Componenti:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Militian Inessa Mesropovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 24.03.2022
Attenzione! Le informazioni sulla pagina sono solo per gli operatori sanitari! Le informazioni sono raccolte in fonti pubbliche e possono contenere errori significativi! Fare attenzione e ricontrollare tutte le informazioni da questa pagina!
Зепатир® è indicato per il trattamento dell'infezione da genotipo 1 o 4 del virus dell'epatite C cronica (HCV) negli adulti.
Зепатир è indicato per l'uso con ribavirina in alcune popolazioni di pazienti.
Test prima dell'inizio della terapia
Test per l'infezione da HBV
Testare tutti i pazienti per l'evidenza dell'infezione da HBV attuale o precedente misurando l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e l'anticorpo di epatite B (anti-HBc) prima di iniziare il trattamento con HCV con Зепатир.
Test di resistenza NS5A in pazienti con infezione da genotipo 1a HCV
Si raccomanda di testare i pazienti con infezione da genotipo 1a HCV per la presenza di virus con polimorfismi associati alla resistenza NS5A prima dell'inizio del trattamento con Зепатир per determinare il regime posologico e la durata, Tabella 1. Nei soggetti che hanno ricevuto Зепатир per 12 settimane, i tassi di risposta virologica sostenuta (SVR12) erano più bassi nei pazienti con infezione da genotipo 1a con uno o più polimorfismi associati alla resistenza NS5A basali in posizioni di aminoacidi 28, 30, 31 o 93, Tabella 11.
Test di laboratorio epatico
Ottenere test di laboratorio epatici prima e durante il trattamento con Зепатир.
Dosaggio raccomandato negli adulti
Зепатир è un prodotto combinato a due farmaci a dose fissa contenente 50 mg di elbasvir e 100 mg di grazoprevir in una singola compressa. Il dosaggio raccomandato di Зепатир è una compressa assunta per via orale una volta al giorno con o senza cibo. Зепатир è usato in associazione con ribavirina in alcune popolazioni di pazienti (vedere Tabella 1). Quando somministrato con Зепатир, il dosaggio raccomandato di ribavirina nei pazienti senza insufficienza renale è basato sul peso in due dosi divise con il cibo. Per ulteriori informazioni sulla dose di ribavirina e sulle modifiche del dosaggio, consultare le informazioni sulla prescrizione della ribavirina.
Regime terapeutico e durata della terapia
I tassi di recidiva sono influenzati dai fattori ospiti e virali basali e differiscono tra i regimi di trattamento e le durate per alcuni sottogruppi.
La tabella 1 di seguito fornisce il regime di trattamento raccomandato Зепатир e la durata in base alla popolazione e al genotipo dei pazienti in pazienti con infezione da HCV mono-infetto e HCV / HIV-1 con o senza cirrosi e con o senza insufficienza renale, compresi i pazienti in trattamento con emodialisi.
Tabella 1: regimi di dosaggio raccomandati e durate per Зепатир per il trattamento del genotipo 1 o 4 dell'HCV in pazienti con o senza cirrosi
Popolazione del paziente | Trattamento | Durata |
Genotipo 1a: naïve al trattamento o pegIFN / RBVesperti * senza polimorfismi NS5A basali† | Зепатир | 12 settimane |
Genotipo 1a: naïve al trattamento o PegIFN / RBVesperti * con polimorfismi NS5A basali† | Зепатир + RBV‡ | 16 settimane |
Genotipo 1b: naïve al trattamento o con esperienza PegIFN / RBV * | Зепатир | 12 settimane |
Genotipo 1a§ o 1b: esperto di PegIFN / RBV / PI¶ | Зепатир + RBV‡ | 12 settimane |
Genotipo 4: Naïve al trattamento | Зепатир | 12 settimane |
Genotipo 4: esperto di PegIFN / RBV * | Зепатир + RBV‡ | 16 settimane |
* Pazienti che hanno fallito il trattamento con peginterferone alfa (PegIFN) + ribavirina (RBV). †Polimorfismi associati alla resistenza NS5A in posizioni di aminoacidi 28, 30, 31 o 93. Vedere la sezione 2.1 Test prima dell'inizio della terapia, sottosezione Test di resistenza NS5A in pazienti con infezione da genotipo 1a HCV. ‡Per pazienti con CrCl superiore a 50 ml al minuto, il dosaggio raccomandato di ribavirina è basato sul peso (meno di 66 kg = 800 mg al giorno, Da 66 a 80 kg = 1000 mg al giorno, Da 81 a 105 kg = 1200 mg al giorno, superiore a 105 kg = 1400 mg al giorno) somministrato in due dosi divise con il cibo. Per i pazienti con CrCl inferiore o uguale a 50 ml al minuto, compresi i pazienti sottoposti a emodialisi, fare riferimento alla compressa di ribavirina che prescrive informazioni per il corretto dosaggio di ribavirina. §Non è stato stabilito il regime di trattamento ottimale basato su Зепатир e la durata della terapia per pazienti con infezione da 1a genotipo con esperienza di PegIFN / RBV / PI con uno o più polimorfismi associati alla resistenza NS5A basali nelle posizioni 28, 30, 31 e 93. ¶Pazienti che hanno fallito il trattamento con PegIFN + RBV + HCV NS3 / 4A inibitore della proteasi (PI): boceprevir, simeprevir o telaprevir. |
