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Militian Inessa Mesropovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:09.04.2022
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透明またはわずかに乳白色、無色または淡黄色の液体。
この疾患の非神経学的症状の治療のためのムコ多糖症I型(MPS-I、α-L-イドゥロニダーゼ欠乏症)の診断が確認された患者における長期酵素置換療法("薬
Aldurazimによる治療は、MPS-Iまたは他の遺伝性代謝疾患の患者の治療経験を有する医師の監督下で行われるべきである。 はじめにAldurazymeは、適切な臨床環境、緊急医療の提供に必要な機器の存在で行われるべきである。
アルドゥラジムの推奨投与計画:静脈内注入の形で100U/kgの用量で毎週投与する。 良好な耐性を有する2U/kg/hの初期投与速度は、15分ごとに最大43U/kg/hまで徐々に増加させることができ、溶液の必要量全体を約3-4時間以内に導入する必要がある。 前投薬に関する情報については、"特別な指示"のセクションを参照し、追加の指示については、"薬物の使用および取り扱いのための指示"のセクションを参照してください。
65歳以上の患者におけるアルデュラジムの安全性および有効性は決定されていないため、この年齢層の患者には投薬レジメンに関する推奨
腎および肝不全の患者におけるアルデュラジムの安全性および有効性は決定されておらず、したがって、そのような患者における投薬レジメンに関する推奨を与えることはできない。
活性物質または薬物の任意の成分に対する重度の過敏反応(アナフィラキシー反応など)("特別な指示"および"副作用"を参照)。
妊婦におけるAldurazymeの使用に関するデータはありません。 動物における研究では、妊娠、胚/胎児の発達、出産および出生後の発達に対する直接的または間接的な悪影響は明らかにされていない("薬力学"を参照)。 人間への潜在的なリスクは不明です。
アルドゥラザイム® で使用されるべきでは妊娠中になっ必要になります。
ラロニダーゼは母乳中に排泄されることがあります。 母乳でラロニダーゼを受けている新生児に関する利用可能なデータがないので、Aldurazimによる治療中に母乳育児をやめることが推奨されます。
以下の表は、第3相臨床試験中に報告された臓器系別にグループ化されたアルドゥラジムに対する薬物(IUU)に対する有害反応をリストしており、45歳5歳以上の患者を含む12ヶ月まで治療されています。 IUU釣りは、このIUU釣りを開発した患者の割合として表され、括弧内に患者の絶対数が示されています。 ほとんどすべてのIUU漁業は重症度が軽度から中等度であった。
筋骨格系の障害 | 関節症-11%(5人の患者) 関節痛-9%(4人の患者) |
胃腸管の障害 | 腹部の痛みと7%(3人の患者) |
一般的な障害 | 背中の痛み-7%(3人の患者) |
中枢神経系および末梢神経系の障害 | 頭痛-7%(3人の患者) |
皮膚およびその付属器の障害 | 発疹-9%(4人の患者) |
血管(心外)障害 | 充血-13%(6人の患者) |
以下の表は、第2相臨床試験で報告されたIUU感染症のリストで、20歳未満の5歳未満の患者を含み、主に重度の表現型を有し、最大12ヶ月間治療された。 IUU釣りは、このIUU釣りを開発した患者の割合として表され、括弧内に患者の絶対数が示されています。 すべてのIUU釣りは穏やかに穏やかでした。
心臓疾患 | 頻脈-10%(2人の患者) |
一般的な障害 | 35%の温度上昇(7人の患者) 悪寒-20%(4人の患者) |
アンケートに基づいて | 血圧の上昇-10%(2人の患者) 血中酸素飽和度の低下-10%(2人の患者) |
患者の約三分の一は、注入関連反応(SIRS)を有していた). 時間の経過とともに、これらの反応の数は減少した. 種牡馬は最も簡単に発音されました. 2人の患者では、第3相研究中の最も一般的な反応は、充血、頭痛、発熱、発疹、低血圧、腹痛、および下痢であった. 研究のフェーズ2の間に、温度、悪寒、頻脈、血圧の上昇および血中酸素飽和度の低下の増加があった. 研究のフェーズ3に参加し、研究の前に呼吸器病理を有していた患者は、注入の開始から3時間後(治療の62週目)、蕁麻疹および気道閉塞の形で重度の. 三つの患者は、第1/2相臨床試験中に血管浮腫を開発しました
