Arcapta

アルカプタ-ネオハーラー

剤形および強み

吸入パウダー:

75マックグラム：ハードゼラチンカプセルブラック商品コード"アイドル カプセルの片側に印刷されたバーの上に75"とロゴが印刷されています 向こう側だ

75マックグラム アルカプタネオハーラーに含まれる アルカプタ（インダカテロール吸入粉末）カプセルは、アルミブリスターに包装 カード、一つのNEOHALER吸入器、およびFDA承認薬ガイド。

単位用量（ブリスターパック）、ボックスの 30枚（ブリスターカード5枚入り各6カプセル) NDC 0078-0619-15

NEOHALER吸入器は白い保護キャップから成っています マウスピー

保管および取り扱い

25°C（77°F）の乾燥した場所の店、小旅行はに許可しました 15-30°C（59-86°F）。

75mcg:ライトおよび湿気からカプセルを保護して下さい。

• アルカプタカプセルは、ネオハラー吸入器と一緒に使用する必要があります のみ。 NEOHALER吸入器は、他のカプセルと一緒に使用しないでください。
• カプセルは、常にブリスターに保存する必要があります 使用直前にブリスターから取り除かれる。
• 常に新しいNEOHALER吸入器を使用してください。 処方せん。 子供の手の届かないところに保って下さい。

メーカーの詳細:n.a.改訂:09/2012

COPDのメンテナンス治療

アルカプタネオハーラーは、長時間作用型ベータ版です₂-示されるアゴニスト 気流の長期、一度毎日の維持のbronchodilatorの処置のため 慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者における閉塞), 慢性気管支炎および/または肺気腫を含む。

使用の重要な制限

ARCAPTA NEOHALERは急性の治療には適応されていません 慢性閉塞性肺疾患の悪化。

ARCAPTA NEOHALERは喘息を治療するために示されていません。 これは、 喘息のARCAPTA NEOHALERの安全そして有効性はありませんでした 設立されました。

アルカプタカプセルを飲み込まない

NEOHALER装置だけとの使用のため

経口吸入のみ

ARCAPTAカプセルは、意図したとおりに飲み込んではいけません 肺への影響は得られません。 アルカプタカプセルの内容は次のとおりです 口頭吸入のためにだけNEOHALER装置によってだけ使用され、べきです。

アルカプタネオハーラーの推奨用量は、一日一回です ネオハーラーを用いた75mcgアルカプタカプセルの内容物の吸入 吸入器

ARCAPTA NEOHALERは毎日一回投与する必要があります 経口吸入経路のみによる一日の同時に。 線量があれば 逃した場合、次の用量は記憶されるとすぐに服用する必要があります。 使用しないでください アルカプタNEOHALER複数の時間ごとに24時間。

ARCAPTAのカプセルはまめで常に貯えられなければなりません 使用直前にのみ取り除かれます。 適量の調節はのために要求されません 老人の患者、穏やかで、適当な肝臓の減損の患者、または レナリー障害のある患者。

重度の肝臓を有する被験者についてはデータはない 障害。

すべてのLABAは、喘息患者には禁忌である 長期ぜん息コントロール薬の使用。. ARCAPTA NEOHALERは喘息の処置のために示されません。

ARCAPTA NEOHALERは、aの患者には禁忌である インダカテロールまたは成分のいずれかに対する過敏症の歴史。.

警告

の一部として含まれている 注意事項 セクション。

注意事項

喘息関連死亡

• 喘息における大規模なプラセボ対照研究からのデータ 患者はその長時間作用型ベータを示した₂-adrenergicアソニストは添加するかもしれません！ 喘息関連死のリスク。 データは利用できないかどうか定めるために COPD患者の混合は、長時間作用型βによって添加する₂-アドレナリン作動性 アゴニスト
• 28週間、プラセボ対照米国の研究を比較して、 別の長時間作用型ベータの安全性₂-アドレナリン作動性アゴニスト（サルメテロール）と プラセボは、それぞれ通常の喘息療法に加えられ、以下の増加を示した サルメテロールを投与された患者における喘息関連死亡（患者では13/13,176 サルメテロールで対象3/13,179プラセボで締められた被験者における,rr4.37, 95%CI1.25,15.34)。 関連の人の高められた人はaとして認められます 長時間作用型ベータのクラス効果₂-アルカプタを含むアドレナリン作動薬 ネオハーラー 喘息関連の割合かどうかを判断するのに十分な研究はありません 私はARCAPTA NEOHALERと言われた患者で高められますありました 行われた。 患者におけるARCAPTA NEOHALERの安全性と有効性 確立されていない。 ARCAPTA NEOHALERは処置のために示されません 喘息の。.
• 死亡を含む深刻な喘息関連のイベントは、 ARCAPTA NEOHALERによる報告されています。 これらの研究のサイズ 重篤な喘息の違いを正確に定量化するのに十分ではなかった 治療群間の増悪率。.

