Atripla (tenofovir)

Atripla（tenofovir）disoproxilは急速に変えられる水溶性のエステルのプロドラッグです インビボ アトリプラ（テノフォビル）へ。

アトリプラ（テノホビル）は細胞内でアトリプラ（テノホビル）一リン酸に変換され、活性成分であるアトリプラ（テノホビル）二リン酸に変換される。

吸収

HIV感染した患者へのAtripla（tenofovir）disoproxilの経口投与の後で、Atripla（tenofovir）disoproxilは急速に吸収され、Atripla（tenofovir）に変えられます。 Hiv投与した患者への人とのatripla（tenofovir）のdisoproxilの多数の線量管理は平均（%cv）atripla（tenofovir）cで治療しました_マックス、AUC、およびC_分 それぞれ326（36.6％）ng/ml、3,324（41.2％）ng·h/mlおよび64.4（39.4％）ng/mlの値。 最大アトリプラ（テノホビル）濃度は、絶食した状態での投与の一時間以内に、および食物と一緒に摂取したときに二時間以内に血清中に観察される。 断絶者におけるatripla（tenofovir）ジョプロキシルからのatripla（tenofovir）の口バイオアベイラビリティは約25％であった。 高脂肪食とアトリプラ（テノホビル）ジソプロキシルの投与は、約40％およびCによってアトリプラ（テノホビル）AUCの増加と、経口バイオアベイラビリティ_マックス およそ14%によって。 供給された患者におけるatripla（tenofovir）ジョプロキシルの最終使用量に続いて、平均値C_マックス 集中では213-375ng/mlの範囲であった。 しかしながら、アトリプラ（テノホビル）ジソプロキシルを軽食投与すると、アトリプラ（テノホビル）の薬物動態に有意な影響を及ぼさなかった。

配布

静脈内投与後、アトリプラ（テノフォビル）の定常状態分布量は約800ml/kgと推定された。 Atripla（tenofovir）disoproxilの経口投与の後で、Atripla（tenofovir）は腎臓、レバーおよび腸の内容（前臨床試験）で起こる最も高い集中のほとんどのティッシュに配られます。 In vitro 血漿または血清タンパク質へのアトリプラ（テノフォビル）のタンパク質結合は、それぞれ0.7および7.2％未満であり、アトリプラ（テノフォビル）濃度範囲0.01-25

バイオトランスフォーメ

In vitro 研究では、アトリプラ（テノフォビル）ジソプロキシルもアトリプラ（テノフォビル）もCYP450酵素の基質ではないことが判明している。 さらに、観察されたものよりも実質的に高い濃度（約300倍）で インビボ、アトリプラ（テノフォビル）は阻害しなかった in vitro 薬物代謝は、薬物の生体内変換に関与する主要なヒトCYP450アイソフォーム（CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2E1、またはCYP1A1/2）のいずれかによって100µmol/lの濃度でアトリプラ（テノフォビル）ジソプロキシルは、cyp450アイソフォームのいずれかに影響を与えなかった、cyp1a1/2を除いて、小さな（6％）cyp1a1/2基質これらのデータに基づいて、アトリプラ（テノホビル）ジソプロキシルとCYP450によって代謝された医薬品を含む臨床的に有意な相互作用が起こること

排除

Atripla（tenofovir）は主にろ過および静脈内の管理の後で尿で不変に排泄される線量のおよそ70-80%が付いている活動的な管状の輸送系両方によって腎臓によっ. クリアランスは約230ml/h/kg（約300ml/分）と判定されています）。 腎クリアランスは約160ml/h/kg（約210ml/分）と推定されており、これは糸球体濾過速度を超えている. これは動的管状の分裂がatripla（tenofovir）の重要な部分であることを示します）。 口蓋の後でatripla（tenofovir）のターミナル減少はおよそ12から18時間です

研究では、ヒト有機アニオントランスポーター（hOAT）1および3によって近位尿細管細胞に流入し、多剤耐性タンパク質4（MRP4）によって尿中に流出するアトリプラ（テノホビル）の活性尿細管分泌の経路が確立されている。

リニアリティ/ノンリニアリティ

Atripla（tenofovir）の薬物動態は、用量範囲75-600mgにわたるAtripla（tenofovir）ジソプロキシル用量とは無関係であり、任意の用量レベルでの反復投与によって影響されなかった。

