Benoquin

ブノキン

バルサラジド

COLAZALは患者の適度に活動的な潰瘍性大腸炎に穏やかにの処置のために5年齢およびより古い示されます。 小児では8週間（5-17歳）および成人では12週間を超えるコラザールの安全性および有効性は確立されていない。

大人の線量

成人患者におけるアクティブ潰瘍性大腸炎の治療のために、通常の用量は三です750ミリグラムCOLAZALカプセルは、3回（6.75グラム/日）最大8週間のために取 成人臨床試験の一部の患者は、最大12週間の治療を必要とした。

小児用線量

5から17年を老化させる小児科の患者の活動的な潰瘍性大腸炎の処置のために通常の線量はどちらかです:

• Φ750ミリグラムコラザルカプセル3回の幅(6.75グラム/㎡)までのために8日間、または:
• 一つ750ミリグラムコラザルカプセル3回の日(2.25日/日)までのための8日間。

小児集団におけるコラザールの使用は、臨床試験で8週間以上評価されていない。

管理の代替案

COLAZALのカプセルはまた注意深くカプセルを開け、applesauceのカプセルの内容を振りかけることによって管理されるかもしれ COLAZALの内容物はコーティングされたビーズ/顆粒ではないので、薬物/アップルソース混合物をすぐに飲み込むべきであり、必要に応じて内容物を噛むことがで 患者は、将来の使用のために薬物/アップルソース混合物を保管しないように指示されるべきである。

散水のためにカプセルを開けると、カプセル内の粉末の色の変化はオレンジから黄色の範囲であり、有効成分の色の変化によるものと予想される。

歯および/または舌染色は、食物と一緒に振りかける形でCOLAZALを使用する一部の患者で起こることがあります。

サリチル酸塩またはCOLAZALカプセルまたはバルサラジド代謝産物の成分のいずれかに対する過敏症の患者。 過敏反応には、アナフィラキシー、気管支痙攣、および皮膚反応が含まれ得るが、これらに限定されない。

警告

の一部として含まれている 注意事項 セクション。

注意事項

潰瘍性大腸炎の悪化

成人臨床試験では、3人の259人の患者のうち、潰瘍性大腸炎の症状の悪化を報告した。 小児臨床試験では、4人の患者のうち68人が潰瘍性大腸炎の症状の悪化を報告した。

これらの徴候の悪化のために患者を間、処置で密接に観察して下さい。

幽門狭窄症

幽門狭窄症の患者はCOLAZALカプセルの延長された胃の保持があるかもしれません。

腎

腎臓の毒性は他のmesalamineプロダクトを与えられる動物および患者で観察されました。 したがって、既知の腎機能障害または腎疾患の病歴を有する患者にCOLAZALを投与する場合は注意が必要である。

非臨床毒性学

発癌、突然変異誘発、生殖能力の障害

24ヶ月のラット（Sprague Dawley）発癌性研究では、2g/kg/日までの用量で経口（食事）バルサラジド二ナトリウムは腫瘍形成性ではなかった。 平均身長の50kg人のためにこの線量はボディ表面積の基礎の推薦された人間の線量2.4倍を表します。 Balsalazideの二ナトリウムは次で遺伝毒性ではなかったです インビトロ またはin vivo試験：エイムズ試験、ヒトリンパ球染色体異常試験、およびマウスリンパ腫細胞（L5178Y/TK/-）前方突然変異試験、またはマウス小核試験。 しかし、それは遺伝毒性であった インビトロ チャイニーズハムスター肺細胞（CH V79/HGPRT）前方突然変異試験。

