Auritz

Fredrickson原発性高コレステロール血症（家族性ヘテロ接合性高コレステロール血症を含むIIa型）または混合高コレステロール血症（IIb型）-食事および他の非薬物治療（例えば、運動、体重減少）が不十分である場合の食事の補足として,

家族性ホモ接合性高コレステロール血症-食事および他の脂質低下療法（例えば、LDL-アフェレーシス）の補足として、またはそのような治療が十分に有効でない,

高トリグリセリド血症（Fredrickson分類によるIV型）—食事の補足として,

アテローム性動脈硬化症の進行を遅らせるために—総コレステロールおよびLDL-Cの血漿濃度を低下させる治療のために示されている患者の食事の補,

主要な心血管合併症の一次予防(脳卒中,心筋梗塞,動脈血管再建)CHDの臨床徴候のない成人患者における,しかし、その開発のリスクが増加しました(以上の年齢50男性のための年と60女性のための年,c反応性タンパク質の血漿濃度の増加(≥2g/l)追加の危険因子の少なくとも一つの存在下で,など:動脈性高血圧,HDL-Cの低血漿濃度,喫煙,CHDの早期発症の家族歴.

30mgまでの幅の線量量で

ロスバスタチンまたは薬物のいずれかの成分に対する過敏症,

活性期における肝疾患（肝臓トランスアミナーゼの活性の持続的な増加および血清中の肝臓トランスアミナーゼの活性のULNと比較して3倍以上の増加),

厳しい腎不全（クレアチニンClより少しにより30ml/min),

ミオパチー,

シクロスポリンの同時投与,

筋毒性合併症の発症の素因がある患者,

妊娠-授乳期,

適切な避妊方法を使用して妊娠可能年齢の女性に使用する,

乳糖不耐症、ラクターゼ欠乏症、グルコース-ガラクトース吸収不良症候群,

年齢は18歳まで。

30mgまたは多くの人の線量で

ロスバスタチンまたは薬物のいずれかの成分に対する過敏症,

活性期における肝疾患（肝臓トランスアミナーゼの活性の持続的な増加および血清中の肝臓トランスアミナーゼの活性のULNと比較して3倍以上の増加),

中等度から重度の腎不全（クレアチニンCl60ml/分未満),

ミオパチー,

シクロスポリンの同時使用,

筋毒性合併症の発症の素因がある患者,

妊娠-授乳期,

適切な避妊方法を使用して妊娠可能年齢の女性に使用する,

甲状腺機能低下症,

肛門炎における筋肉疾患（家族を含む),

他のHMG-CoA還元酵素阻害剤または覚醒におけるフィブラートの使用における筋毒性,

過度のアルコール消費,

血漿中のロスバスタチン濃度の増加につながる可能性のある状態,

フィブラートの同時使用,

乳糖不耐症、ラクターゼ欠乏症、グルコース-ガラクトース吸収不良症候群,

モンゴロイドレースの患者,

年齢は18歳まで。

注意して

30mgまでの幅の線量量で。 ミオパシー/横紋筋融解症を発症するリスクの存在—腎不全、甲状腺機能低下症、既往症における遺伝性筋疾患（.tsch. 家族では)他のHMG-CoA還元酵素阻害剤またはフィブラートとの筋肉毒性の以前の歴史,過度のアルコール消費,65歳以上の年齢,ロスバスタチンの血漿濃度の増加が認められた条件,レース(モンゴロイドレース-日本語および中国語),フィブラートとの併用,肝疾患の歴史,敗血症,低血圧,広範な外科的介入,傷害,重度の代謝,内分泌または電解質障害または制御されていない発作,エゼチミブとの併用

30mg以上の使用量で。 軽度の腎不全(クレアチニンClよりも大きいです60ミリリットル/分),以上の年齢65年,肝疾患の歴史,敗血症,低血圧,広範な手術,外傷,重度の代謝,内分泌系または電解質系障害または制御されていない発作,エゼチミブとの併用.