年齢

薬物動態学的研究は、高齢者（65歳以上）では行われていない。

性別

活性におけるトリプラ（tenofovir）の生物動態学に関する限られたデータは、必要な性別効果を示さない。

エスニシティ

薬物動態は、異なる民族グループで特に研究されていない。

小児人口

HIV-1: アトリプラ（テノヒビル）の定常状態の生物動態状態は、8HIV-1患者（12-<18歳）体重>35キロで治療しました。 平山（±SD）C_マックス およびAUC_タウ 0.38±0.13Mg/mlおよび3.39±1.22Mg·H/mlは、それぞれあります。 Atripla（tenofovir）disoproxil245mgの口頭毎日の線量を受け取っている青年の患者で達成されるatripla（tenofovir）disoproxil245mgの一度毎日の線量を受け取っている大人で達成される露出

＜性b型＞: 定常状態アトリプラ（テノホビル）暴露HBV感染青年患者（12-<18歳）アトリプラ（テノホビル）ジソプロキシル245mgの経口日用量を受けている成人におけるアトリプラ（テノホビル）ジソプロキシル245mgの一日一回の用量を受けている暴露と同様であった。

薬物動態学的研究は、Atripla（tenofovir）ジソプロキシル245mg錠剤を用いて、12歳未満の小児または腎障害を有する場合には行われていない。

腎障害

Atripla（tenofovir）の薬物動態パラメータは、Atripla（tenofovir）disoproxil245mg-40非HIV、非HBV感染成人患者の単回投与の投与後に決定されたベースラインクレアチニンクリアランス（CrCl）（CrCl>80ml/分、crcl=50-79ml/分で軽度、crcl=30-49ml/分で中等度、CrCl=10-29ml/分で重度). 正常な腎機能を有する患者と比較して、平均（％CV）アトリプラ（テノフォビル）暴露は、CrCl>80ml/分の被験者における2,185（12％）ng·h/mlから、それぞれ3,064（30％）ng·h/ml、6,009（42％）ng·h/mlおよび15,985（45％）ng·h/ml. 腎障害を有する患者における投与推奨は、投与間隔が増加すると、より高いピーク血漿濃度およびより低いcをもたらすと予想される_分 正常な腎機能を有する患者と比較した腎障害を有する患者のレベル。 これの臨床的意味は不明である。

末期腎疾患（ESRD）（CrCl<10ml/分）血液透析を必要とする患者では、透析アトリプラ（テノホビル）濃度の間に、平均Cを達成する48時間にわたって実質的に増加した。_マックス 1,032ng/mlおよび平均aucの_0-48時間 42,857ngÂ*h/mlの。

Atripla（tenofovir）disoproxil245mgの投与間隔は、クレアチニンクリアランス<50ml/分の成人患者またはすでにESRDを有し、透析を必要とする患者で変更されることが推奨

クレアチニンクリアランス<10ml/分を有する非血液透析患者および腹膜または他の形態の透析によって管理されるesrd患者におけるatripla（tenofovir）の薬物動態

テノフォビル（tenofovir）の動物の動態は不明である。 データは線量の推薦をするために利用できません。

肝障害

アトリプラ（テノフォビル）ジソプロキシルの単一245mg用量は、子どもピュー-Turcotte（CPT）分類に従って定義された肝障害の様々な程度を有する非HIV、非HBV感染成人患者に投与アトリプラ（テノホビル）の薬物動態は、肝障害を有する被験者では実質的に変化しなかったこれらの被験者では用量調整が必要ではないことを示唆平均（％CV）アトリプラ（テノフォビル）C_マックス およびAUC_0-↑ 値は223(34.8%)ng/mlと2,050(50.8%)ng·h/ml、それぞれ、正常な被験者で289(46.0%)ng/mlと2,310(43.5%)ng·h/ml中等度の肝障害を有する被験者で、305(24.8%)ng/mlと2,740(44.0%)ng·h/ml重度の肝障害

細胞内薬物動態学

非増殖ヒト末梢血単核細胞（PBMCs）教アトリプラ（テノホビル）二リン酸塩の半減期は約50時間であることが判明したが、植物ヘマグルチニン刺激PBMCsの半減期は約10時間であることが判明した。

テノホビルジソプロキシルのフマル酸塩は急速に変えられる水溶性のエステルのプロドラッグです インビボ テノホビルとホルムアルデヒドに。

テノフォビルは細胞内でテノフォビル一リン酸および活性成分であるテノフォビル二リン酸に変換される。

吸収

Hivによって阻害させる患者へのtenofovir disoproxilのフマル酸塩の口径後で、tenofovir disoproxilのフマル酸塩はtenofovirに急速に吸収され、変えられます。 Hiv投与した患者への投与とのテノフォビルのディソプロキシルのフマル酸塩の多数の線量管理は平均（％cv）TENOFOVIR cで治療しました_マックス、AUC、およびC_分 それぞれ326（36.6％）ng/ml、3,324（41.2％）ng·h/mlおよび64.4（39.4％）ng/mlの値。 最高のテノホビルの集中は絶食させた状態の投薬の一時間および食糧とともに取られたとき二時間以内に血清中で観察されます。 感染させた患者のテノヒビルジソプロキシルのフマル酸塩からのテノヒビルの口腔生物学的用能はおよそ25％でした。 高脂肪食を用いたテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩の投与は、テノフォビルAUCの約40％およびCの増加を伴って、経口バイオアベイラビリティ_マックス およそ14%によって。 これらの患者のテノフォビルのディゴプロキシルのフマル酸塩の最後の線量に続いて、中央Ｃ_マックス 集中では213-375ng/mlの範囲であった。 しかしながら、テノフォビルジソプロキシルフマル酸塩の軽食投与は、テノフォビルの薬物動態に有意な影響を及ぼさなかった。