Insufficienza renale
Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio di Зепатир in pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale, compresi i pazienti in emodialisi. Somministrare Зепатир con o senza ribavirina secondo le raccomandazioni della Tabella 1. Fare riferimento alla compressa di ribavirina che prescrive informazioni per il corretto dosaggio di ribavirina per i pazienti con CrCl inferiore o uguale a 50 ml al minuto.
Insufficienza epatica
Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio di Зепатир in pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A). Зепатир è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (Child-Pugh B o C).
- Зепатир is contraindicated in patients with moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh B or C) due to the expected significantly increased grazoprevir plasma concentration and the increased risk of alanine aminotransferase (ALT) elevations.
- Зепатир is contraindicated with inhibitors of organic anion transporting polypeptides 1B1/3 (OATP1B1/3) that are known or expected to significantly increase grazoprevir plasma concentrations, strong inducers of cytochrome P450 3A (CYP3A), and efavirenz.
- If Зепатир is administered with ribavirin, the contraindications to ribavirin also apply to this combination regimen. Refer to the ribavirin prescribing information for a list of contraindications for ribavirin.
Table 2 lists drugs that are contraindicated with Зепатир.
Table 2: Drugs that are Contraindicated with Зепатир
Drug Class | Drug(s) within Class that are Contraindicated | Clinical Comment* |
Anticonvulsants | Phenytoin Carbamazepine | May lead to loss of virologic response to Зепатир due to significant decreases in elbasvir and grazoprevir plasma concentrations caused by strong CYP3A induction. |
Antimycobacterials | Rifampin | May lead to loss of virologic response to Зепатир due to significant decreases in elbasvir and grazoprevir plasma concentrations caused by strong CYP3A induction. |
Herbal Products | St. John’s Wort (Hypericum perforatum) | May lead to loss of virologic response to Зепатир due to significant decreases in elbasvir and grazoprevir plasma concentrations caused by strong CYP3A induction. |
HIV Medications | Efavirenz† | May lead to loss of virologic response to Зепатир due to significant decreases in elbasvir and grazoprevir plasma concentrations caused by CYP3A induction. |
HIV Medications | Atazanavir Darunavir Lopinavir Saquinavir Tipranavir | May increase the risk of ALT elevations due to a significant increase in grazoprevir plasma concentrations caused by OATP1B1/3 inhibition. |
Immunosuppressants | Cyclosporine | May increase the risk of ALT elevations due to a significant increase in grazoprevir plasma concentrations caused by OATP1B1/3 inhibition. |
*This table is not a comprehensive list of all drugs that strongly induce CYP3A. This table may not include all OATP1B1/3 inhibitors that significantly increase grazoprevir plasma concentrations. †Efavirenz is included as a strong CYP3A inducer in this table, since co-administration reduced grazoprevir exposure by ≥80%. |
AVVERTENZE
Incluso come parte del "PRECAUZIONI" Sezione
PRECAUZIONI
Rischio di riattivazione del virus dell'epatite B in pazienti coinfettati con HCV e HBV
La riattivazione del virus dell'epatite B (HBV) è stata segnalata in pazienti con coinfezione da HCV / HBV che erano sottoposti o avevano completato il trattamento con antivirali ad azione diretta HCV e che non stavano ricevendo terapia antivirale HBV. Alcuni casi hanno provocato epatite fulminante, insufficienza epatica e morte. Sono stati riportati casi in pazienti positivi all'HBsAg e anche in pazienti con evidenza sierologica di infezione da HBV risolta (ad es., HBsAg negativo e anti-HBc positivo). La riattivazione dell'HBV è stata segnalata anche in pazienti in trattamento con alcuni immunosoppressori o agenti chemioterapici; il rischio di riattivazione dell'HBV associato al trattamento con antivirali ad azione diretta HCV può essere aumentato in questi pazienti.