疾患および急性エピソードの悪化

ARCAPTA NEOHALERは患者でとの始められるべきではないです 生命を脅かす状態であるかもしれないCOPDを急激に悪化させる。 アルカプタ NEOHALERは、急性悪化COPDの患者では研究されていません。 これは、 この設定でのARCAPTA NEOHALERの使用は不適切です。

ARCAPTA NEOHALERは急性の救済には使用しないでください 徴候、すなわち激しいエピソードの処置のための救助療法としての 気管支痙攣 ARCAPTA NEOHALERは急性の救済において研究されていない 症状や余分な用量は、その目的のために使用すべきではありません。 急性症状 吸入された短時間作用型ベータで治療する必要があります₂-アゴニスト

アルカプタネオハーラーを始めるとき、されている患者 吸い込まれた、短時間作用型ベータを取る₂-定期的にアゴニスト（例えば、四 回日）これらの薬剤の規則的な使用を中断するように指示されるべきです 急性呼吸器症状の症候性救済のためにのみ使用してください。 とき ARCAPTA NEOHALERを処方すると、医療提供者はまた、処方する必要があります 吸入、短時間作用型ベータ₂-アゴニストとそれがどのようにすべきかを患者に指示する が使用される。 吸入ベータを増加させる₂-アゴニストの使用は悪化の信号です 迅速な医師の診察が示される疾患。

COPDは時間にわたって鋭く悪化するかもしれませんまたは 慢性的に数日間またはそれ以上にわたって。 ARCAPTA NEOHALERがコントロールしなくなった場合 気管支収縮の症状、または患者の吸入された短時間作用性症状 ベータ版₂-アゴニストが有効または患者のニーズをより吸入 短時間作用型ベータ版₂-通常よりアゴニスト、これらは悪化のマーカーのかもしれません 病気だ この設定では、患者およびCOPD治療の再評価 養生法はすぐに行われるべきです。 アルカプタの毎日の投与量を増やす 推奨用量を超えるNEOHALERは、この状況では適切ではありません。

アルカプタネオハーラーの過度の使用およびその他との使用 長時間作用型ベータ₂-アゴニスト

他の吸入ベータと同じように₂-アドレナリン作動薬、アルカプタ NEOHALERはより頻繁に、推薦されるより大量服用で、または使用されるべきではないです 長時間作用型ベータを含む他の薬との併用₂-アゴニストとして、 過量投与が発生することがあります。 臨床的に重要な心血管の効果および 死亡者は、吸入の過度の使用に関連して報告されている sympath神経作用薬。

即時過敏反応

即時過敏反応は、後に起こり得る アルカプタ-ネオハーラーの管理。 アレルギー反応を示唆する徴候がある場合（ 特に、呼吸や嚥下の困難、舌の腫れ、唇 そして表面、蕁麻疹、皮膚発疹）は、ARCAPTA NEOHALER中断されるべきです起こります すぐに代替療法が制定されました。

逆説的気管支痙攣

他の吸入ベータと同じように₂-アゴニスト、アルカプタネオハラーメイ 生命を脅かすかもしれない逆説的な気管支痙攣を作り出して下さい。 逆説的なら 気管支痙攣が起こり、ARCAPTA NEOHALERは直ちに中止されるべきであり、 代替療法が制定されました。

心血管の効果

アルカプタネオハーラー、他のベータ版と同様に₂-アゴニストは、aを作り出すことが によって測定される何人かの患者の臨床的に重要な心血管の効果 脈拍数、収縮期または拡張期血圧、または症状の増加. もし このような効果が発生し、ARCAPTA NEOHALERを中止する必要がある場合があります. さらに, ベータアゴニストは平らになることのようなECGの変更を、の作り出すために報告されま T波、QTc間隔の延長、およびSTセグメントうつ病, これらの所見の臨床的意義は不明であるが. したがって, ARCAPTA NEOHALERは、他のsympathomimeticアミンのように、次のものとして使用する必要があります 心臓血管障害、特に冠状動脈性の患者における注意 心不全、不整脈、高血圧

共存条件

ARCAPTA NEOHALERは、他の交感神経アミンのように、すべきです 痙攣性障害または甲状腺中毒症の患者には注意して使用する, そして、交感神経アミンに異常に反応する患者では。 線量 関連ベータ版の₂-アゴニストアルブテロール,静脈内投与された場合,持っています 既存の糖尿病およびケトアシドーシスを悪化させると報告されている。

低カリウム血症および高血糖

ベータ版₂-アゴニストの薬物は重要を作り出すかも 一部の患者における低カリウム血症、おそらく細胞内シャントを介して、 心血管の不利な効果を作り出す潜在性を持っています。 血清カリウムの減少は通常一時的であり、そうではない 補給を必要とする。 ベータの高用量の吸入₂-アドレナリン作動性 アゴニストは血漿グルコースの増加を生じ得る。

