょうの非選択的な試金を使用して 妊娠中に薬物で治療された。

イソソルビドのdinitrateは有効で激しいのために使用されました そして妊婦の高血圧の亜慢性制御、しかしそこにありません 慢性の養生法のそれを使用し、妊娠したに対する効果を査定する調査 女性および/または胎児。

授乳中の母親

BiDilを用いた研究は行われていない。 それはありません ヒドララジンまたはイソソルビドジニトレートがヒト乳中に排泄されるかどうかが知られている。

血およびリンパ系の無秩序:血のdyscrasias, 無顆粒球症、紫斑病、好酸球増加症、脾腫

目の病気: 流涙結膜炎

胃腸障害: 麻痺性イレウス

肝胆道障害: 型肝炎

精神疾患: サイコティックな反応, 見当識障害

腎臓および尿の無秩序: の難しさ おしっこしてる

小児用

子供のBiDilの安全性と有効性は次のとおりです 確立されていない。

老人の使用

臨床研究のBiDilなかったものの十分な 65歳以上の被験者の数は、彼らが応答するかどうかを判断するために 若い被験者とは異なります。 その他の報告の臨床経験を特定しな 高齢者と若年患者の反応の違い。 一般に、線量 高齢患者のための選択は、投薬のローエンドから始めるべきである 範囲、減らされた肝臓および腎臓のより大きい頻度を反映します 機能、および付随の病気または他の薬物療法の。

イソソルビドジニトレート、その活性代謝物、および ヒドララジンは高齢患者ではよりゆっくりと排除される可能性がある。

腎障害

BiDilを用いた腎障害の研究はない。 いいえ。 ヒドララジンまたはイソソルビドジニトライトには用量調整が必要である。

ヒドララジンの透析性は決定されていない。 透析 イソソルビドジニトレートまたはその代謝産物を除去するための効果的な方法ではありません 体からのイソソルビド-5-一硝酸塩。

肝障害

薬物動態に対する肝障害の影響 ヒドララジンの単独では決定されていない。 ジニトレートイソソルビド濃度 肝硬変を有する患者の増加。 肝障害の研究はありません BiDilを使用します。

副作用

治験経験

臨床調査は広くの下で行なわれるので さまざまな条件、臨床調査で観察される不利な反作用レートの 薬剤は別のものの臨床調査の率と直接比較することができません 薬物は、実際に観察された速度を反映していない可能性があります。

BiDilは517心不全の安全のために評価されました A-HeFTの患者。 これらの患者の317の合計はでのためのBiDilを受け取りました 少なくとも6ヶ月、220は少なくとも12ヶ月間BiDilを受け取りました。 A-HeFTでは、21% 患者のうち、副作用のためにBiDilを中止した人は12％と比較しました プラセボを中止しました。 全体的に、副作用はBiDilでより一般的でした -プラセボ治療を受けた患者よりも治療された。 表1に有害反応を示します 四捨五入後の発生率で報告され、BiDilよりも≥2％高くなりました 因果関係にかかわらず、A-HeFTのプラセボ。 最も一般的な理由は次のとおりです A-HeFT試験におけるBiDilの中止は頭痛（7％）であった。

表1:A-Heft試験におけるAdvers E反応 Bidilで逮捕された患者の約2％において。

V-HeFT IおよびIIの臨床試験では、合計587件が報告されています 心不全患者は、イソソルビドの組み合わせで治療された ジニトレートおよびヒドララジン塩酸塩。 タイプ、パターン、頻度および重大度 これらの研究で報告された有害反応の報告されたものと同様であった A-HeFTでは、上記に記載されており、異常な有害反応は報告されていない。

マーケティング後の経験

次の不利な反作用はの間に識別されました BiDilの承認後の使用。 これらの反応は自発的に報告されるため 不確かなサイズの集団から、確実にすることは必ずしも可能ではありません それらの頻度を推定するか、薬物曝露との因果関係を確立する。