La riattivazione dell'HBV è caratterizzata come un brusco aumento della replicazione dell'HBV che si manifesta come un rapido aumento del livello sierico di DNA dell'HBV. Nei pazienti con infezione da HBV risolta può verificarsi la ricomparsa di HBsAg. La riattivazione della replicazione dell'HBV può essere accompagnata da epatite, ad es., possono verificarsi aumenti dei livelli di aminotransferasi e, nei casi più gravi, aumenti dei livelli di bilirubina, insufficienza epatica e morte.
Testare tutti i pazienti per l'evidenza dell'infezione da HBV attuale o precedente misurando HBsAg e anti-HBc prima di iniziare il trattamento con HCV con Зепатир. Nei pazienti con evidenza sierologica di infezione da HBV, monitorare i segni clinici e di laboratorio di flare di epatite o riattivazione di HBV durante il trattamento con HCV con Зепатир e durante il follow-up post-trattamento. Avviare un'adeguata gestione del paziente per l'infezione da HBV come clinicamente indicato.
Aumento del rischio di elevazioni ALT
Durante gli studi clinici con Зепатир con o senza ribavirina, l'1% dei soggetti ha manifestato aumenti di ALT da livelli normali a oltre 5 volte il limite superiore della norma (ULN), generalmente alla settimana di trattamento 8 o successivamente. Gli aumenti di ALT erano in genere asintomatici e la maggior parte si risolveva con il completamento o il completamento della terapia. Tassi più elevati di aumenti tardivi di ALT si sono verificati nelle seguenti sottopopolazioni: sesso femminile (2% [10/608]), razza asiatica (2% [4/164]) e età pari o superiore a 65 anni (2% [3/177] ).
I test di laboratorio epatici devono essere eseguiti prima della terapia, alla settimana di trattamento 8 e come clinicamente indicato. Per i pazienti che ricevono 16 settimane di terapia, devono essere eseguiti ulteriori test di laboratorio epatico alla settimana di trattamento 12.
- I pazienti devono essere istruiti a consultare senza indugio il proprio medico se hanno insorgenza di affaticamento, debolezza, mancanza di appetito, nausea e vomito, ittero o feci scolorite.
- Prendi in considerazione l'interruzione di Зепатир se i livelli di ALT rimangono persistentemente superiori a 10 volte l'ULN
- Interrompere Зепатир se l'elevazione di ALT è accompagnata da segni o sintomi di infiammazione del fegato o aumento della bilirubina coniugata, della fosfatasi alcalina o del rapporto internazionale normalizzato (INR).
Rischi associati al trattamento combinato con ribavirina
Se Зепатир viene somministrato con ribavirina, le avvertenze e le precauzioni per la ribavirina, incluso l'avvertimento di prevenzione della gravidanza, si applicano anche a questo regime di combinazione. Fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione della ribavirina per un elenco completo di avvertenze e precauzioni per la ribavirina.
Rischio di reazioni avverse o ridotto effetto terapeutico a causa di interazioni farmacologiche
L'uso concomitante di Зепатир e alcuni farmaci può provocare interazioni farmacologiche note o potenzialmente significative, alcune delle quali possono portare a :
- Possibili reazioni avverse clinicamente significative da una maggiore esposizione di farmaci concomitanti o componenti di Зепатир.
- Riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir che può portare a un ridotto effetto terapeutico di Зепатир e al possibile sviluppo di resistenza.
Vedere le tabelle 2 e 6 per i passaggi per prevenire o gestire queste interazioni farmacologiche note o potenzialmente significative, comprese le raccomandazioni posologiche.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PAZIENTI).
Per i pazienti che ricevono Зепатир con ribavirina, consigliare ai pazienti di leggere l'etichettatura dei pazienti approvata dalla FDA (Guida alla medicina) per ribavirina.
Rischio di riattivazione del virus dell'epatite B in pazienti coinfettati con HCV e HBV
Informare i pazienti che può verificarsi riattivazione dell'HBV in pazienti con coinfezione da HBV durante o dopo il trattamento dell'infezione da HCV. Consigliare ai pazienti di comunicare al proprio medico se hanno una storia di infezione da virus dell'epatite B.
Rischio di elevazioni ALT
Informare i pazienti a cercare i primi segnali di infiammazione del fegato, come affaticamento, debolezza, mancanza di appetito, nausea e vomito, nonché segni successivi come ittero e feci scolorite, e consultare senza indugio il proprio medico se tali sintomi si verificano.
Gravidanza
Consigliare ai pazienti che assumono Зепатир con ribavirina di evitare la gravidanza durante il trattamento e entro 6 mesi dall'interruzione della ribavirina e di informare immediatamente il proprio medico in caso di gravidanza.
Interazioni farmacologiche
Informare i pazienti che Зепатир può interagire con alcuni farmaci; pertanto, consigliare i pazienti di segnalare l'uso di qualsiasi prescrizione, farmaco non soggetto a prescrizione medica o prodotti a base di erbe al proprio medico.
Conservazione
Consigliare ai pazienti di conservare Зепатир nella confezione originale fino all'uso per proteggere dall'umidità.
Amministrazione
Consigliare ai pazienti di assumere Зепатир ogni giorno all'ora regolarmente programmata con o senza cibo. Informare i pazienti che è importante non perdere o saltare le dosi e assumere Зепатир per la durata raccomandata dall'operatore sanitario.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Cancerogenesi e mutagenesi
Elbasvir e grazoprevir non erano genotossici in una batteria di in vitro o in vivo saggi, tra cui mutagenesi microbica, aberrazione cromosomica nelle cellule ovariche di criceto cinese e in in vivo saggi micronucleo di ratto.
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con elbasvir o grazoprevir.
Se Зепатир viene somministrato in un regime contenente ribavirina, le informazioni per la ribavirina sulla carcinogenesi e la mutagenesi si applicano anche a questo regime di combinazione. Fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione della ribavirina per informazioni sulla carcinogenesi e la mutagenesi.
Insufficienza di fertilità
Non sono stati osservati effetti sull'accoppiamento, sulla fertilità femminile o maschile o sullo sviluppo embrionale precoce nei ratti fino alla dose massima testata. Le esposizioni sistemiche (AUC) a elbasvir e grazoprevir sono state circa 8 e 114 volte, rispettivamente, l'esposizione nell'uomo alla dose umana raccomandata.
Se Зепатир viene somministrato con ribavirina, le informazioni sulla ribavirina sulla compromissione della fertilità si applicano anche a questo regime di combinazione. Fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione della ribavirina per informazioni sulla compromissione della fertilità.
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Riepilogo dei rischi
Non sono disponibili dati umani adeguati per stabilire se Зепатир rappresenti o meno un rischio per i risultati della gravidanza. Negli studi sulla riproduzione animale, non è stata osservata alcuna evidenza di esiti avversi dello sviluppo con i componenti di Зепатир (elbasvir o grazoprevir) ad esposizioni superiori a quelle nell'uomo alla dose umana raccomandata (RHD). Durante l'organogenesi nel ratto e nel coniglio, esposizioni sistemiche (AUC) erano circa 10 e 18 volte (per elbasvir) e 117 e 41 volte (per grazoprevir) rispettivamente, l'esposizione nell'uomo alla RHD. Negli studi sullo sviluppo pre / postnatale del ratto, esposizioni sistemiche materne (AUC) elbasvir e grazoprevir erano circa 10 e 78 volte, rispettivamente, l'esposizione nell'uomo alla RHD
Il rischio di fondo di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo in gravidanze riconosciute clinicamente è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.