血清カリウムの臨床的に顕著な減少または変化 血中グルコースでは、長期の臨床試験中にまれであった アルカプタネオハーラーのプラセボと同様のレートでの投与 コントロール。 ARCAPTA NEOHALERは、糖尿病の患者では調査されていない 真性性は十分に制御されていない。

患者カウンセリング情報

見る FDAの参加者ラベリング（ガイド)

喘息関連死亡

患者はARCAPTAのようなLABA、知らされるべきです NEOHALERは、喘息関連死のリスクを高めます。 アルカプタ-ネオハーラーは 喘息の処置のために示される。

アルカプタネオハーラーを投与するための手順

患者が正しくどのように理解することが重要です ネオハーラー装置を使用してアルカプタカプセルを投与する。 患者は指示されるべきです ARCAPTAのカプセルはNEOHALER装置およびによってだけ管理されるべきです NEOHALER装置は他の薬物を管理するために使用されるべきではないです。 これは、 ARCAPTAのカプセルの内容は口腔吸入だけのためであり、あってはなりません 飲み込まれた。

ARCAPTAのカプセルは密封されたまめで常に貯えられるべきです。 一つだけARCAPTAカプセルは、使用直前に削除する必要があります,またはその 有効性は減るかもしれません。 にさらされている追加のアルカプタカプセル 空気（即時使用のために意図されていない）は捨てられるべきである。

ない急性症状のために

ARCAPTA NEOHALERは急性症状を緩和するためのものではありません。 COPDおよび余分な用量の悪化は、その目的のために使用されるべきではない。 急性症状は、吸入された短時間作用型ベータで治療する必要があります₂-アゴニスト アルブテロールなど。 （医療提供者は、患者に対して、 そのような投薬とそれがどのように使用されるべきかを患者に指示する。)

患者は医師に通知するように指示されるべきである 彼らが次のいずれかを経験した場合、すぐに:

• 症状の悪化
• 吸い込まれた、短時間作用型ベータの有効性を低下させる₂-アゴニスト
• 吸い込まれるの通常よりより多くの吸入のための必要性, 短時間作用型ベータ版₂-アゴニスト
• によって輪郭を描かれるように肺機能の重要な減少 ドクター

患者はARCAPTA NEOHALERによる治療を中止すべきではありません 中止後に症状が再発する可能性があるため、医師/プロバイダーの指導。

追加の長時間作用型Βを使用しないでください₂-アゴニスト

吸入、短時間作用型ベータを服用している患者₂-アゴニスト 定期的にこれらの定期的な使用を中止するように指示する必要があります 急性症状の症候性救済のためにのみそれらを使用してください。

患者がARCAPTA NEOHALERを処方されている場合、他の吸入 長時間作用型ベータを含む薬₂-アゴニストは使用しないでください。 患者さん ARCAPTA NEOHALERの推薦された一度毎日の線量より多くを使用するべきではないです。 Sympathomimeticsの余分な使用により重要な心血管の効果を引き起こすかも, そして致命的かもしれません。

ベータアゴニスト療法と関連付けられる危険

患者は関連する有害作用を知らされるべきである ベータ版と₂-動悸、胸痛、急速な心拍数のようなアゴニスト、, 震え、または緊張。

非臨床毒性学

発がん、突然変異誘発、生殖能力の障害

経口を用いたトランスジェニックマウスにおける長期研究を行った 投与および吸入投与を用いたラットにおける マレイン酸インダカテロールの発がん性。 インダカテロールはaを示さなかった マウスまたはラットにおける腫瘍形成の統計的に有意な増加。

ラットの寿命の処置は高められた発生で起因しました 卵巣の平滑筋の温和な卵巣のleiomyomaそして焦点過形成の 線量の女性およそ270-75mcgの線量を一度-毎日のために回して下さい ヒト（mg/m2ベース）。

26週間経口（gavage）研究CB6F1/tgrash2半接合 インダカテロールを有するマウスは、用量で腫瘍形成の証拠を示さなかった およそ39,000-人間のための75mcgの線量を一度-毎日回して下さい（mg/mで）² ベース）。

女性のラット生殖管の平滑筋腫の増加は以下のとおりである 他のベータ版と同様に実証されている₂-アドレナリン作動薬 これは、 これらの知見とヒトの使用との関連性は不明である。

インダカテロールはAmesテストで突然変異原性またはclastogenicではありませんでした, V79チャイニーズハムスター細胞および骨髄における染色体異常試験 ラットにおける小核テスト。

インダカテロールは生殖におけるラットの繁殖力を損なわなかった 研究。

特定の集団での使用

妊娠

催奇形性の影響：妊娠カテゴリーc

適切かつ十分に制御された研究はありません 妊娠中の女性のARCAPTA NEOHALER。 ARCAPTAのNEOHALERはの間に使用されるべきです 潜在的な利益が潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠 胎児

インダカテロールは皮下に続いて催奇形性ではなかった 1mg/kgまでの用量でのラットおよびウサギへの投与、約130 そして260回、それぞれ、mg/m2ベースで75mcg用量。