Rosuvastatinの使用と観察される副作用は通常穏やかで、単独で行きます。 他のHMG-CoA還元酵素阻害剤と同様に、副作用の頻度は主に用量依存性である。

WHO副作用の頻度の分類：非常に頻繁に-≥1/10、しばしば-≥1/100から<1/10、まれに-≥1/1000から<1/100、まれに-≥1/10000から<1/1000、ごくまれに-<1/10000、頻度は不明です利用可能なデータに基づいて推定することはできません。

血液やリンパ系から: 頻度は不明である-血小板減少症。

免疫システムの部分で: まれに-血管浮腫を含む過敏反応。

内分泌系から: しばしば、真性糖尿病タイプ2。

神経系から: しばしば-頭痛、めまい、ごくまれに-記憶の喪失または喪失、頻度は不明である-末梢神経障害。.

呼吸器系、胸部および縦隔器官から: 頻度は不明です-咳、息切れ。

消化器系から: しばしば-便秘、吐き気、腹痛、まれに-膵炎、非常にまれに-黄疸、肝炎、頻度不明-下痢。 ロスバスタチンを使用する場合、血漿中の肝臓トランスアミナーゼの活性の用量依存的な増加が少数の患者において観察される。 ほとんどの場合、それは重要ではなく、無症候性で一時的です。

皮膚および皮下組織から: まれに-皮膚のかゆみ、皮膚発疹、蕁麻疹、頻度は不明-スティーブンス-ジョンソン症候群。

筋骨格系および結合組織障害: しばしば-筋肉痛、まれに-ミオパチー（筋炎を含む）、横紋筋融解症（急性腎不全の有無にかかわらず）、ごくまれに-関節痛、頻度が不明-免疫媒介壊死性ミオパチー。

血漿中のCKの活性の用量依存的な増加は、ロスバスタチンを服用している少数の患者において観察される。 ほとんどの場合、それは軽度、無症候性、および一時的である。 CKの活性がULNの5倍以上に増加した場合、治療を中断する必要があります。

腎臓および尿路から: ロスバスタチン療法を受けている患者は、タンパク尿を有する可能性がある。 尿中のタンパク質の量の変化（無または微量からそれ以上）は、1mgのロスバスタチンを受けている患者の10-20％未満および3mg/日のロスバスタチンの用量を受けている患者の約40％において観察される。 20mgの用量を服用すると、尿中のタンパク質の量のわずかな変化が観察された。 ほとんどの場合、タンパク尿は治療中に減少または消失し、急性または既存の腎臓病の進行、まれに血尿の発生を意味するものではありません。

性器と乳房から: 頻度は不明です-女性化乳房。

注射部位における一般的な障害および障害: しばしば-無力症候群、頻度は不明である-末梢浮腫。

実験室パラメータ: ロスバスタチンを使用する場合、高血糖、血漿中のビリルビン濃度の増加、GGTPの活性、血漿中のアルカリホスファターゼ、甲状腺ホルモンの血清濃度の変化など、実験室パラメータにおける以下の変化も観察された。

いくつかのHMG-CoA還元酵素阻害剤（スタチン）は、うつ病、不眠症および悪夢を含む睡眠障害、性機能障害、グリコシル化ヘモグロビン濃度の増加などの副作用 間質性肺疾患の単離された症例が報告されており、特に長期の薬物使用が報告されている（"特別な指示"を参照）。

過剰摂取の臨床像は記載されていない。 同時にいくつかの日用量の薬物を服用する場合、ロスバスタチンの薬物動態パラメータは変化しない。

治療：症候性、肝機能およびCKの血清活性のモニタリングが必要であり、特定の解毒剤はなく、血液透析は効果がない。

行動のメカニズム

Rosuvastatinはhmg CoAの還元酵素の選択的な、競争の抑制剤、メバロン酸にmethylglutarylの補酵素Aを変える酵素、コレステロールの前駆物質です。 ロスバスタチンの作用の主な標的は、肝臓であり、コレステロール（CH）の合成およびLDLの異化作用である。