ビディルの使用

次の不利な反作用はと識別されました BiDilの使用。

心臓疾患: 動悸

耳および迷路の無秩序: 耳鳴り、めまい

目の病気: まぶたの浮腫、視力のぼやけ

胃腸障害: 腹部不快感, 便秘

一般的な障害および投与サイトの状態: 顔の痛み,フラッシュ,胸の不快感,胸の痛み,末梢浮腫

筋骨格系および結合組織障害: 痛み 四肢筋痛症

神経疾患: 味覚異常、感覚低下, 片頭痛、失神

腎臓および尿の無秩序: 色尿, 肺腎症候群

呼吸器、胸部および縦隔の障害: 呼吸困難

生殖システムおよび胸の無秩序: 勃起 機能不全

皮膚および皮下組織の障害: 紅斑, 多汗症、かゆみ、顔のむくみ

塩酸ヒドララジンまたはイソソルビドの使用 ジニトレート: 以下の反応は、以下のいずれかの使用により報告されている 塩酸ヒドララジンまたはジニトレートイソソルビド。

薬物相互作用

ホスホジエステラーゼ阻害剤

BiDilはaを使用している患者で禁忌とされます 環状グアノシン一リン酸（cGMP）特異的の選択的阻害剤 ホスホジエステラーゼのタイプ5（PDE5）、avanafil、sildenafilのようなPDE5抑制剤, vardenafilおよびtadalafilは低血圧の効果を増強するために示されていました 有機硝酸塩の。 Solubleを取っている患者でBiDilを使用しないで下さい グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激物riociguat。 Comcomitantの使用は引き起こすことが 低血圧。

カテゴリー c

妊娠中の女性にBiDilを使用した研究はありません。

Dinitrate Isosorbideによりaを引き起こすために示されていました ウサギにおける胚毒性（過剰ミイラ化された子犬）の用量関連の増加 70mg/kg（体表面積ベースでビディルのMRHDの12倍）。

塩酸ヒドララジンは、マウスで催奇形性であり、66 mg/kgおよびおそらくウサギでは33mg/kg（BiDilのMRHDの2および3倍） ボディ表面積の基礎）。 催奇形性を評価する動物実験はありません ビディルの

比較したランダム化比較試験のメタアナリシス 厳しいのための他の抗高血圧薬の代理店が付いているhydralazineの塩酸塩 妊娠の高血圧はhydralazineの塩酸塩が関連付けられたことが分りました 有意に多くの母体低血圧、胎盤破裂、帝王切開 胎児の心拍数に対するそしてとのより多くの悪影響のセクションそして乏尿、 より低いApgarのスコア。

プロプラノロールとヒドララジンの組み合わせ 塩酸は、長年の高血圧を有する13人の患者に投与されました 15の妊娠の間に。 これらの妊娠は14の生きた出生と原因不明のものをもたらしました 死産だ 唯一の新生児合併症は、軽度の二つのケースでした 低血糖症 塩酸ヒドララジンおよびその代謝産物が検出されている 患者の母体血しょうおよび臍血しょうの非選択的な試金を使用して 妊娠中に薬物で治療された。

イソソルビドのdinitrateは有効で激しいのために使用されました そして妊婦の高血圧の亜慢性制御、しかしそこにありません 慢性の養生法のそれを使用し、妊娠したに対する効果を査定する調査 女性および/または胎児。

治験経験

臨床調査は広くの下で行なわれるので さまざまな条件、臨床調査で観察される不利な反作用レートの 薬剤は別のものの臨床調査の率と直接比較することができません 薬物は、実際に観察された速度を反映していない可能性があります。

BiDilは517心不全の安全のために評価されました A-HeFTの患者。 これらの患者の317の合計はでのためのBiDilを受け取りました 少なくとも6ヶ月、220は少なくとも12ヶ月間BiDilを受け取りました。 A-HeFTでは、21% 患者のうち、副作用のためにBiDilを中止した人は12％と比較しました プラセボを中止しました。 全体的に、副作用はBiDilでより一般的でした -プラセボ治療を受けた患者よりも治療された。 表1に有害反応を示します 四捨五入後の発生率で報告され、BiDilよりも≥2％高くなりました 因果関係にかかわらず、A-HeFTのプラセボ。 最も一般的な理由は次のとおりです A-HeFT試験におけるBiDilの中止は頭痛（7％）であった。

表1:A-Heft試験におけるAdvers E反応 Bidilで逮捕された患者の約2％において。

V-HeFT IおよびIIの臨床試験では、合計587件が報告されています 心不全患者は、イソソルビドの組み合わせで治療された ジニトレートおよびヒドララジン塩酸塩。 タイプ、パターン、頻度および重大度 これらの研究で報告された有害反応の報告されたものと同様であった A-HeFTでは、上記に記載されており、異常な有害反応は報告されていない。