労働および配達

その十分かつ十分に制御された人間の研究はありません アルカプタネオハーラーが早産や早産に及ぼす影響を調査したことがあります 用語。 子宮とのベータアゴニストの干渉のための潜在性のために 収縮性、労働の間のARCAPTA NEOHALERの使用はに制限されるべきです 利点が明らかに危険を上回るそれらの患者。

授乳中の母親

アルカプタの活性成分は知られていません ネオハーラー、インダカテロールは、ヒトの乳中に排泄される。 多くの薬があるので インダカテロールがミルクで検出されたので人間のミルクで排泄され、 授乳中のラットは、ARCAPTA NEOHALERがあるとき注意が行使されるべきです 授乳中の女性に投与される。

小児用

ARCAPTA NEOHALERは子供の使用のために示されません。 これは、 小児患者におけるARCAPTA NEOHALERの安全性および有効性は、 設立されました。

高齢者の使用

利用可能なデータに基づいて、ARCAPTA NEOHALERの調整はありません 高齢者の患者の適量は保証されます。 患者の総数のうち、 毎日一度75mcgの推奨用量でARCAPTA NEOHALERを受け取りました プールされた3ヶ月のデータベースからの臨床研究、239は<65歳、153 65歳から74歳、57歳は75歳であった。

有効性の全体的な違いは観察されなかった。 3ヶ月のプールデータでは、副作用の薬物反応プロファイルは、で類似していました 全体の患者人口と比較した高齢人口。 扱われたとき 年の間に大量服用（300mcgおよび600mcg）で、不利 患者のための薬剤の反作用のプロフィール>65年はのそれに類似していました 一般的な患者集団。

肝障害

軽度および中等度の肝障害を有する患者は、いいえ CmaxまたはAUCの関連する変化、またタンパク質結合は軽度の間で異ならなかった そして、中等度の肝障害の被験者とその健康なコントロール。 研究 重度の肝障害を有する被験者では実施されなかった。

腎障害

尿の細道の非常に低い貢献が原因でへの 全身体除去、renally障害のある被験者における研究は行われなかった。

副作用

長時間作用型ベータ₂-アルカプタネオハラーなどのアドレナリン作動薬が増加 喘息関連死のリスク。 ARCAPTA NEOHALERはのために示されません！ 喘息の治療。

慢性閉塞性肺疾患における臨床試験の経験

臨床試験は広くさまざまな条件の下で行なわれるので、不利 薬物の臨床試験で観察される反応速度は、直接ではありません 他の薬剤の臨床試験の率と比較され、反映しないかもしれません 実際に観察されたレート。

ARCAPTA NEOHALERの安全データベースは2516人の患者の露出をに反映する アルカプタネオハーラー75mcg以上の用量で少なくとも12週間 確認ランダム化、二重盲検、プラセボおよびアクティブコントロールクリニカル トライアル これらの試験では、449人の患者がにさらされました 75mcgの推奨用量は3ヶ月まで、および144、583および425COPD 患者はそれぞれ150、300または600mcgの用量に一年間曝露された。 全体として、患者は平均前気管支拡張薬強制呼気量を有していた ワン-セカンド(FEV₁）は54％と予測されている。 患者の平均年齢 64歳であり、47％の患者が65歳以上であり、その大半が （88％）は白人であった。

これらの六つの臨床試験では、ARCAPTAの任意の用量で治療された患者の48％ NEOHALERは、治療された患者の43％と比較して有害反応を報告しました プラセボを使っています 副作用による治療を中止した患者の割合 反応は、アルカプタネオハラー治療患者の5％、プラセボ治療の5％であった 患者さん の中止につながる最も一般的な副作用 ＡＲＣＡＰＴＡ ＮＥＯＨＡＬＥＲはＣＯＰＤおよび呼吸困難であった。

最も一般的な重篤な副作用は、COPDの悪化、肺炎であった, 狭心症、および心房細動、これは全体で同様の速度で発生しました 治療グループ。

表1は、患者の少なくとも2％によって報告された副作用を示しています （および偽薬より高い）推薦された3か月の露出の間に75mcg 一度毎日の線量。 副作用はMedDRA（バージョン）に従ってリストされています 13.0)システム器官クラスおよび頻度の降順で分類される。

表1:より大きい有害な薬剤の反作用の数そして頻度 ARCAPTA NEOHALERにさらされたCOPD患者の2％（およびプラセボよりも高い）よりも 多数の線量75まで3か月のmcg、管理された！

これらの試験ではすべての心血管の不利な反作用の全面的な頻度 ARCAPTA NEOHALERでは2.5％、75mcgでは1.6％、3ヶ月の曝露中にプラセボであった。 頻繁に起こる特定の心血管の不利な反作用がありませんでした ARCAPTA NEOHALERのために75mcg(頻度は少なくとも1%および偽薬より大きい)。

2％以上で報告された追加の有害薬物反応（およびよりも高い プラセボで）150、300または600mcgを最大12ヶ月間投与した患者では、 次のように:

• 筋骨格系および結合組織障害：筋肉痙攣、筋骨格系 痛み
• 一般的な障害および投与部位の状態：末梢浮腫
• 代謝および栄養障害：真性糖尿病、高血糖
• 感染症および感染：副鼻腔炎、上気道感染症

咳は、吸入後に経験しました

臨床試験では、医療提供者は、診療所の訪問中に観察しました 患者の24%の平均が訪問の少なくとも20%の咳を経験したこと アルカプタネオハラーの推奨75mcg用量を吸入した後、比較した 偽薬を受け取っている患者の7%に。 咳は通常15秒以内に発生しました 吸入した後、15秒以下続いた。 咳の続きを読む 臨床試験における吸入は、気管支痙攣、悪化と関連していなかった, 病気の悪化または有効性の喪失。

喘息における臨床試験の経験

6ヶ月の無作為化、アクティブ制御喘息の安全試験では、805人の成人患者 中等度から重度の持続性喘息では、ARCAPTA NEOHALERで治療されました 300mcg（n=268）、ARCAPTA NEOHALER600mcg（n=268）、およびサルメテロール（n=269）、すべて 共無作為化されなかった吸入コルチコステロイドとの併用. これらのうち 患者は、アルカプタネオハーラーで2呼吸関連の死亡がありました300 mcgの線量のグループ. ARCAPTA NEOHALER600mcg用量グループでは死亡はありませんでした またはサルメテロール活性対照群で. 重大な副作用関連 喘息の悪化にインダカテロールの2人の患者のために300mcg報告されました グループ、インダカテロールの3患者600mcgグループ、およびサルメテロールの患者はありません アクティブ対照群

さらに、二週間の用量範囲の試験は511人の大人の患者で行われました 軽度の持続性喘息は吸入コルチコステロイドを服用しています。 死亡なし、挿管, または喘息の悪化と関連している深刻な不利な反作用はで報告されました この裁判。

ポストマーケティング体験

次の不利な反作用は世界的な後承認の間に識別されました アルカプタネオハラーの有効成分であるインダカテロールの使用。 なぜならこれら 反応は不確かなサイズの集団から自発的に報告され、それは 確実にその頻度を推定したり、因果関係を確立することは常に可能ではありません 薬物暴露との関係。 これらの有害反応は次のとおりです：頻脈/心臓 レートの増加/動悸、pruritus/発疹および目まい。

薬物相互作用

アドレナリン作動薬

付加的なadrenergic薬剤があらゆるルートによって管理されるべきならべきです ARCAPTA NEOHALERの交感神経の効果があるため、注意して使用してください 増強されて下さい。

キサンチン誘導体、ステロイド、または利尿薬

キサンチン誘導体、ステロイド、または利尿薬との併用治療があります ARCAPTA NEOHALERの低カリウム血症効果を増強する。

非カリウム温存利尿薬

非カリウムの管理に起因するかもしれないECGの変更または低カリウム血症 控えめな利尿薬（ループまたはチアジド系利尿薬など）は急激に悪化する可能性があります ベータアゴニストによって、特にベータアゴニストの推薦された線量がある時 超えました。 これらの効果の臨床的関連性は知られていないが、注意 非カリウム温存とアルカプタネオハーラーの同時投与で助言されます 利尿薬だ

モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環系抗うつ薬、QTc延長薬

インダカテロール、他のベータと同様に₂-アゴニストは極度と、管理されるべきです qtc間隔を延長するために知られているmonoamineのオキシダーゼの抑制剤、三環系抗うつ薬、または他の薬剤と扱われている患者への注意 心臓血管系に対するアドレナリン作動薬の作用が増強される可能性がある これらの薬剤によって。 QTc間隔を延長することが知られている薬物は、 心室性不整脈のリスクの増加。

ベータブロッカー

ベータアドレナリン受容体拮抗薬（ベータブロッカー）とアルカプタネオヘラーは 同時に投与された場合、お互いの効果を妨げる. ベータブロッカー ベータアゴニストの治療効果を妨げるだけでなく、厳しい作り出すかもしれません COPD患者における気管支痙攣. 従って、COPDの患者は普通べきではないです ベータ遮断薬で治療される. しかし、特定の状況下では、e.g. として 心筋梗塞後の予防は、許容できる選択肢がないかもしれません COPD患者におけるβ遮断薬の使用について. この設定では、心選択的 ベータブロッカーはと管理されるべきであるが考慮することができます 注意

シトクロムP450 3A4およびP-gp流出トランスポーターの阻害剤

薬物相互作用の研究は、強力かつ特異的阻害剤を用いて行われました CYP3A4およびP-gp（すなわち、ケトコナゾール、エリスロマイシン、ベラパミルおよびリトナビル）の。 ることが示唆され全身クリアランスの影響を受けによる変調の P-gpおよびCYP3A4活動および1.9倍のAUC0-24の増加はによって引き起こされること 強い二重抑制剤のketoconazoleは結合される最高の影響を反映します 阻害 アルカプタネオハーラーは、一つまでの臨床試験で評価されました 600mcgまでの用量で年。 線量の調節は75mcgの線量で保証されません。