Rosuvastatinは細胞の表面の肝臓LDLの受容器の数を高めま、それからVLDLの統合の阻止をもたらすLDLの通風管そして異化を高め、それによりLDLおよびVLDLの総量を減

薬力学

ロスバスタチンは、LDL-Cの血漿濃度の上昇を減少させます(LDL-C),総コレステロール,トリグリセリド(TG),HDL-Cの血清濃度を増加させます(HDL-C),また、アポリポタンパク質Bの濃度を減少させます(ApoV),HDL-C,VLDL-C,VLDL-TG,およびアポリポタンパク質A-Iの濃度を増加させます(ApoA-I)(表1および2を参照してください). コレステロール比LDL/HDL-C、総コレステロール/HDL-CおよびHS-nalit/HDL-CおよびApob/Apoa-Iの比を低下させる。

治療効果は、治療開始後一週間以内に発症し、治療の2週間後に最大の効果の90％に達する。 最大の治療効果は、通常、治療の4週目によって達成され、薬物の定期的な投与によって維持される。

表1

原発性高コレステロール血症患者における用量依存的効果（Friedrichsonによるiia型およびIIB型）（ベースライン値と比較した平均調整率変化)

表2

Fredriksonによる高トリグリセリド血症タイプIIbおよびIV患者における用量依存的効果）（ベースライン値と比較した平均パーセント変化)

臨床的有効性。 Rosuvastatinは糖尿病および家族性高脂血症の患者に含んでいる競争、性または年齢にもかかわらずhypertriglyceridemiaの有無にかかわらず高脂血症の成人患者で有効、です。

フレドリクソンIIA型およびIIb型高コレステロール血症の患者の80％（平均ベースライン血清LDL-C濃度は約4.8ミリモル/l）において、10mgの用量で薬物を服用した背景に対して、LDL-Cの濃度は3ミリモル/l未満の値に達する。

ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の患者では、20-80mgの用量でロスバスタチンを投与すると、脂質プロファイルの正の動態（435患者を含む研究）が 40mg（12週間の治療）の日用量への用量調整後、LDL-Cの血清濃度が53％低下する。 患者の33％において、LDL-Cの血清濃度は3mmol/l未満である。

ホモ接合性家族性高コレステロール血症患者では、20および40mgの用量でロスバスタチンを服用すると、LDL-Cの血清濃度の平均減少は22％であった。

273-817mg/dlの初期血清TG濃度を有する高トリグリセリド血症患者では、5-40mgの用量で6週間一日一回ロスバスタチンを投与した場合、血漿中のTG濃度は有意に減少した（表2参照）。

添加効果は、hdl-Cの濃度に関連して脂質低下用量におけるトリグリセリドおよびニコチン酸の含有量に関してフェノフィブラートと組み合わせて観察される（"特別な指示書"も参照）。

研究では 流星 984人の45-70歳のCHDのリスクが低い患者（フレーミンガムスケールでの10年のリスクが10％未満）、4mmol/L（154.5mg/dl）の平均血清LDL-C濃度および無症候性アテローム性動脈硬化症（頸動脈（TCIM）の内膜-中膜複合体の厚さによって評価された）において、TCIMに対するロスバスタチンの効果が研究された。. 患者は、40mg/日またはプラセボの用量で2年間ロスバスタチンを投与した. ロスバスタチン療法は、プラセボと比較して頸動脈12セグメントの最大TCIMの進行速度を有意に遅らせ、-0.0145mm/年の差を示した（95％CI-0.0196～-0.0093、p＜0.001). ロスバスタチン群の初期値と比較して、0.0014mm/年によるTCIMの最大値の減少が認められた（0.12％/年—信頼できない差）0.0131mm/yr（1.12％/yr、p<0.001）プラセボ群の増加と比. 今日まで、TCIMの減少と心血管イベントのリスクの低下との間に直接的な関係は示されていない. 勉強しなさい。 流星 これは、ロスバスタチン40mgの用量が推奨されていない低リスクCHD患者において行われた。 重度の高コレステロール血症および心血管疾患（CVD）のリスクが高い患者には、40mgの用量を処方する必要があります。