Se Зепатир viene somministrato con ribavirina, il regime di associazione è controindicato nelle donne in gravidanza e negli uomini le cui compagne sono in gravidanza. Fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione della ribavirina per ulteriori informazioni sull'uso in gravidanza.
Dati
Dati sugli animali
Elbasvir : Elbasvir è stato somministrato per via orale fino a 1000 mg / kg / die a ratti e conigli in gravidanza nei giorni di gestazione da 6 a 20 e da 7 a 20, rispettivamente, e anche ai ratti nel giorno di gestazione 6 al giorno di allattamento / postpartum 20. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo embrio-fetale (ratti e conigli) o pre / postnatale (ratti) fino alla dose massima testata. Esposizioni sistemiche (AUC) a elbasvir erano circa 10 (ratti) e 18 (conigli) volte l'esposizione nell'uomo alla RHD. In entrambe le specie, elbasvir ha dimostrato di attraversare la placenta, con concentrazioni plasmatiche fetali fino allo 0,8% (conigli) e 2,2% (ratti) quello delle concentrazioni materne osservate il giorno della gestazione 20.
Grazoprevir : Grazoprevir è stato somministrato a ratti in gravidanza (dosi orali fino a 400 mg / kg / die) e conigli (dosi endovenose fino a 100 mg / kg / die) nei giorni di gestazione da 6 a 20 e da 7 a 20, rispettivamente, e anche ai ratti (orale dosi fino a 400 mg / kg / giorno) il giorno della gestazione 6 2 2 2 2 2 2 2 2 2 20 2 2 2 / giorno. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo embrio-fetale (ratti e conigli) o pre / postnatale (ratti) fino alla dose massima testata. Esposizioni sistemiche (AUC) a grazoprevir erano ≥78 (ratti) e 41 (conigli) volte l'esposizione nell'uomo alla RHD. In entrambe le specie, grazoprevir ha dimostrato di attraversare la placenta, con concentrazioni plasmatiche fetali fino al 7% (conigli) e l'89% (ratti) quello delle concentrazioni materne osservate il giorno della gestazione 20.
Allattamento
Riepilogo dei rischi
Non è noto se Зепатир sia presente nel latte materno umano, influisca sulla produzione di latte materno o abbia effetti sul bambino allattato al seno. Quando somministrati ai ratti in allattamento, i componenti di Зепатир (elbasvir e grazoprevir) erano presenti nel latte, senza effetti sulla crescita e sullo sviluppo osservati nei cuccioli in allattamento.
I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno devono essere considerati insieme alla necessità clinica della madre per Зепатир e qualsiasi potenziale effetto avverso sul bambino allattato al seno da Зепатир o dalla condizione materna sottostante.
Se Зепатир viene somministrato con ribavirina, le informazioni sulla ribavirina per quanto riguarda le madri che allattano si applicano anche a questo regime di combinazione. Fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione della ribavirina per informazioni sull'uso durante l'allattamento.
Dati
Elbasvir :
Non sono stati osservati effetti di elbasvir sulla crescita e sullo sviluppo postnatale nei cuccioli in allattamento fino alla dose massima testata. Esposizione sistemica materna (AUC) a elbasvir è stata circa 10 volte l'esposizione nell'uomo alla RHD. Elbasvir è stato escreto nel latte dei ratti in allattamento dopo somministrazione orale (1000 mg / kg / giorno) dal giorno della gestazione 6 al giorno dell'allattamento 14, con concentrazioni di latte circa 4 volte superiori a quelle delle concentrazioni plasmatiche materne osservate 2 ore dopo la dose il giorno dell'allattamento 14.
