Auradol

オーラドール

フロバトリプタン

Auradolは大人のオーラの有無にかかわらず片頭痛の激しい処置のために示されます。

使用の制限

• 片頭痛の明確な診断が確立されている場合にのみ使用してください。 患者がAuradolと扱われる最初の片頭痛発作のための応答がなければそれに続く攻撃を扱うためにauradolが管理される前に片頭痛の診断を再考して下さい。
• Auradolは発現作のために示されていません。
• 群発頭痛に対するオーラドールの安全性および有効性は確立されていない。

投薬情報

推奨用量は、オーラドール（オーラドルトリプタン2.5mg）の単一錠剤であり、液体とともに経口摂取される。

片頭痛が最初の救済後に再発する場合、用量の間に少なくとも2時間の間隔があれば、第二の錠剤を服用することができる。 オーラドールの総日用量は、3錠（3x2.5mg/24時間）を超えてはならない。

オーラドールの第二用量は、同じ頭痛のための薬物の最初の用量に応答しない患者に有効であるという証拠はありません。

4日の期間の30以上の片頭痛発作の平均を扱う安全は確立されませんでした。

Auradolは以下の患者に禁忌である:

• 虚血性冠動脈疾患（ＣＡＤ）（挙狭心症、心筋梗塞の病歴、または文書化された無声虚血）、または冠動脈血管痙攣（Ｐｒｉｎｚｍｅｔａｌ狭心症を含む）。
• ウォルフ-パーキンソン-ホワイト症候群または他の心臓副伝導経路障害に関連する不整脈。
• これらの患者が脳卒中のリスクが高いため、脳卒中、一過性虚血発作（TIA）、または片麻痺または脳底片頭痛の病歴がある。
• 末梢血管疾患。
• 虚血性腸疾患。
• 制御されていない高血圧。
• 最近の使用（歯24時間以内に）別の5-HT1アゴニスト、エルゴタミンを含むか、またはジヒドロエルゴタミン（DHE）またはメチセルギドのような麦角型薬
• オーラドールに対する過敏症（血管浮腫およびアナフィラキシーが見られる）。

警告

の一部として含まれている 注意事項 セクション。

注意事項

心筋虚血、心筋梗塞、狭心症などの症状について

Auradolは、虚血性または血管痙攣性CAD患者には禁忌である。 Auradolの管理の後の少数の時間の内に起こる深刻な心臓有害反応のまれなレポートが、激しい心筋梗塞を含んでずっとあります。 これらの反応のいくつかは、既知のＣＡＤのない患者で起こった。 AuradolはCADの歴史のない患者でさえ、冠動脈血管痙攣（Prinzmetalの狭心症）を引き起こす可能性があります。

Auradolを受け取る前に多数の心血管の危険率（例えば、高められた年齢、糖尿病、高血圧、煙ること、肥満、CADの強い家系歴）があるtriptan素朴な患者の心血管の評価を行 CADまたは冠動脈血管攣縮の証拠がある場合は、Auradolを投与しないでください。 禁忌]. 否定的な心血管の評価がある多数の心血管の危険率の患者のために、医学的に指示された設定の最初のAuradolの線量を管理し、Auradolの管理の直後の心電図(ECG) そのような患者のために、Auradolの断続的な長期ユーザーの周期的な心血管の評価を考慮して下さい。

不整脈

心室頻拍および死に導く心室細動を含む心臓リズムの生命にかかわる妨害は5-HT1アゴニストの管理に続く少数の時間以内に報告されました。 これらの障害が発生した場合はAuradolを中止します。 Auradolは、Wolff-Parkinson-White症候群または他の心臓副伝導経路障害に関連する不整脈を有する患者には禁忌である。

胸、喉、首および顎の痛み/圧迫感/圧力

痛み、圧迫感、圧迫感、および重さの感覚は、Auradolによる治療後に胸部、喉、頸部、および顎に報告されており、通常は非心臓起源である。 しかしながら、これらの患者が心臓リスクが高い場合には心臓評価を行う。 Auradolの使用は、CAD患者およびPrinzmetal狭心症の患者には禁忌である。