配布

静脈内投与後、テノフォビルの定常状態分布量は約800ml/kgと推定された。 Tenofovir disoproxil fumarateの経口投与の後で、tenofovirは腎臓、レバーおよび腸の内容（前臨床試験）で起こる最も高い集中のほとんどのティッシュに配られます。 In vitro 血漿または血清タンパク質へのテノホビルのタンパク質結合は、それぞれ0.7および7.2％未満であり、テノホビル濃度範囲0.01から25μg/mlにわたっていた。

バイオトランスフォーメ

In vitro 調べはテノフォビルのジヨプロキシルのフマル酸塩がテノフォビルCYP450酵素のための基質ではないことを決定しました。 さらに、観察されたものよりも実質的に高い濃度（約300倍）で インビボ、テノホビルは阻害しなかった in vitro 薬物代謝は、薬物の生体内変換に関与する主要なヒトCYP450アイソフォーム（CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2E1、またはCYP1A1/2）のいずれかによって100Mmol/lの濃度でテノフォビルジソプロキシルフマル酸は、CYP450アイソフォームのいずれかに影響を与えなかった、CYP1A1/2を除いて、小さな（6％）CYP1A1/2基質これらのデータに基づいて、フマル酸テノホビルジソプロキシルおよびCYP450によって代謝される医薬品を含む臨床的に有意な相互作用が起こる

排除

テノフォビルは、主にろ過と静脈内投与後の尿中に変化しない用量の約70-80％を有する活性管状輸送系の両方によって腎臓によって排泄される。 クリアランスは約230ml/h/kg（約300ml/分）と判定されています。 腎クリアランスは約160ml/h/kg（約210ml/分）であると推定されており、これは糸球体濾過速度を超えている。 これは動的な管状分裂症がテノフォビルの重要な部分であることを示します。 口元の後でテノフォビルのターミナル減少はおよそ12から18時間です。

研究では、ヒト有機アニオントランスポーター（hOAT）1および3によって近位尿細管細胞に流入し、多剤耐性タンパク質4（MRP4）によって尿中に流出するテノホビルの活性尿細管分泌の経路が確立されている。

リニアリティ/ノンリニアリティ

Tenofovirの薬物動態は、用量範囲75-600mgにわたるtenofovir disoproxil fumarate用量とは無関係であり、任意の用量レベルで繰り返し投与することによって影響されなかった。

性別

女性におけるテノホビルの薬物動態に関する限られたデータは、主要な性別効果を示さない。

エスニシティ

薬物動態は、異なる民族グループで特に研究されていない。

小児人口

テノフォビルの定常状態薬物動態は、8HIV-1感染青年患者（12-<18歳）体重>35kgおよび23HIV-1感染児2-<12歳（下の表3参照）で評価された。 Tenofovir disoproxil245mg（フマル酸塩として）または6.5mg/kg体重tenofovir disoproxil（フマル酸塩として）245mgの最大用量までの経口日用量を受けているこれらの小児患者で達成されたtenofovir暴露は、tenofovir disoproxil245mg（フマル酸塩として）の一回毎日用量を受けている成人で達成された暴露と同様であった。

表3：小山の生産者のための別の平均（±sd）テノフォビルの商品動態変数数

薬物動態学的研究は、2歳未満の小児では行われていない。

腎障害

テノフォビルの薬物動態パラメータは、ベースラインクレアチニンクリアランス（CrCl）に従って定義された腎障害の様々な程度を有するテノフォビルディソプロキシル245mg-40非HIV感染成人患者（CrCl>80ml/分、CrCl=50-79ml/分、crcl=30-49ml/分、crcl=10-29ml/分で重度の中等度のときの正常な腎機能）の単回投与の後に決定された。). 正常な腎機能を有する患者と比較して、平均（％CV）テノフォビル曝露は、CrClを有する被験者における2,185（12％）ng·h/mlから80ml/分にそれぞれ3,064（30％）ng·h/ml、6,009（42％）ng·h/mlおよび15,985（45％）ngÂ*h/ml