催奇形性の影響：妊娠カテゴリーc

適切かつ十分に制御された研究はありません 妊娠中の女性のARCAPTA NEOHALER。 ARCAPTAのNEOHALERはの間に使用されるべきです 潜在的な利益が潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠 胎児

インダカテロールは皮下に続いて催奇形性ではなかった 1mg/kgまでの用量でのラットおよびウサギへの投与、約130 そして260回、それぞれ、mg/m2ベースで75mcg用量。

長時間作用型ベータ₂-アルカプタネオハラーなどのアドレナリン作動薬が増加 喘息関連死のリスク。 ARCAPTA NEOHALERはのために示されません！ 喘息の治療。

慢性閉塞性肺疾患における臨床試験の経験

臨床試験は広くさまざまな条件の下で行なわれるので、不利 薬物の臨床試験で観察される反応速度は、直接ではありません 他の薬剤の臨床試験の率と比較され、反映しないかもしれません 実際に観察されたレート。

ARCAPTA NEOHALERの安全データベースは2516人の患者の露出をに反映する アルカプタネオハーラー75mcg以上の用量で少なくとも12週間 確認ランダム化、二重盲検、プラセボおよびアクティブコントロールクリニカル トライアル これらの試験では、449人の患者がにさらされました 75mcgの推奨用量は3ヶ月まで、および144、583および425COPD 患者はそれぞれ150、300または600mcgの用量に一年間曝露された。 全体として、患者は平均前気管支拡張薬強制呼気量を有していた ワン-セカンド(FEV₁）は54％と予測されている。 患者の平均年齢 64歳であり、47％の患者が65歳以上であり、その大半が （88％）は白人であった。

これらの六つの臨床試験では、ARCAPTAの任意の用量で治療された患者の48％ NEOHALERは、治療された患者の43％と比較して有害反応を報告しました プラセボを使っています 副作用による治療を中止した患者の割合 反応は、アルカプタネオハラー治療患者の5％、プラセボ治療の5％であった 患者さん の中止につながる最も一般的な副作用 ＡＲＣＡＰＴＡ ＮＥＯＨＡＬＥＲはＣＯＰＤおよび呼吸困難であった。

最も一般的な重篤な副作用は、COPDの悪化、肺炎であった, 狭心症、および心房細動、これは全体で同様の速度で発生しました 治療グループ。

表1は、患者の少なくとも2％によって報告された副作用を示しています （および偽薬より高い）推薦された3か月の露出の間に75mcg 一度毎日の線量。 副作用はMedDRA（バージョン）に従ってリストされています 13.0)システム器官クラスおよび頻度の降順で分類される。

表1:より大きい有害な薬剤の反作用の数そして頻度 ARCAPTA NEOHALERにさらされたCOPD患者の2％（およびプラセボよりも高い）よりも 多数の線量75まで3か月のmcg、管理された！

これらの試験ではすべての心血管の不利な反作用の全面的な頻度 ARCAPTA NEOHALERでは2.5％、75mcgでは1.6％、3ヶ月の曝露中にプラセボであった。 頻繁に起こる特定の心血管の不利な反作用がありませんでした ARCAPTA NEOHALERのために75mcg(頻度は少なくとも1%および偽薬より大きい)。

2％以上で報告された追加の有害薬物反応（およびよりも高い プラセボで）150、300または600mcgを最大12ヶ月間投与した患者では、 次のように:

• 筋骨格系および結合組織障害：筋肉痙攣、筋骨格系 痛み
• 一般的な障害および投与部位の状態：末梢浮腫
• 代謝および栄養障害：真性糖尿病、高血糖
• 感染症および感染：副鼻腔炎、上気道感染症

咳は、吸入後に経験しました

臨床試験では、医療提供者は、診療所の訪問中に観察しました 患者の24%の平均が訪問の少なくとも20%の咳を経験したこと アルカプタネオハラーの推奨75mcg用量を吸入した後、比較した 偽薬を受け取っている患者の7%に。 咳は通常15秒以内に発生しました 吸入した後、15秒以下続いた。 咳の続きを読む 臨床試験における吸入は、気管支痙攣、悪化と関連していなかった, 病気の悪化または有効性の喪失。

喘息における臨床試験の経験

6ヶ月の無作為化、アクティブ制御喘息の安全試験では、805人の成人患者 中等度から重度の持続性喘息では、ARCAPTA NEOHALERで治療されました 300mcg（n=268）、ARCAPTA NEOHALER600mcg（n=268）、およびサルメテロール（n=269）、すべて 共無作為化されなかった吸入コルチコステロイドとの併用. これらのうち 患者は、アルカプタネオハーラーで2呼吸関連の死亡がありました300 mcgの線量のグループ. ARCAPTA NEOHALER600mcg用量グループでは死亡はありませんでした またはサルメテロール活性対照群で. 重大な副作用関連 喘息の悪化にインダカテロールの2人の患者のために300mcg報告されました グループ、インダカテロールの3患者600mcgグループ、およびサルメテロールの患者はありません アクティブ対照群