4-アミノベンゾイル-s-アラニン、バルサラジド二ナトリウムの代謝産物は、エイムズ試験とマウスリンパ腫細胞（L5178Y/TK/-）前方変異試験で遺伝毒性ではなかったが、ヒトリンパ球染色体異常試験で陽性であった。. N-アセチル-4-アミノベンゾイル-ÃƑ-アラニン、バルサラジド二ナトリウムの共役代謝物は、エイムズ試験、マウスリンパ腫細胞（L5178Y/TK/-）前方突然変異試験、または. 2g/kg/日までの経口用量でバルサラジド二ナトリウム、2.ボディ表面積に基づく推薦された人間の線量の4倍はラットの豊饒そして生殖性能に対する効果をもたらさないために見つけられました

特定の集団での使用

妊娠

妊娠カテゴリーb

生殖研究は、ラットとウサギの体表面積に基づいて、それぞれ2g/kg/日、2.4と4.7倍の推奨ヒト用量までの経口用量でラットとウサギで行われ、バルサラジド二ナトリウムによる胎児への不妊障害や害の証拠は明らかにされなかった。 しかし、妊婦には適切で十分に制御された研究はありません。 動物の生殖の調査が人間の応答の予測常にではないので、この薬剤ははっきり必要とされた場合にだけ妊娠の間に使用されるべきです。

授乳中の母親

バルサラジド二ナトリウムがヒト乳中に排泄されるかどうかは知られていない。 多くの薬物がヒト乳中に排泄されるので、コラザールを授乳中の女性に投与する場合は注意が必要です。

小児用

軽度から中等度に活動する潰瘍性大腸炎の治療のための小児および青年の患者5-17歳におけるCOLAZALの使用は、以下によって支持されている:

• 成虫に対するCOLAZALの株を維持する株からの結果の外部。
• 68人の患者の年齢5-17年の臨床試験はCOLAZALの二つの線量（6.75g/日および2.25g/日）を比較します、および
• 小児科の調査の人口のサブセットで行われる薬物動態学の調査。.

利用可能な限られたデータに基づいて、投与は6.75または2.25g/日のいずれかで開始することができる。

5歳未満の小児患者におけるCOLAZALの安全性および有効性は確立されていない。

治験経験

臨床試験は広く様々な条件下で実施されるため、薬物の臨床試験で観察される有害反応率は、他の薬物の臨床試験で観察される有害反応率と直接比較することはできず、実際に観察される割合を反映していない可能性がある。

成人潰瘍性大腸炎

臨床開発の間に、活動性潰瘍性大腸炎の259人の成人患者は6.75g/day COLAZALに4つの比較された試験の露出されました。

4つの対照臨床試験では、6.75g/日のコラザール用量を受けた患者は、頭痛（8％）、腹痛（6％）、下痢（5％）、悪心（5％）、嘔吐（4％）、呼吸器感染症（4％）、関節痛（4％）の副作用を最も頻繁に報告した。 副作用による治療からの撤退は、コラザールおよびプラセボの患者で同等であった。

1％以上の患者によって報告された有害反応4十分に制御された第3相試験に参加した患者は、治療群によって提示される（表1）。

しかし、プラセボ患者の数（35）は、有効な比較には小さすぎる。 腹部の苦痛、疲労および悪心のようなある不利な反作用は、人のより女性でより頻繁に報告されました。 腹痛、直腸出血、および貧血は、潰瘍性大腸炎の臨床提示の一部であり得る。

表1：対照群における成虫コラザル患者の約1％において生じる有毒反応*

小児潰瘍性大腸炎

68歳の小児患者5-17歳の軽度から中等度に活動する潰瘍性大腸炎で6.75g/日または2.25g/日のコラザールを8週間投与した臨床試験では、頭痛（15％）、腹痛（13％）、腹痛（12％）、嘔吐（10％）、下痢（9％）、大腸炎潰瘍性大腸炎（6％）、鼻咽頭炎（6％）、発熱（6％）が最も多かった。

コラザール6.75g/日を受けた患者およびコラザール3を受けた患者2.25g/日は、副作用のために治療を中止した。 さらに、各用量群の2人の患者は、有効性の欠如のために中止された。