研究の結果 ジュピター (一次予防のためのstatinsの使用のための理論的根拠:rosuvastatinを評価するinterventional調査)17,802人の患者でrosuvastatinがかなり心血管の複雑化の危険を減らしたことを示した(偽薬のグループの252と142rosuvastatinのグループの)(p<0.001)相対的な危険の44%の減少と%. 治療の有効性は、薬物の使用の最初の6ヶ月後に認められた. 心血管原因、脳卒中および心筋梗塞による死亡（リスク比：0.52、95％、CI0.4-0.68、p<0.001）、致命的または非致死的心筋梗塞の発生の54％減少（リスク比：0.46、95％、CI0.3–0.7）および致死的または非致死的な脳卒中の48％減少を含む複合基準において、統計的に有意な減少があった。. 全死亡率はロスバスタチン群で20％減少した（リスク比：0.8、95％、CI0.67-0.97、p=0.02). 20mgの線量でrosuvastatinを取っている患者の安全プロフィールは偽薬のグループの安全プロフィールに一般に類似していました

吸収および分布

C_マックス 血漿中のロスバスタチンは、経口投与後約5時間に達する。 絶対的なバイオアベイラビリティは約20％です。 それはコレステロールを総合し、LDL-C.Vを新陳代謝させる主要な器官であるレバーによって主に新陳代謝します。_d rosuvastatinは血しょう蛋白質、主にアルブミンにおよそ134のl.rosuvastatinのおよそ90%結合しますです。

代謝

限られたメタボリックシンドローム（約10%). ロスバスタチンは、シトクロムP450系の非特異的基質である. ロスバスタチンの代謝に関与する主なアイソザイムは、CYP2C9アイソザイムである. アイソザイムCYP2C19、CYP3A4、およびCYP2D6は、代謝にあまり関与していません. 主な同定された代謝産物は、N-デスメチルロスバスタチンおよびラクトン代謝産物である. N-desmethylrosuvastatinはrosuvastatinよりおよそ50%より少なく活動的であり、ラクトンの代謝物質は薬理学的に不活性です. 血漿HMG-CoAレダクターゼを阻害するための薬理学的活性の90％以上は、ロスバスタチンによって提供され、残りはその代謝産物によって提供される

出力

ロスバスタチンの用量の約90％は、腸を通して変化せずに排泄される（吸収されていないロスバスタチンを含む）。 残りの部分は腎臓によって排泄される。 T_1/2 血漿からは約19時間である（薬物の用量の増加とともに変化しない）。 平均幾何学的プラズマクリアランスは50l/h（変動係数-21.7％）である。 他のHMG-CoA還元酵素阻害剤の場合と同様に、ロスバスタチンの肝吸収は、ロスバスタチンの肝排除に重要な役割を果たすCsの膜トランスポーターを含む。

リニアリティ

ロスバスタチンの全身曝露は、用量に比例して増加する。 薬物動態パラメータは、毎日の使用では変化しない。

特別な患者グループ

年齢および性。 性別および年齢は、ロスバスタチンの薬物動態に臨床的に有意な影響を及ぼさない。

民族グループ。 薬物動態学的研究により、AUCおよびCの中央値がおよそ二倍の増加が示されている。_マックス モンゴロイド人種（日本人、中国人、フィリピン人、ベトナム人および韓国人）の患者におけるロスバスタチンは、白人人種の患者と比較して、インド人は、AUCおよびCの中央値の増加を示した。_マックス 1.3倍になりました 薬物動態学的分析は、白人およびネグロイド人種の患者の薬物動態における臨床的に有意な差を明らかにしなかった。