さらに、二週間の用量範囲の試験は511人の大人の患者で行われました 軽度の持続性喘息は吸入コルチコステロイドを服用しています。 死亡なし、挿管, または喘息の悪化と関連している深刻な不利な反作用はで報告されました この裁判。

ポストマーケティング体験

次の不利な反作用は世界的な後承認の間に識別されました アルカプタネオハラーの有効成分であるインダカテロールの使用。 なぜならこれら 反応は不確かなサイズの集団から自発的に報告され、それは 確実にその頻度を推定したり、因果関係を確立することは常に可能ではありません 薬物暴露との関係。 これらの有害反応は次のとおりです：頻脈/心臓 レートの増加/動悸、pruritus/発疹および目まい。

人間の経験

COPD患者では、40倍の75mcg用量の単回投与 脈拍数、収縮期血圧の中moderateの増加と関連していた そしてQTc間隔。

過剰投与に関連する予想される徴候および症状 アルカプタのNEOHALERの余分なbetaadrenergic刺激のそれらはあります 狭心症などの徴候および症状のいずれかの発生または誇張, 高血圧または低血圧、頻脈、200bpmまでの速度, 不整脈、緊張、頭痛、振戦、口渇、動悸、筋肉 けいれん、吐き気、めまい、疲労、倦怠感、低カリウム血症、高血糖, 代謝性アシドーシスおよび不眠症。 すべての吸入sympathomimeticと同じように 薬物、心停止および死は過量と関連付けられるかもしれません アルカプタ-ネオハーラーの

過量投与の治療は、次の中止からなる 適切な症候性の施設と一緒にARCAPTA NEOHALERおよび サポートセラピー 心選択的β受容体の賢明な使用 ブロックのと考えであることを踏まえ、どの薬で製作 気管支痙攣 透析があるかどうかを判断するには不十分な証拠がある ARCAPTA NEOHALERの過量投与のために有益です。 心臓モニタリングは 過量投与の場合に推奨されます。

全身の安全

吸入の主な副作用 ベータ版₂-アドレナリン作動薬は、全身の過度の活性化の結果として生じる ベータアドレナリン受容体 大人の共通の悪影響は下記のものを含んでいます 骨格筋の振戦およびけいれん、不眠症、頻脈、血清の減少 カリウムおよび血漿グルコースの増加。

血清カリウムの変化および 二重盲検第III相におけるCOPD患者における血漿グルコースを評価した 研究。 プールされたデータでは、推奨される75mcg用量で、1時間後投与量で 第12週、血清カリウム中のプラセボと比較して変化はなく、変化はありませんでした 平均血漿グルコースでは0.07mmol/Lであった。

電気生理学

アルカプタネオハーラーの効果 QT間隔は、二重盲検、プラセボ-およびアクティブで評価しました （モキシフロキサシン）-インダカテロール150の複数回投与に続く対照試験 mcg、300mcgまたは600mcg一度-毎日2週間健康なボランティアで404. 心拍数の訂正のためのFridericiaの方法は得るために用いられました 修正されたQT間隔（QTcF). QTcF間隔の最大平均延長は次のとおりでした 5ms未満であり、90%信頼区間の上限は10ms未満であった プラセボとのすべての時間マッチング比較のために. これらの研究の間に、そこに 臨床的に意味のあるQT間隔の延長はありませんでした. 証拠はありませんでした の範囲の臨床的に関連した集中デルタQTc関係の 評価される線量

150mcgおよび300mcgの効果 心拍数およびリズムのARCAPTA NEOHALERの毎日一度はを使用して査定されました 24時間連続心電図記録（ホルターモニタリング）を605個のサブセットで行うことができる。 26週、二重盲検、プラセボ対照第III相からのCOPD患者 勉強しなさい。. Holterの監視はベースラインでそして3回までの間に一度起こりました 26週間の治療期間（2月12日～26日まで）). 平均心臓の比較 率24時間以上がより増やさないベースライン. 時間ごとの心拍数 分析は偽薬と比較されて類似していました. 上の日変化のパターン 24時間は維持され、偽薬に類似していました. 偽薬との違いはありません 心房細動の速度、心房細動に費やされた時間に見られた また、心房細動の最大心室速度. 明確なパターン無し 単一の異所性のビートの速度では、カプレットまたはランは、訪問全体で見られました. 心室異所性拍動の速度に関する要約データは困難である可能性があるため 解釈するために、特定のプロ不整脈の基準を分析しました. この分析では, 心室の異所性拍のベースライン発生は変更と比較されました ベースラインから、プロ不整脈を記述するために変更のための特定のパラメータを設定する レスポンス. 文書化されたプロ不整脈の応答を有する患者の数は次のとおりであった 偽薬と比較される非常に類似した. 全体的に、臨床的に関連するものはなかった 受けている患者における不整脈イベントの発生における違い プラセボを受けた患者に対するインダカテロール治療