マーケティング後の経験

次の不利な反作用はの間に識別されました BiDilの承認後の使用。 これらの反応は自発的に報告されるため 不確かなサイズの集団から、確実にすることは必ずしも可能ではありません それらの頻度を推定するか、薬物曝露との因果関係を確立する。

ビディルの使用

次の不利な反作用はと識別されました BiDilの使用。

心臓疾患: 動悸

耳および迷路の無秩序: 耳鳴り、めまい

目の病気: まぶたの浮腫、視力のぼやけ

胃腸障害: 腹部不快感, 便秘

一般的な障害および投与サイトの状態: 顔の痛み,フラッシュ,胸の不快感,胸の痛み,末梢浮腫

筋骨格系および結合組織障害: 痛み 四肢筋痛症

神経疾患: 味覚異常、感覚低下, 片頭痛、失神

腎臓および尿の無秩序: 色尿, 肺腎症候群

呼吸器、胸部および縦隔の障害: 呼吸困難

生殖システムおよび胸の無秩序: 勃起 機能不全

皮膚および皮下組織の障害: 紅斑, 多汗症、かゆみ、顔のむくみ

塩酸ヒドララジンまたはイソソルビドの使用 ジニトレート: 以下の反応は、以下のいずれかの使用で報告されている 塩酸ヒドララジンまたはジニトレートイソソルビド。

BiDilによる過剰投与の徴候および症状は次のとおりである 過剰な薬理学的効果、すなわち血管拡張作用のものであることが期待される, 心拍出量および低血圧の減少、および徴候および症状には、 頭痛、混乱、頻脈および一般化された皮の洗い流すこと。 合併症 心筋虚血およびそれに続く心筋梗塞、心臓を含むことができる 不整脈、および深遠なショック。 失神、昏睡および死はなしで続くかもしれません 適切な治療。

人間の経験

BiDilによる過剰投与の文書化された症例はない。 急性中毒による死亡は報告されていない。

治療

特定の解毒剤はありません。 のサポート 心臓血管系が最も重要である。 衝撃はと扱われるべきです 血しょうエキスパンダー、昇圧剤および肯定的な変力のエージェント。 胃の 内容は防ぐために十分な予防措置を取って、避難する必要があります 抱負。 これらの操作は、心血管後に行われなければならない 状態は心臓不整脈を沈殿させるかもしれないので、または安定しました 衝撃の深さを増やす。

腎疾患またはうっ血性心臓の患者において 失敗、中心容積の拡張に終る療法は危険なしにありません。 これらの患者におけるジニトレートイソソルビドの過剰摂取の治療は困難である可能性がある, そして侵略的な監視は要求されるかもし

生理学的操縦を示唆するデータは利用できません （例えば、尿のpHを変更するための操作）排除を加速する可能性があります BiDilのコンポーネントの。 透析は循環を取除くことで有効ではないです ジニトレートイソソルビド ヒドララジンの透析性は決定されていない。

メトヘモグロビン血症

イソソルビドの代謝中に遊離する硝酸イオン dinitrateはメトヘモグロビンにヘモグロビンを酸化できます. のケースレポートがあります 有機性の適当な過剰摂取と関連付けられる重要なメトヘモグロビン血症 硝酸塩. メトヘモグロビ. メトヘモグロビン血症は、慢性心不全患者では以下の理由で深刻である可能性がある すでに損なわれた血管床-組織ガス交換ダイナミクス. クラシック, methemoglobinemic血は色の変更なしでチョコレート茶色として、記述されています 空気にさらされると. メトヘモグロビン血症が診断されると、 選択はメチレンブルー、静脈内で1から2mg/kgです

BiDilの有益な臨床効果の基礎は次のとおりです 知られていない。 慢性心不全患者の小さな研究では、投与されました ヒドララジン75mg、イソソルビドジニトレート20mgの単回投与、および 組み合わせは、組み合わせは、統計的に有意な減少を誘発しました ヒドララジン単独と比較して肺毛細血管くさび圧。 増えていきます 心拍出量では、腎臓の血の流れおよび組合せを用いる肢の血の流れ, しかし、ヒドララジン単独の場合よりも大きくなかった。 の研究はありません 多数の投薬に続く血行動態の効果。