第3相試験におけるいずれかの治療群の小児患者の3％以上によって報告された有害反応を表2に示す。

表2:小児患者の対照研究におけるいずれかの治療群の患者の≥3％によって報告された治療-緊急有害反応68

マーケティング後の経験

次の不利な反作用は臨床練習のbalsalazideの後承認の使用の間に識別されました:

心筋炎、心膜炎、血管炎、掻痒、胸水、肺炎（eos球増加症の有無にかかわらず）、肺胞炎、腎不全、間質性腎炎、膵炎、および脱毛症が挙げられる。

これらの反応は未知のサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立することは必ずしも可能ではない。 これらの有害反応は、重症度、報告頻度、またはバルサラジドとの潜在的な因果関係の組み合わせのために包含のために選択されている。

肝

市販後の肝毒性の有害反応は、メサラミンを含む（または代謝される）製品について報告されており、肝機能検査（SGOT/AST、SGPT/ALT、GGT、LDH、アルカリホスファターゼ、ビリルビン）、黄疸、胆汁うっ滞性黄疸、肝硬変、肝壊死および肝不全を含む肝細胞損傷を含む。. これらの症例のいくつかは致命的であったが、COLAZAL臨床試験ではこれらの有害反応に関連する死亡者は報告されていない. 肝機能変化を含む川崎様症候群の一つの症例も報告されたが、この副作用はCOLAZAL臨床試験では報告されなかった

COLAZALでは過剰摂取の症例は起こっていない。 3歳の少年は、別のメサラミン製品の2gを摂取したと報告されています。 彼は有害反応なしでipecacおよび活性炭で治療された。

コラザールで過剰摂取が起こった場合、電解質異常の矯正に特に注意を払って治療を支持する必要があります。

COLAZALのカプセルは酸で不溶解性、そのままなプロドラッグとしてコロンに渡されるように設計されているbalsalazideの二ナトリウムの粉を含んでいます。 コロンに達すると、細菌のazoreductaseは5ASA、分子の治療上活性な部分、および4aminobenzoyl ÃƑ-アラニンを解放するために混合物を裂きます。 5-ASAはさらに代謝され、第二の重要な代謝産物であるN-アセチル-5-アミノサリチル酸（N-Ac-5-ASA）が得られる。

吸収

健康なボランティアにおけるクロスオーバー研究によるバルサラジドおよびその主要代謝産物の血漿薬物動態学を表3にまとめた。 本研究では、COLAZAL2.25gの単回経口用量は、絶食条件下で無傷のカプセル（3x750mg）として、高脂肪食後の無傷のカプセル（3x750mg）として、およびアップルソー

表3:バルサラジドおよび主要代謝物（5—ASAおよびN-Ac-5-ASA）に対する血漿薬物動態は、高速、高脂肪食、およびアップルソースに振りかけた薬物内容に続くCOLAZAL)

比較的低い全身暴露は、変数を反映しているすべての三つの投与条件下で観察されたが、バルサラジド二ナトリウムおよびその代謝産物の吸収. データは、CmaxとAUClastの両方が低かったことを示していますが、tmaxは著しく延長されましたが、絶食した条件と比較して給餌（高脂肪食）の下で. さらに、データは振りかけるか、またはカプセルとしてbalsalazideの二ナトリウムを投薬することが非常に可変的、比較的同じような平均のpharmacokineticパラメーター値を提供す. この研究におけるバルサラジドおよびその代謝産物の全身暴露の違いが、異なる投与条件下での臨床的有効性をどのように予測するかについて.e. バルサラジド二ナトリウム投与後の臨床的有効性は、主に結腸粘膜に対する5-ASAの局所効果によるものと推定されるため、断食、高脂肪食を与えた、またはアップルソースに振りかけた）。

バルサラジドを毎日二回1.5g受け取った潰瘍性大腸炎の成人患者の別の研究では、平均AUC値に基づく全身薬物曝露は、同じ用量を受けた健常者で得られたものと比較して、最大60倍（0.008μg•hr/mL-0.480μg•hr/mL）であった。