クレアチニンクリアランス<10ml/分を有する非血液透析成人患者および腹膜または他の形態の透析によって管理されるESRD患者におけるテノホビルの薬物動態は研究されていない。

腎障害を有する小児患者におけるテノホビルの薬物動態は研究されていない。 データは線量の推薦をするために利用できません。

肝障害

テノフォビルジソプロキシルの単一の245mgの用量は、子どもピュー-Turcotte（CPT）分類に従って定義された肝障害の様々な程度を有する非HIV感染成人患者に投与された。 テノホビルの薬物動態は、肝障害を有する被験者では実質的に変化しなかったが、これらの被験者では用量調整が必要でないことを示唆している。 平山(%CV)テノフォビルC_マックス およびAUC_0-↑ 値は223(34.8%)ng/mlと2,050(50.8%)ng·h/ml、それぞれ、正常な被験者で289(46.0%)ng/mlと2,310(43.5%)ng·h/ml中等度の肝障害を有する被験者で、305(24.8%)ng/mlと2,740(44.0%)ng·h/ml重度の肝障害

細胞内薬物動態学

非増殖ヒト末梢血単核細胞（PBMCs）教テノホビル二リン酸の半減期は約50時間であることが判明したが、植物ヘマグルチニン刺激PBMCsの半減期は約10時間

非臨床安全薬理学の調査は人間のための特別な危険を明らかにしません. 臨床暴露レベル以上の暴露レベルで、臨床使用との関連性があるラット、イヌおよびサルにおける反復用量毒性試験における知見には、腎および骨毒性および血清リン酸塩濃度の低下が含まれる。. 骨毒性は、骨軟化症（サル）および骨ミネラル密度（BMD）の低下（ラットおよびイヌ）と診断された). 若年成人ラットおよびイヌの骨毒性は、小児または成人患者の暴露>5倍で起こり、骨毒性は皮下投与後の非常に高い暴露で若年感染サルで起こった（>40). ラットおよびサルの研究における知見は、BMDの潜在的な二次的減少とリン酸塩の腸吸収の物質関連の減少があったことを示した

遺伝毒性の調査はの肯定的な結果を明らかにしました in vitro マウスリンパ腫アッセイは、Ames試験で使用された株のいずれかであいまいな結果、および原発性ラット肝細胞におけるUDS試験で弱陽性の結果である。 しかし、それは否定的でした インビボ マウス骨髄小核アッセイ。

ラットおよびマウスにおける経口発癌性研究は、マウスにおける非常に高用量で十二指腸腫瘍の発生率が低いことを明らかにしただけであった。 これらの腫瘍は、ヒトとの関連性は低い。

ラットおよびウサギにおける生殖研究は、交配、繁殖力、妊娠または胎児パラメータに影響を示さなかった。 助Atripla（tenofovir）ジソプロキシルは、母性毒性用量で出生後の毒性試験における仔の生存率指数および体重を減少させた。

活性物質Atripla（tenofovir）ジソプロキシルおよびその主な変換産物は、環境中で永続的である。

非臨床安全薬理学の調査は人間のための特別な危険を明らかにしません. 臨床暴露レベル以上の暴露レベルで、臨床使用との関連性があるラット、イヌおよびサルにおける反復用量毒性試験における知見には、腎および骨毒性および血清リン酸塩濃度の低下が含まれる。. 骨毒性は、骨軟化症（サル）および骨ミネラル密度（BMD）の低下（ラットおよびイヌ）と診断された). 若年成人ラットおよびイヌの骨毒性は、小児または成人患者の暴露>5倍で起こり、骨毒性は皮下投与後の非常に高い暴露で若年感染サルで起こった（>40). ラットおよびサルの研究における知見は、BMDの潜在的な二次的減少とリン酸塩の腸吸収の物質関連の減少があったことを示した

遺伝毒性の調査はの肯定的な結果を明らかにしました in vitro マウスリンパ腫アッセイは、Ames試験で使用された株のいずれかであいまいな結果、および原発性ラット肝細胞におけるUDS試験で弱陽性の結果である。 しかし、それは否定的でした インビボ マウス骨髄小核アッセイ。

ラットおよびマウスにおける経口発癌性研究は、マウスにおける非常に高用量で十二指腸腫瘍の発生率が低いことを明らかにしただけであった。 これらの腫瘍は、ヒトとの関連性は低い。

ラットおよびウサギにおける生殖研究は、交配、繁殖力、妊娠または胎児パラメータに影響を示さなかった。 但し、tenofovir disoproxilのフマル酸塩はmaternally有毒な線量で周産期のpostnatal毒性調査の子犬の存続の索引そして重量を減らしました。

活性物質テノフォビルジソプロキシルフマル酸およびその典型的な変態生成物は、進行中で継続的である。