SIRSに関する市販後のデータ収集は、発熱、悪寒、および嘔吐の定期的な報告を明らかにし、主に軽度または中等度であった。 さらに、気道および肺損傷を伴う重度のMPS-Iの既往歴を有するいくつかの患者は、気管支痙攣、呼吸停止、および顔面浮腫を含む重度の反応を発症した("
ほとんどすべての患者において、ラロニダーゼに対するIgGクラス抗体の形成が観察された。 ほとんどの患者では、治療開始後3ヶ月以内に血清変換が使用された。 血清変換はまた、5歳未満の患者において、より重度の形態の疾患を1ヶ月間行われた(平均25.8日、5歳以上の患者では52.6日)。 すべての血清陽性患者は、以下のために試験された in vitro 中和効果。 フェーズ3研究に参加した二人の患者とフェーズ2に参加した一人の患者,ラロニダーゼに対するIgGクラス抗体の形成を持っていた人,アルドゥラジムによる治療の12週間後,検出可能な抗体を持っていませんでした. 反応があったすべての患者(59人)は、阻害中和活性のためにテストされました in vitro. 四つの患者(フェーズ3の間に三つとフェーズ2の一つ)は、ほとんど抑制中和活性を示した in vitro 臨床的有効性および/または尿中のGAGの減少に影響を及ぼさないように見えた。 抗体の存在はSIRSの発生に影響を与えないようです。 しかし、この状態の希少性および経験が限られているため、抗体形成が治療の安全性および有効性に及ぼす影響は現在完全に決定されていない。 Igeクラス抗体の形成は完全には調査されていない。
過剰摂取の症例は報告されていない。
ムコ多糖蓄積疾患の原因は、グリコサミノグリカン(GAG)の異化に必要な特定のリソソーム酵素の欠如である。 ムコ多糖症I型(MPS-I)は、α-L-イデュロン酸—デルマタン硫酸およびヘパラン硫酸の末端残基の加水分解を触媒するα-L-イデュロニダーゼ—リソソームヒドロラーゼの欠乏によって特徴付けられる様々な器官および系に影響を及ぼす不均一な疾患である。 Α-L-イドゥロニダーゼ活性の低下または欠如は、異なるタイプの細胞および組織におけるGAG(デルマタン硫酸およびヘパラン硫酸)の蓄積をもたらす。
酵素置換療法は、蓄積された基質を加水分解し、それらのさらなる蓄積を防止するのに十分な酵素活性のレベルを回復するように設計されている。 ラロニダーゼの導入後/急速に全身血流から排除され、おそらくマンノース-6-ostatnie受容体において、それらのリソソームに作用する細胞によって吸収される。
精製されたラロニダーゼは、分子量が約83kDaの糖タンパク質である。 N末端でのラロニダーゼの切断後、628個のアミノ酸残基がその組成物中に見出される。 その分子は、異なる構造のオリゴ糖にアミノ基を介して結合する6つのサイト(サイト)を含む。
その有効性と安全性を証明するために三つの臨床試験Aldurazymeがありました。 二つの臨床研究は、主に薬物Aldurazymeの効果の評価に焦点を当てました® 肝腫大、関節移動制限、制限的な肺損傷、上気道閉塞、および眼病理などのMPS-Iの全身症状のために。 アルデュラジムの安全性と薬物動態を研究することが目的であった。 現時点では、この疾患の神経学的症状に対する薬物の有益な効果を示す臨床データはない。
アルドゥラジムの安全性と有効性は、無作為化、二重盲検、プラセボ対照第3相臨床試験で評価された45歳の患者で行われた6-43歳。 この研究にはこの疾患の全スペクトルを代表する患者が含まれていたが、含まれている患者のほとんどは中間表現型を有し、一人の患者のみが重度の表現型を有していた。 この研究には、肺の強制生存能力(FVC)が推定の80%未満(患者の身長に基づいて)で、6分間放置して5m歩くことができる患者が含まれていた。
患者は毎週またはAldurazymeを受けました® 100U/kgまたはプラセボの用量で合計26週間。 主なパフォーマンス指標は、計算された正常値からの%FVCの変化と、六分歩行でのテスト中にカバーされた距離の絶対値でした。 この第3相臨床試験のプログラムが完了すると、すべての患者はこの臨床試験のオープンな継続に順次登録され、その間に毎週Aldurazimを受けました® 体重100U/kgの用量で。