脳血管イベント

脳出血、くも膜下出血、打撃および他のcerebrovascularでき事は5-HT1アゴニストと扱われる患者で報告され、いくつかは死亡で起因しました。 多くの症例では、脳血管イベントが原発性であり、経験した症状が片頭痛の結果であるという誤った信念で投与されたアゴニストが投与されていない可能性があるようである。

以前に片頭痛と診断されていない患者、および片頭痛の非定型症状を呈する片頭痛の頭痛を治療する前に、他の潜在的に重篤な神経学的状態を除 Auradolは、脳卒中またはTIAの病歴を有する患者には禁忌である。

その他の血管攣縮反応

Auradolにより、周辺管の虚血、胃腸管の虚血および梗塞（腹部の苦痛および血まみれの下痢と示す）、脾臓梗塞およびRaynaudのシンドロームのような非冠状血管痙攣反応を、引き起こすかもしれません。 任意の5HT1アゴニストの使用後血管痙攣反応を示唆する症状または徴候を経験する患者では、Auradolを使用する前に血管痙攣反応を除外する。

一時的および永久的な失明および重要で部分的な視野の損失のレポートは5-HT1アゴニストの使用と報告されました。 視覚障害は片頭痛発作の一部である可能性があるため、これらの事象と5-HT1アゴニストの使用との因果関係は明確に確立されていない。

薬の過剰使用の頭痛

急性片頭痛薬（例えば、エルゴタミン、トリプタン、オピオイド、またはこれらの薬物の組み合わせを月に10日以上）の過剰使用は、頭痛の悪化（薬物過使用頭痛） 薬物の過剰使用の頭痛は片頭痛そっくりの毎日の頭痛としてまたは片頭痛の攻撃の頻度のマーク付きの増加として示すかもしれません。 過度に使用された薬物の回収、および離脱症状（しばしば頭痛の一時的な悪化を含む）の治療を含む患者の解毒が必要な場合がある。

セロトニン症候群

セロトニン症候群は、特に選択的セロトニン再取り込み阻害剤（Ssri）、セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤（SNRIs）、三環系抗うつ薬（TCAs）、およびモノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害剤との同時投与中に、オーラドールで起こることがある。. セロトニン症候群の症状は、精神状態の変化（e）を含むことができます.g.、興奮、幻覚、昏睡）、自律神経不安定（.g.、頻脈、不安定な血圧、温熱療法）、神経筋異常（.g.、反射過多、協調不全症）、および/または胃腸症状（e.g.、吐き気、嘔吐、下痢). 徴候の手始めは通常セロトニン作動性の薬物の新しいですかより大きい線量の受け取ることの時間に数分の内に起こります. セロトニン症候群が疑われる場合は、Auradolを中止してください

血圧の上昇

臓器系の急性障害を伴う高血圧の危機を含む血圧の有意な上昇は、高血圧の病歴のない患者を含む5-HT1アゴニストで治療された患者においてまれに報告されている。

Auradolで治療された患者の血圧を監視する。 Auradolは、制御されていない高血圧の患者には禁忌である。

アナフィラキシー/アナフィラキシー様反応

Auradolを受け取っている患者のanaphylaxis、anaphylactoidおよびangioedemaを含むhypersensitivity反作用のレポートがずっとあります。 そのような反応は、生命を脅かすか致命的であり得る。 一般に、薬物に対するアナフィラキシー反応は、複数のアレルゲンに対する感受性の病歴を有する個体において起こりやすい。 AuradolはAuradolに対する過敏反応の病歴を有する患者には禁忌である。

患者カウンセリング情報

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心筋虚血および/または梗塞、プリンツメタル狭心症、その他の血管痙攣反応、および脳血管イベント

Auradolにより入院および死で起因するかもしれない打撃または心筋梗塞のような深刻な心血管の不利な反作用を引き起こすかもしれないこと患者 深刻な心血管の反作用が警告の徴候なしで起こることができるが患者に胸痛、息切れ、弱さ、スピーチの汚れることの印そして徴候のための注意深いように指示し示した印か徴候を観察するとき医師の助言を頼むようにそれらに指示しなさい。 他の血管痙攣反応の症状がある場合は、医師の診察を受けるように患者に指示する。