腎不全。 軽度から中等度の腎不全の患者では、ロスバスタチンまたはN-デスメチルロスバスタチンの血漿濃度は有意に変化しない。 重度の腎不全（クレアチニンClが30ml/分未満）の患者では、血漿中のロスバスタチンの濃度は3倍高く、N-デスメチルロスバスタチンの濃度は健康なボランティアよりも9倍高い。 血液透析を受けている患者におけるロスバスタチンの血漿濃度は、健康なボランティアよりも約50％高い。

肝不全 Child-Pughスケールで7ポイント以下の肝不全の患者では、ロスバスタチンへの全身曝露の増加は検出されなかった。 Child-Pughスケールで8-9ポイントの肝不全を有する二人の患者では、全身曝露の増加が少なくとも2回認められた。 Child-Pughスケールで9ポイント以上の肝不全の患者にロスバスタチンを使用した経験はありません。

遺伝的多型。 HMG-CoA還元酵素の抑制剤は、rosuvastatinを含んで、輸送蛋白質OATP1B1（hepatocytesによってstatinsの捕獲にかかわる有機性陰イオンの輸送のポリペプチド）および結合します BCRP （流出のコンベヤー）。 SLCO1B1(OATP1B1)c.521CCとABCG2(BCRP)c.421AA遺伝子型のキャリアは、それぞれ1.6と2.4倍、SLCO1B1c.521TTとABCG2c.421CC遺伝子型のキャリアと比較してロスバスタチ

ロスバスタチンに対する他の薬物の影響

輸送タンパク質の阻害剤。 ロスバスタチンは、いくつかの輸送タンパク質、特にOATP1B1およびBCRPの基質である。 これらの輸送タンパク質の阻害剤である薬物の併用は、血漿中のロスバスタチン濃度の増加およびミオパチーのリスクの増加を伴い得る（"投与および

シクロスポリン ロスバスタチンとシクロスポリンの同時使用により、ロスバスタチンのAUCは、健康なボランティアで観察されたAUCの平均7倍である（表3参照）。 ロスバスタチンとの併用は、血漿中のシクロスポリンの濃度に影響しない。 ロスバスタチンの使用は、シクロスポリンを服用している患者には禁忌である（"禁忌"を参照）。

ヒビノキ剤 HIVプロテアーゼ阻害剤の併用は、ロスバスタチン曝露を有意に増加させる可能性がある（表1参照）。

ロスバスタチンの20mgと二つのHIVプロテアーゼ阻害剤（ロピナビルの400mg/リトナビルの100mg）の組み合わせの併用は、AUCの増加を伴う_(0–24) およびC_マックス ロスバスタチンはそれぞれ2回および5回である。 したがって、ロスバスタチンおよびHIVプロテアーゼ阻害剤の併用投与は推奨されない（"投与量および投与"、表3を参照）。

ゲムフィブロジルおよび他の脂質低下代理。 Rosuvastatinおよびgemfibrozilの併用は、Cの増加をもたらす_マックス そして血漿中のロスバスタチンのAUCは2倍（cm）である。. "特別な指示»). 特定の相互作用に関するデータに基づいて、フェノフィブラートとの薬物動態的に有意な相互作用は期待されないが、薬力学的相互作用が可能である. Gemfibrozil、fenofibrate、他のフィブラートおよびニコチン酸の脂質低下用量（1g/日以上）は、hmg-CoA還元酵素阻害剤と併用するとミオパチーのリスクを増加させ、おそらく単独療法で使用するとミオパチーを引き起こす可能性があるという事実のために（参照）ミオパチーを引き起こす可能性がある。. "特別な指示»). 30mgの日用量におけるフィブラートおよびロスバスタチンの併用は禁忌である. そのような患者では、治療は5mg/日（cm）の用量で始めるべきである. "禁忌"、"投与および投与量の方法"、"特別な指示»)