Aldurazymeで治療された患者群における26週間治療の後®、プラセボで治療された患者と比較して、計算された正常からの%FVCの値の変化によって推定される平均5.6%の呼吸機能の改善があった。 歩行能力に関しては、六分歩行試験によって測定されたように、歩行距離の増加は、プラセボ群と比較して平均38.1mで示された。
治療の次の50週間では、この研究のオープンな継続の一環として、FVCパラメータの改善が維持された。 歩行能力のさらなる増加が実証されました:最初のものと比較して、6分で移動した距離は平均42.9m増加しました。
指標 | 第3相臨床試験、26週の治療(プラセボと比較して) | 第3相臨床試験の継続,の合計のために50治療の週(プラセボと比較しました) | ||||
意味 | P値 | 信頼区間(95%) | 意味 | P値 | 信頼区間(95%) | |
FVC, % | 平均5.6 | - | 平均-5.9 | 0,03 | 2,52–9,28 | |
の中央値は3.0 | 0,009 | 0,9–8,6 | メディアン—3.4 | |||
テストは、六分の徒歩で。 m | 平均38.1 | - | 平均42.9 | 0,005 | 16,27–69,53 | |
の中央値は38.5 | 0,066 | -2,0–79,0 | -48.0 |
肝臓のサイズの初期増加を有する患者の80%において、そのサイズの正常化が観察された。 尿中ギャグ排泄の急速な(最初の4週間で)減少があり、これは残りの研究を通して持続した。 第50週までに、尿中のGAGの含有量は平均64.8%減少した。
この研究では、生活の質指標に有意な改善はなかった. これらの指標は、MPS-I患者には特に適合していませんでした. ITT(intent-to-treat)集団(治療のために配布され、研究された薬物の少なくとも一つの用量を受けた患者群)では、無呼吸-低呼吸指数および関節運動量の有意な改善. しかし、この研究は、これらの二次パフォーマンス指標の違いの信頼性を決定するために患者数において十分ではなく、研究開始時の多くの患者は、これらの指標の正常な値を有していた。
フェーズ2オープンラベル、一年の研究は、主に研究の時点で20歳未満の5患者(16患者は重度の疾患を有し、4は中等度の重症度を有していた)におけるアル すべての患者はAldurazymeを受けました® 100u/kgの用量で52週間注入することにより、4人の患者を除いて、200u/kgまで用量を増加させ、研究の26週目から開始する。 この研究は18人の患者で終わりまで行われ、2人の患者は心不全および呼吸停止の結果として死亡したが、これは治療に関連していなかった。
研究の13週目までに尿中のギャグのレベルが急激に低下し、その後このレベルが回復した. 平均して、ギャグのレベルは61.3減少しました%. 臨床検査によるすべての患者における肝臓の容積は、平均レベルよりもはるかに高いと分類された. 検査された9人のうち18人の患者では、肝臓量は52週目までに正常レベルに減少し、残りの患者は肝臓量の減少を示した。. 心エコー検査では、左心室量のわずかな減少を示した(中等度の左心室肥大を有する7人のうち10人の患者では、この指標は治療の52週目までに正常. 一部のバルブの変化が記録された. 重度のmps-Iを有する若年患者および中等度の重症度の患者では、標準に近づく指標(身長および体重)の増加があり、精神発達および適応行動の改善. 次に、より重篤な形態のmps-Iを有する高齢患者では改善は観察されなかった。
前臨床安全性データ
薬理学、安全性、単回用量毒性、反復用量毒性、および生殖毒性に関する研究から得られた前臨床データは、ヒトに対する特定の危険を明らかにしなかった。 薬剤は遺伝毒性か発癌性の効果をもたらすと期待されません。
薬物動態パラメータは、ラロニダーゼの静脈内投与後の第1週、第12週および第26週に、100U/kgの用量で240分の注入持続時間で決定した。
指標 | 輸液1 | の注入12 | 輸液26 |
平均値±SD(△) | |||
Cマックス、単位/ml | 0,197±0,052 | 0,210±0,079 | 0,302±0,089 |