アナフィラキシー/アナフィラキシー様反応

Auradolを受け取っている患者にanaphylactic/anaphylactoid反作用が起こったこと患者に知らせて下さい。 そのような反応は、生命を脅かすか致命的であり得る。 一般に、薬物に対するアナフィラキシー反応は、複数のアレルゲンに対する感受性の病歴を有する個体において起こりやすい。

薬の過剰使用の頭痛

急性偏頭痛を月に10日以上治療するために薬物を使用すると頭痛の悪化につながる可能性があることを患者に知らせ、頭痛の頻度と薬物使用を（例えば、頭痛日記を維持することによって）記録するよう患者に促す。

セロトニン症候群

特にSSRIs、SNRIs、TCAs、およびMAO阻害剤との併用中に、Auradolまたは他のトリプタンの使用によるセロトニン症候群のリスクについて患者に知らせる。

妊娠

潜在的な利点が胎児に潜在的な危険を正当化しなければAuradolが妊娠の間に使用されるべきではないこと患者に知らせて下さい。

授乳中の母親

母乳育児中または母乳育児を計画している場合は、患者に医療提供者に通知するように通知します。

非臨床毒性学

発がん、突然変異誘発、生殖能力の障害

発癌

経口投与オーラドルトリプタンの発癌性の可能性は、マウスにおける84週間の研究（4、13、および40mg/kg/日）、ラットにおける104週間の研究（8）で評価された.5、27および85mg/kg/日）、および26週間のp53（/-）トランスジェニックマウスにおける研究（20、62.5、200、および400mg/kg/日). 最大許容用量は84週間のマウス研究および雌ラットで達成されなかったが、研究された最高用量での血漿曝露は、7の最大推奨ヒト用量（MRHD）でヒトで達成されたものよりも高かった。.5mg/日. 84週間のマウス研究では、MRHDのヒトの140倍の血漿曝露（AUC）を産生する用量で腫瘍発生率の増加はなかった. ラット研究では、85mg/kg/日でのみ男性の下垂体腺腫の発生率が統計的に有意に増加し、MRHDのヒトの血漿AUC250倍に関連する用量があった. 26週p53(/-)トランスジェニックマウス研究では、皮下肉腫の発生率は200および400mg/kg/日の用量で女性で増加した

これらの肉腫は、皮下移植された動物同定トランスポンダーと関連しており、ヒトに関連するとは考えられていない。 いずれの用量群においても、いずれのタイプの腫瘍発生率の他の増加はなかった。

変異誘発

オーラドルトリプタンは，代謝活性化がない場合には，ヒトリンパ球培養においてクラストゲン性であった。 細菌の逆の突然変異の試金(Amesテスト)では、Auradoltriptanは新陳代謝の活発化の非存在下であいまいな応答を作り出しました。 オーラドルトリプタンは陰性であった in vitro マウスリンパ腫tkアッセイおよび インビボ マウス骨髄小核試験。

不妊治療の障害

雄および雌ラットは、交配前および交配中および移植までの雌に、100、500、および1000mg/kg/日（mg/mのMRHDの約130、650、および1300倍に相当）の用量でオーラドルトリプタン ² ベーシス）。 すべての用量レベルにおいて、対照動物と比較して、ペアリングの最初の日に交配した雌の数が増加した。 これは発情周期の延長と関連して起こった。 さらに，雌は黄体の平均数が減少し，その結果，リターあたりの生きた胎児の数が減少し，排卵障害の部分的な障害を示唆した。 他の不妊治療に関連する影響はなかった。

特定の集団での使用

妊娠

妊娠カテゴリーc

妊婦には十分かつ十分に制御された試験はないため、潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中にAuradoltriptanを使用すべきで