エゼティミベ 10mgの用量でのロスバスタチンおよび10mgの用量でのエゼチミブの併用は、高コレステロール血症患者におけるロスバスタチンのAUCの増加を伴った（表3参照）。 ロスバスタチンとエゼチミブとの間の薬力学的相互作用を排除することは不可能であり、これは有害反応のリスクの増加によって明らかになる。

制酸剤 アルミニウムおよび水酸化マグネシウムを含むロスバスタチンおよび制酸剤の同時使用は、ロスバスタチンの血漿濃度を約50％低下させる。 ロスバスタチンを服用してから2時間後に制酸剤を使用すると、この効果はそれほど顕著ではありません。 この相互作用の臨床的意義は研究されていない。

エリスロマイシン ロスバスタチンおよびエリスロマイシンの併用は、AUCの減少をもたらす_(0-) 20%およびCによるrosuvastatin_マックス 30％まで。 この相互作用は、エリスロマイシンの使用によって引き起こされる腸の運動性の増加の結果として起こり得る。

シトクロムP450円のアイワザイム。 の条件で行われた研究の結果 インビボ そして in vitro、rosuvastatinがシトクロムP450アイソザイムの抑制剤でも誘導剤でもないことを示しました。 さらに、ロスバスタチンは、このアイソザイム系の弱い基質である。 したがって、ロスバスタチンは、シトクロムP450アイソザイムの関与により、代謝レベルで他の薬物と相互作用することは期待されていない。

ロスバスタチン、フルコナゾール（CYP2C9およびCYP3A4アイソザイムの阻害剤）およびケトコナゾール（CYP2A6およびCYP3A4アイソザイムの阻害剤）

フシジン酸 ロスバスタチンとフシジン酸の相互作用に関する研究は行われていない。 他のstatinsと同じように、rosuvastatinおよびfusidic酸の併用を用いる横紋筋融解症のケースの市販後のレポートがずっとあります。 患者は注意深く監視されるべきである。 必要に応じて、ロスバスタチンの服用を一時的に中止することが可能です。

ロスバスタチンの用量調整を必要とする薬物との相互作用（表3参照)

オーリッツの薬の用量^® 必要に応じて、ロスバスタチンの曝露を増加させる薬物との同時使用を調整する必要があります。 2倍以上の曝露の増加が予想される場合、オーリッツの初期投与量^® それは一日一回5mgでなければなりません。

また、オーリッツの最大一日用量を調整する必要があります^® ロスバスタチンへの予想される曝露が、ロスバスタチンと相互作用する薬物の同時投与なしに摂取された40mgの用量のそれを超えないようにする。 例えば、オーリッツの最大日用量^® ゲムフィブロジルと同時に使用する場合、それは20mg（暴露の1.9倍の増加）であり、リトナビル/アタザナビル-10mg（暴露の3.1倍の増加）である。

表3

ロスバスタチン曝露に対する併用療法の効果（AUC、データは降順で与えられる）-公開された臨床試験の結果

他の薬物に対するロスバスタチンの効果

ビタミンK抗争。 他のHMG-CoA還元酵素阻害剤と同様に、付随するビタミンK拮抗薬（ワルファリンなど）を服用している患者において、ロスバスタチン療法を開始するか、またはその用量を増加させることは、MHOの増加につながる可能性がある。 ロスバスタチンの中止またはその用量の減少は、MHOの減少につながる可能性がある。 そのような場合、MHOの監視は推薦されます。

/ホルモン療法（hrt）。 ロスバスタチンおよび経口避妊薬の併用は、エチニルエストラジオールおよびノルゲストレルのAUCをそれぞれ26および34％増加させる。 このような血漿中の濃度の増加は、ホルモン避妊薬の用量を選択する際に考慮されるべきである。

ロスバスタチンとHRTの同時使用に関する薬物動態データは入手できないため、この組み合わせを使用する場合に同様の効果を排除することは不可能 しかし、この組み合わせは、臨床試験中に広く使用され、患者によって十分に許容された。

その他の薬。 ロスバスタチンとジゴキシンとの臨床的に有意な相互作用は期待されていない。