AUC、h*U/ml | 0,930±0,214 | 0,913±0,445 | 1,191±0,451 |
Clの、ml/min/kg | 1,96±0,495 | 2,31±1,13 | 1,68±0,763 |
Vz、l/kg | 0,604±0,172 | 0,307±0,143 | 0,239±0,128 |
Vss、l/kg | 0,440±0,125 | 0,252±0,079 | 0,217±0,081 |
T1/2,h | 3,61±0,894 | 2,02±1,26 | 1,94±1,09 |
時間が経つにつれて、Cの増加がありましたマックス. 治療が続くにつれて、Vの減少があったss 明らかに、それは抗体の形成および/または肝臓のサイズの減少に関連している。 5歳未満の患者の薬物動態プロファイルは、疾患の重症度が低い高齢患者のプロファイルに対応していた。
ラロニダーゼはタンパク質であるため、ペプチド加水分解によって代謝的に分解されることが期待されている。 これに関して、肝機能障害がラロニダーゼの薬物動態に臨床的に有意な程度まで影響を及ぼすことは予想されない。 腎臓によるラロニダーゼの単離は、排除の重要でない経路と考えられている("投与方法および用量"参照)。
- 消化管および代謝産物-酵素[酵素および抗酵素]
2-8℃(冷蔵庫内)の温度で。 希釈溶液:微生物学的安全性の観点から、薬物は調製直後に使用する必要があります。 薬物が調製直後に使用されなかった場合、薬物が制御され、検証された無菌条件下で希釈されれば、24℃の温度で2-8時間以下保存することができる。
子供の届かないところに保って下さい。
薬Aldurazymeの貯蔵寿命®3 года.パッケージに記載されている有効期限を過ぎて使用しないでください。
輸液のための溶液の調製のための濃縮物 | 1フロリダ州 (5ミリリットル) |
活性物質: | |
ラロニダーゼ | 500台 |
(過剰充填-30単位) | |
賦形剤: 塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム単置換一水和物、リン酸ナトリウム二重置換七水和物、ポリソルベート80、注射用水 | |
溶液の1mlは、100単位(約0.58mg)のラロニダー類を含有する。 単位(U)は、メチルンベリフェロン基質の1マイクロモル(4-MUI)を加水分解する能力として決定される。 — メチルンベリフェロン)で1分。 |
浸入用溶液の調製のための植物、100iu/ml。 タイプIガラス製のバイアル中の5mlの濃縮物は、シリコン化クロロブチルゴム製のストッパーで閉じられ、ブランドのプラスチック製のキャップが置かれているアルミニウムランインの下に閉じられている "フリップオフ» 段ボール1、10または25ボトルのパックで、ポリプロピレン製。
相互作用の調査はこの薬剤と行なわれませんでした。 ラロニダーゼの代謝に基づいて、それはシトクロムP450を介した相互作用のための可能性は低い候補です。
アルドゥラザイム® それはクロロキンかプロカインとlaronidaseの細胞内の通風管の中断の潜在的な危険があるので同時に管理されるべきではないです。
非互換性
互換性の研究の欠如のために、この薬剤は、"薬物の使用および取り扱いのための指示"のセクションに記載されているものを除いて、他の薬物と混合
レシピによると。
アルデュラジムで治療された患者は、注入中または注入日中に発生する注入関連有害事象と定義されるSIRSを発症する可能性がある("副作用"を参照)。 ある注入関連の反作用は厳しいかもしれません。
Aldurazimによる治療を受けている患者は、絶え間ない医学的監督下にあるべきであり、SIRSのすべての症例、遅延反応および可能な免疫学的反応が報告され 抗体の存在を定期的に決定し、これらの研究の結果を報告する必要があります。
以前の重度の上気道病変の病歴を有する患者では、重度のSIRSが観察されているため、これらの患者の状態を特に注意深く監視し、そのような患者へのアルデュラジムの投与は、緊急医療に必要な機器を備えた適切な臨床設定で行われるべきである。