配布

ヒト血漿タンパク質へのバルサラジドの結合は≥99％であった。

メタボ

この混合物、5ASAおよび4aminobenzoyl ÃƑ-アラニンのazoreductionのプロダクト、およびNアセチル化された代謝物質は血しょう、尿および糞便で識別されました。

除去法

健常者における断食条件下で2.25グラムコラザール（三750mgカプセル）の単回投与後、バルサラジド、5-ASA、およびN-Ac-5-ASAの平均尿回収は、それぞれ0.20％、0.22％および10.2％

750mgカプセルを毎日二回（3g/日）10日間投与した健常者における複数用量の研究では、バルサラジド、5-ASA、およびN-Ac-5-ASAの平均尿中回復は、それぞれ0.1％、0％、および11.3％であった。 この研究の間、被験者は標準食を与えられてから0.5時間後に朝用量を受け、被験者は標準食を与えられてから2時間後に夜用量を受けた。

10人の健康なボランティアとの調査では、COLAZALの単一の65グラムの線量の2.25%は5-ASA、4-aminobenzoyl-ÃƑ-アラニンおよび糞便中のN-アセチル化された代謝物質として回復されましたが、用量の<1%は親化合物として回復されました。

3-6GのCOLAZALを毎日1年以上服用し、潰瘍性大腸炎から寛解していた患者におけるbalsalazideの処分を調べた研究では、経口用量の1％未満が尿中の無傷のbalsalazideとして回収された。 用量の4％未満が5-ASAとして回収されたが、実質的に4-アミノベンゾイル-ÃƑ-アラニンは尿中に検出されなかった。 N-Ac-5-ASAおよびN-アセチル-4-アミノベンゾイル-s-アラニンの平均尿回収は、それぞれバルサラジド用量の<16％および<12％を構成した。 この集団では糞便回復試験は行われなかった。

小児人口

軽度から中等度の活動性潰瘍性大腸炎を有する小児患者の研究では、750mgのコラザールカプセルを毎日3回（6.75g/日）8週間、成人患者で観察されるように、2週間以内に定常状態に達した。 同様に、バルサラジド、5-ASA、およびN-Ac-5-ASAの薬物動態は、成人患者で見られるものと同様である非常に大きな患者間変動によって特徴付けられた。

プロドラッグ部分、バルサラジドは、用量非依存性（i）を示すように見えた.e. 小児における用量線形）動態、および全身暴露パラメータ（CmaxおよびAUC0-8）は、6の後にほぼ用量比例的に増加した.75グラム/日対2.25g/日の線量. しかし、これらの曝露パラメータの絶対大きさは、成人に比べて大きかった. 小児患者で観察されたCmaxおよびAUC0-8は、26％および102％で成人患者で観察されたものよりも6％大きかった.75g/日の適量のレベル. 対照的に、小児患者における活性代謝物、5-ASAおよびN-Ac-5-ASAの全身暴露パラメータは、6後に用量比例以下で増加した.75g/日の線量に対して2.25g/日の線量. さらに、これらの曝露パラメータの大きさは、成人に対する両方の代謝産物の相対的な減少した. 全身暴露の観点から重要な安全性の懸念の代謝産物については、5-ASA、小児患者で観察されたCmaxおよびAUC0-8は、67％および64％で成人患者で観察されたものよりも6％低かった。.75g/日の適量のレベル. 同様に、n-Ac-5-ASAの場合、小児患者で観察されたCmaxおよびAUC0-8は、68％および55％で成人患者で観察されたものよりも6％低かった.75g/日の適量のレベル

COLAZALを用いたすべての薬物動態学的研究は、バルサラジドおよびその代謝産物の時間プロファイルに対する形質濃縮の大きな変動によって特徴付けられるため、これらの分析物の半減期の推定値は不確定である。