妊娠したラットが100、500および1000mg/kg/日の経口用量で器官形成期間中にオーラドルトリプタンを投与した場合（130、650および1300倍の最大推奨ヒト用量[MRHD]の7.5mg/日mg/m2ベースで）拡張尿管、片側および両側の骨盤キャビテーション、水腎症、および水尿管を有する胎児の発生率における用量関連の増加があった. 腎効果に対する無効用量は確立されていない. これは胎児の成熟のわずかな遅れと一致しているすべての扱われたグループの成長の胚の特定の器官に対する関連の効果のシンドロームを示します. この遅れはまたすべての扱われたグループのsternebrae、頭骨および鼻骨の不完全な骨化の処置に関連した高められた発生によって示されました. 減らされた胎児の重量およびembryolethalityの高められた発生は扱われたラットで観察されました、embryolethalityの増加は胚胎児の発達の調査および出生前-postnatal発達の調査. 研究された最低用量レベル（100mg/kg/日、mg/m2ベースでMRHDの130倍に相当）では、胚致死性の増加は観察されなかった). 妊娠中のウサギを80mg/kg/日までの経口用量で器官形成を通して投与した場合（mg/m2ベースでMRHDの210倍に相当）、胎児発達に対する影響は観察されなかっ

授乳中の母親

オーラドルトリプタンがヒト乳中に排泄されるかどうかは知られていない。 多くの薬剤が人間のミルクで排泄され、Auradolからの看護の幼児の深刻な不利な反作用のための潜在性のために、決定は母への薬剤の重要性を考慮に入れて看護を中断するか、または薬剤を中断するかどうかなされるべきです。

ラットでは，オーラドルトリプタンを経口投与すると，乳中のオーラドルトリプタンおよび／またはその代謝産物のレベルが血しょうよりも四倍高くなった。

小児用

小児患者における安全性および有効性は確立されていない。 したがって、Auradolは18歳未満の患者には使用することは推奨されません。 小児患者では、成人では以前に同定されていなかった市販後の経験に基づいて追加の有害反応は同定されていない。

高齢者の使用

高齢患者におけるオーラドルトリプタンの平均血中濃度は、若年成人に見られるものよりも1.5-2倍高かった。 適量の調節は必要ではないです。

肝機能障害のある患者さん

オーラドールが軽度から中等度の肝障害を有する患者に与えられる場合、投与量の調整は必要ではない。

重度の肝障害を有する患者において、オーラドールの臨床的または薬物動態学的経験はない。 AUCの大きくより二重増加が厳しい肝臓の減損の患者で予測されるので、従ってこれらの患者の不利なでき事のためのより大きい潜在性があり、Auradolはその人口で注意して使用されるべきです。

以下の有害反応は、ラベルの他のセクションの他の場所に記載されています:

• 心筋虚血、心筋梗塞、狭心症などの症状について
• 不整脈
• 胸、喉、首および/または顎の痛み/圧迫感/圧力
• 脳血管イベント
• その他の血管攣縮反応
• 薬の過剰使用の頭痛
• セロトニン症候群
• 血圧の上昇
• 過敏症反応

治験経験

臨床試験は広く様々な条件下で実施されるため、ある薬物の臨床試験で観察される有害反応率は、他の薬物の臨床試験で観察される速度と直接比較することはできず、実際に観察される速度を反映しない可能性がある。

オーラドールは、四つの無作為化、二重盲検、プラセボ対照、短期試験で評価されました. これらの試験には2392人の患者が関わった（1554オーラドール2.5mgおよびプラセボについて838). これらの短期試験では、患者は主に女性（88％）および白人（94％）であり、平均年齢は42歳（範囲18-69）であった。).処置-Auradol2の管理の後で最も頻繁に起こった緊急時の不利なでき事.5mg（i.e.、患者の少なくとも2％において）、およびプラセボよりも1％以上の発生率で、めまい、知覚異常、頭痛、口渇、疲労、潮紅、熱いまたは冷たい感覚、消化不良、骨格痛、およ. 長期的には、496人の患者がAuradol2で複数の片頭痛発作を治療することができたオープンラベル研究.5mgまで1年、患者の5%（n=26）処置-緊急時の不利なでき事が原因で中断される

表1は、薬物投与後48時間以内に報告された治療-緊急有害事象であり、Auradol2.5mgで2％以上の発生率で発生し、プラセボ対照試験においてプラセボよりも頻繁に発生したものを示している。 イベントの引用を反映した実体験下での監視条件の臨床試験を高選択した患者。 実際の臨床実practiceまたは他の臨床試験では、使用条件、報告行動、および治療された患者の種類が異なる可能性があるため、これらの発生率の推定値は