第3相臨床試験によると、ほとんどすべての患者は、主に治療開始後最初の3ヶ月の間に、ラロニダーゼに対するIgGクラス抗体の形成を有していた。 抗体を発症した患者またはSIRの症状を発症した患者、ラロニダーゼによる治療は注意して行うべきである("禁忌"および"副作用"を参照)。 第3相臨床試験では、SIRSは通常、注入速度を低下させ、抗ヒスタミン薬および/または解熱剤(パラセタモールまたはイブプロフェン)を前投薬で患者に提供することによって平準化され、これにより患者は治療を継続することができた。
長い休憩後に治療を再開する経験が限られているため、過敏反応のリスクが高いため、そのような場合には注意が必要です。
Aldurazimによる治療を開始するか、または中断された治療を再開する場合、SIRの可能性を最小限に抑えるために、注入開始の約60分前に前投薬(抗ヒスタミン薬および/または解熱剤による)が推奨される。 臨床適応症の存在下では、その後の注入Aldurazymeで薬物前投薬を保持することの問題と考えることができる。
軽度または中等度のSIRSの場合、抗ヒスタミン薬およびパラセタモール/イブプロフェンによる治療および/またはこの反応が起こった注入速度と比較した注入速度の2倍の減少を考慮すべきである。
単一の重度のSERの場合、症状が解決し、抗ヒスタミン薬およびパラセタモール/イブプロフェンによる治療が考慮されるまで注入を中止すべきである。 注入は、この反応が起こった投与速度の1/2-1/4までの投与速度を低下させて再開することができる。
中等度のSIRSまたは単一の重度のSIRの後に挑発的な試験を繰り返した場合、前投薬(抗ヒスタミン薬およびパラセタモール/イブプロフェンまたはコルチコステロイド)を考慮すべきであり、注入速度は前の反応が起こった注入速度の1/2-1/4に低下させるべきである。
他のタンパク質製剤の静脈内投与と同様に、アレルギー型の重度の過敏反応を発症させることが可能である。
これらの反応が起こった場合は、Aldurazimの投与を直ちに中止し、現代の救急医療の基準に従う必要がある適切な治療を開始することが推奨される。
腎および肝不全の患者では研究は行われていない。
車を運転したり、身体的および精神的反応のスピードを上げる必要がある作業を行う能力に影響を与えます。 車を運転し、メカニズムを使用する能力に及ぼす影響についての研究は行われていない。
薬物の使用および取り扱いのための指示
Aldurazyme各ガラスびんは単一の使用だけのために意図されています。 注入溶液を調製するために、濃縮物は、塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)の注入溶液で無菌規則に従って希釈されるべきである。 Aldurazimの希釈溶液の導入は、細孔径0.2ミクロンのラインに取り付けられたフィルターを用いた静脈内注入のためのシステムを介して行うことが推奨
輸液を準備するための指示(あなたは無菌の規則に従わなければなりません)
患者の個々の体重に基づいて、希釈に必要なバイアルの数を決定する。 希釈の約20分前に冷蔵庫から必要な数のバイアルを取り出して、室温に加熱することができます。
希釈する前に、各ボトルに固体粒子の存在または溶液の色の変化がないかを視覚的に確認してください。 透明またはわずかに乳白色、無色または淡黄色の溶液には、目に見える固体粒子が含まれてはならない。 固体粒子を含むバイアルまたは溶液の色を変更したバイアルを使用しないでください。
100ml(患者の体重が20kg以下の場合)または250ml(患者の体重が20kg以上の場合)の塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)の注入溶液のいずれかである患者の個々の重
バイアルから取り出し、添加するアルドゥラシムの総容積に等しい塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)の体積を廃棄物に注ぐ。
ボトルAldurazymeの必要量を抽出するには、抽出されたボリュームを組み合わせます。
塩化ナトリウム9mg/ml(0,9%)の注入溶液中に連結量Aldurazymeを加える。
注入溶液を慎重に混合する。
使用前に、固体粒子の存在を溶液に目視で確認してください。 目に見える固体粒子を含まない透明で無色の溶液のみを使用する必要があります。 未使用の医薬品または消耗品の量は、国固有の要件に従って処分する必要があります。
A16AB05ラロニダーゼ
- E76 0ムコ多糖症、タイプ