吸収

ビディル: 単一の75mg口頭線量の後 ヒドララジンプラス40イソソルビドジニトレートのmg19健康な成人、ピーク ヒドララジン（88ng/mL/65kg）およびジニトレートイソソルビドの血漿濃度 (76ng/mL/65kg)を1時間で達成した。 半減期は約4時間であった ヒドララジンとジニトレートイソソルビドのための約2時間。 ピークプラズマ 二つの活性代謝物、イソソルビド-2-一硝酸塩および イソソルビド-5-一硝酸塩は、それぞれ98および364ng/mL/65kgであり、約2であった 時間だ 食べ物の影響に関する情報は現在入手可能ではありません ビディル錠からのヒドララジンまたはイソソルビドジニトレートの生物学的利用能。

塩酸ヒドララジン: 約2/3の50-mg ゼラチンのカプセルで与えられるcヒドララジンの塩酸塩の線量は吸収されました 高血圧の被験者。 心不全患者では、絶対バイオアベイラビリティを意味します ヒドララジンの単一の口頭線量の75mgはとの10から26%から、変わります 遅いアセチレーターのより高い割合。 からエスカレートする用量の投与 うっ血性心不全患者に毎日三回75mgから1000mg 線量の正規化されたAUCの9倍までの増加で起因しました、非線形を示します ヒドララジンの動態は，おそらく可飽和な最初のパス代謝を反映している。

ジニトレートイソソルビド: イソソルビドの吸収 経口投与後の錠剤からのジニトレートはほぼ完了している。 平均 イソソルビドジニトレートのバイオアベイラビリティは約25％であるが、非常に可変である （10%-90%）最初パスの新陳代謝のために、および漸進的に増加の間に 慢性治療。 血清濃度は約一時間後に最大に達する 飲み込み。

配布

塩酸ヒドララジン: 静脈内投与の後 定常体積である0.3mg/kgの用量でのヒドララジンの投与 うっ血性心不全患者における分布のうち、2.2L/kgであった。

ジニトレートイソソルビド: 分布の量 イソソルビドジニトレートのうち、2-4L/kgである。 循環するイソソルビドの約28% ジニトレートはタンパク質結合である。

定常状態条件下では、ジニトレートイソソルビド 筋肉（胸）および静脈（伏在）壁に有意に蓄積する 同時血漿濃度に対して。

メタボ

ヒドララジン アセチル化によって代謝され、リング ピルビン酸を含む内生混compoundsとの酸化そして共役。 アセチル化は口頭の後で最初パスの間に主に起こります 絶対バイオアベイラビリティの依存性を説明する投与 アセチレーター表現型。 患者の約50%は速いアセチレーターで、持っています より低い露出。

ヒドララジンの経口投与の後、主要な 循環代謝産物はヒドララジンピルビン酸ヒドラゾンおよび メチルトリアゾロフタラジン ヒドララジンは主な薬理学的に活性である エンティティ、ヒドララジンピルビン酸ヒドラゾンは、唯一の最小限の低血圧を有し、 頻脈性活性。 メチルトリアゾロフタラジンの薬理学的活性 決定されていない。 ヒドララジンの主要な同定された代謝産物 尿中に排泄されるのはアセチルヒドラジノフタラジノンである。

ジニトレートイソソルビド アンダーグラウンド レバーの最初パスの新陳代謝は2から4L/minuteのレートで取り除かれ、 約1時間の血清半減期を有する。 イソソルビドジニトレートのクリアランスは 主に2-一硝酸塩（15-25％）および5-一硝酸塩への脱硝によって （75から85%）。 代謝産物に両方とも生物活性が、特にあります 約5時間の全面的な半減期がある5mononitrate。 5-モノニトレート イソソルビドへの脱硝、5-一硝酸塩へのグルクロン化によってクリアされる グルクロニド、およびソルビトールへの脱硝/水和によって。 2-モノニトレート 約半分の半減期を持つ同じ代謝経路に関与するように見えます 2時間。

除去法

ヒドララジン: 新陳代謝はのためのメインルートです ヒドララジンの除去。 アンチエイジングの基礎知識ならアンチエイジ 尿中に排泄される。

ジニトレートイソソルビド: ほとんどのイソソルビドジニトレートは 共役した代謝産物としてrenally除去される。

Mar2015