タキフィラキシー/トレランス

吸入されたβアゴニストの影響に対する耐性が起こり得る 定期的にスケジュールされた、慢性的な使用。 二つの12週間の臨床有効性試験で COPDを有する323および318の成人患者において、肺におけるARCAPTA NEOHALERの改善 機能（一秒の強制呼気量によって測定されるように、FEV₁) アルカプタネオハーラーで4週目に観察された。 両方の試験で12週間の治療期間。

吸収

のピーク血清濃度に達するまでの中央値の時間 インダカテロールは、単一または繰り返し吸入してから約15分後であった 線量。 インダカテロールへの全身暴露は、用量の増加とともに増加した（150mcg 600mcgに）線量の比例した方法で、および線量に比例したについてありました 75mcgから150mcgの線量の範囲。 インダカテロールの絶対バイオアベイラビリティ 吸入後の用量は平均43-45％であった。 全身の露出はaからの結果 肺および腸の吸収の合成物。

インダカテロール血清濃度は、繰り返し増加した 一度毎日の管理。 定常状態は12-15日以内に達成された。 これは、 インダカテロールの平均蓄積比、すなわち24時間投与量にわたるAUC 14日目または15日目の間隔は、1日目と比較して2.9から3.8の範囲であった 75mcgと600mcg間の一度毎日の吸い込まれた線量のため。

配布

静脈内注入後の分布量（Vz) インダカテロールの2,361lから2,557lは広範な分布を示していた。 これは、 in vitro ヒト血清および血漿タンパク質結合は94.1-95.3％および95.1-96.2であった%, それぞれ。

代謝

における放射性標識インダカテロールの経口投与後 ヒトADME（吸収、分布、代謝、排泄）研究は変わらない インダカテロールは血清中の主成分であり、約三分の一を占めていました 24時間にわたる総薬物関連AUC。 ヒドロキシル化誘導体が最も多かった 血清中の顕著な代謝産物。 インダカテロールのフェノールオグルクロニドおよび ヒドロキシル化インダカテロールはさらに顕著な代謝物であった。 のジアステレオマー ヒドロキシル化誘導体、インダカテロールのN-グルクロニド、およびC-および N-ディールキル化生成物は、さらに代謝産物が同定された。

In vitro 調査はUGT1A1があったことを示しました インダカテロールをフェノールオグルクロニドに代謝したUGTアイソフォームのみ。 これは、 酸化物代謝産物から-アンド-インキュベーションズとの組換えCYP1A1, CYP2D6、およびCYP3A4。 CYP3A4は優勢なアイソザイムであると結論づけられています インダカテロールのヒドロキシル化に関与する。

In vitro 調査はindacaterolがあることを示しました 流出ポンプP-gpのための低い類縁の基質。

In vitro 調査によると、インダカテロールは 薬物との代謝相互作用を引き起こす可能性はごくわずかです（ シトクロムP450酵素の阻害または誘導、またはUGT1A1の誘導）で 臨床実practiceで達成される全身暴露レベル。 インビトロ調査 さらに、インビボでは、インダカテロールは有意に可能性が低いことが示された P-gp、MRP2、BCRP、カチオン基質などのトランスポータータンパク質を阻害する トランスポーターhoct1およびhOCT2、およびヒトマルチドラッグおよび毒素押出トランスポーター hMATE1およびhMATE2K、およびそのindacaterolに引き起こす僅かな潜在性があります P-gpまたはMRP2。

排除

尿のコレクションを含んでいた臨床調査では 尿によって不変に排泄されるインダカテロールの量は2より一般に低かったです% 線量の。 インダカテロールの腎クリアランスは、平均して0.46と 1.2L/h.18.8L/hのインダカテロールの血清クリアランスと比較した場合 23.3L/hでは、腎クリアランスが小さな役割を果たすことが明らかである（約2-6% 全身の整理の）全身的に利用できるの除去で インダカテロール

インダカテロールが経口的に与えられたヒトADME研究では, 排せつの糞便経路は尿路経路よりも優性であった。 インダカテロール 主に変化しない親薬剤として人間の糞便に排泄されました（の54% 用量）および、より少ない程度まで、ヒドロキシル化インダカテロール代謝産物（の23％ 用量）。 マスバランスはで回復された線量の≥90%と完全でした 排泄物

インダカテロール血清濃度は、マルチフェージングで減少しました 45.5から126時間まで及ぶ平均ターミナル半減期の方法。 これは、 後のインダカテロールの蓄積から計算された有効半減期 75mcgと600mcg間の一度毎日の線量との繰り返された投薬は40から及びました の観測された定常状態までの時間と一致する56時間に およそ12-15日。

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09/2012