表1：プールされたプラセボ対照片頭痛試験における患者の48時間以内に報告された治療-緊急有害事象（発生率≥2％およびプラセボよりも大きい）

臨床試験における有害事象の発生率は、3回までの用量を24時間以内に使用した場合に増加しなかった。 プラセボ対照臨床試験における有害事象の発生率は、片頭痛患者によって一般的に使用される性別、年齢または併用薬物によって影響されなかった。 有害事象の発生率に対する人種の影響を評価するためのデータは不十分であった。

Auradolの投与に関連して観察されたその他のイベント

四つのプラセボ対照試験における頻繁に報告された有害事象の発生率を以下に示す。 イベントを更に分類内体システム。 頻繁な有害事象は、少なくとも1/100人の患者で発生するものである。

中枢および末梢神経系: dysesthesiaおよびhypoesthesia。

胃腸: 嘔吐、腹痛および下痢。

全体としての体: 痛み。

精神科: 不眠症および心配。

呼吸器: 副鼻腔炎および鼻炎。

視力障害: ビジョン異常。

皮膚および付属物: 発汗が増加した。

聴覚および前庭障害: 耳鳴り

心拍数とリズム: 動悸。

ポストマーケティング体験

次の不利な反作用はAuradolのポストの承認の使用の間に識別されました。 これらのイベントは不確実な規模の集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立することは必ずしも可能ではありません。

中枢および末梢神経系: 差し押さえだ

オーラドルトリプタンの除去半減期は26時間である。 したがって、Auradoltriptanによる過剰投与の後の患者のモニタリングは、少なくとも48時間、または症状または徴候が持続する間続くべきである。 オーラドルトリプタンに対する特定の解毒剤はありません。 血液透析または腹膜透析がオーラドルトリプタンの血清濃度にどのような影響を及ぼすかは不明である。

Auradoltriptanの薬物動態は、片頭痛患者および健常者において類似している。

吸収

患者における平均最大血中濃度（Cmax）は、オーラドルトリプタンの単回経口用量の投与後約2-4時間2.5mgで達成される。 健常者におけるオーラドルトリプタン2.5mgの経口用量の絶対的な生物学的利用能は、男性で約20％、女性で約30％である。 食物はオーラドルトリプタンの生物学的利用能に有意な影響を及ぼさないが、tmaxを一時間遅らせる。

配布

血清蛋白質へのAuradoltriptanの結合は低いです（およそ15%）。 平衡時の血液細胞への可逆的結合は約60％であり、その結果、男性および女性の両方において約2：1の血液：血漿比が得られる。 0.8mgの静脈内投与後のオーラドルトリプタンの分布の平均定常状態容積は、男性では4.2l/kg、女性では3.0l/kgである。

代謝

in vitro、シトクロムP450 1A2はAuradoltriptanの新陳代謝にかかわる主要な酵素であるようです. 放射性標識オーラドルトリプタン2の単回経口用量の投与後.健康な男性および女性の主題への5mgは尿で、線量の32%および糞便の62%回復しました. 尿中に排泄される放射性標識化合物は、他のいくつかのマイナーな代謝産物と一緒に、変更されたオーラドルトリプタン、ヒドロキシル化オーラドルトリプタン、N-アセチルデスメチルオーラドルトリプタン、ヒドロキシル化N-アセチルデスメチルオーラドルトリプタンとデスメチルオーラドルトリプタンであった. Desmethyl Auradoltriptanに親混compoundと比較される5-HT1B/1D受容器のためのより低い類縁があります. N-アセチルデスメチル代謝産物は、5-HT受容体に対して有意な親和性を有さない. 他の代謝産物の活性は不明である

排除

静脈内投与後、オーラドルトリプタンの平均クリアランスは、それぞれ男性および女性で220および130mL/分であった。 腎臓のクリアランスは、それぞれ男性と女性の総クリアランスの約40％（82mL/分）と45％（60mL/分）を占めた。 男性および女性両方のAuradoltriptanの平均のターミナル除去の半減期はおよそ26時間です。