Grazoprevir :
Non sono stati osservati effetti di grazoprevir sulla crescita e sullo sviluppo postnatale nei cuccioli in allattamento fino alla dose massima testata. Esposizione sistemica materna (AUC) a grazoprevir è stata circa 78 volte l'esposizione nell'uomo alla RHD. Grazoprevir è stato escreto nel latte dei ratti in allattamento dopo somministrazione orale (fino a 400 mg / kg / giorno) dal giorno della gestazione 6 al giorno dell'allattamento 14, con concentrazioni di latte del 54 e 87% rispetto alle concentrazioni plasmatiche materne osservate 2 e 8 ore dopo la dose, rispettivamente, il giorno dell'allattamento 14.
Femmine e maschi di potenziale riproduttivo
Se Зепатир viene somministrato con ribavirina, le informazioni per la ribavirina in merito a test di gravidanza, contraccezione e infertilità si applicano anche a questo regime di combinazione. Fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione della ribavirina per ulteriori informazioni.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni.
Uso geriatrico
Gli studi clinici su Зепатир con o senza ribavirina hanno incluso 187 soggetti di età pari o superiore a 65 anni. Sono state osservate concentrazioni plasmatiche più elevate di elbasvir e grazoprevir in soggetti di età pari o superiore a 65 anni. È stato osservato un tasso più elevato di aumenti tardivi di ALT in soggetti di età pari o superiore a 65 anni negli studi clinici. Tuttavia, nei pazienti geriatrici non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio di Зепатир.
Genere
Sono state osservate concentrazioni plasmatiche più elevate di elbasvir e grazoprevir nelle femmine rispetto ai maschi. Le femmine hanno sperimentato un tasso più elevato di aumenti tardivi di ALT negli studi clinici. Tuttavia, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di Зепатир in base al genere.
Gara
In Asia sono state osservate concentrazioni plasmatiche più elevate di elbasvir e grazoprevir rispetto ai caucasici. Gli asiatici hanno sperimentato un tasso più elevato di aumenti tardivi di ALT negli studi clinici. Tuttavia, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di Зепатир in base alla razza / etnia.
Insufficienza renale
Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio di Зепатир in pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale, compresi i pazienti sottoposti a emodialisi. Somministrare Зепатир con o senza ribavirina secondo le raccomandazioni della Tabella 1. Fare riferimento alle informazioni di prescrizione per le compresse di ribavirina per l'aggiustamento del dosaggio renale della ribavirina in pazienti con CrCl inferiore o uguale a 50 ml al minuto.
Insufficienza epatica
Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio di Зепатир in pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A). Зепатир è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh B) a causa della mancanza di esperienza clinica in termini di sicurezza ed efficacia nei pazienti con infezione da HCV Child-Pugh B, e in pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C) a causa di un aumento di 12 volte dell'esposizione a grazoprevir in soggetti infetti da Child-Pugh C non infetti da HCV.
La sicurezza e l'efficacia di Зепатир non sono state stabilite nei pazienti in attesa di trapianto di fegato o nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato.
La seguente reazione avversa è descritta di seguito e altrove nell'etichettatura :
- Aumento del rischio di elevazioni ALT.
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Se Зепатир viene somministrato con ribavirina, fare riferimento alle informazioni di prescrizione per ribavirina per una descrizione delle reazioni avverse associate alla ribavirina.
La sicurezza di Зепатир è stata valutata sulla base di 2 studi controllati con placebo e 7 studi clinici incontrollati di fase 2 e 3 in circa 1700 soggetti con infezione da virus dell'epatite C cronica con malattia epatica compensata (con o senza cirrosi).
Reazioni avverse con Зепатир in soggetti affetti da trattamento
C-EDGE TN è stato uno studio randomizzato di fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo su 421 soggetti in trattamento con infezione da HCV che hanno ricevuto Зепатир o placebo una compressa una volta al giorno per 12 settimane. Le reazioni avverse (tutta l'intensità) che si verificano in C-EDGE TN in almeno il 5% dei soggetti trattati con Зепатир per 12 settimane sono presentate nella Tabella 3. Nei soggetti trattati con Зепатир che hanno riportato una reazione avversa, il 73% ha avuto reazioni avverse di lieve gravità. Il tipo e la gravità delle reazioni avverse in soggetti con cirrosi compensata erano paragonabili a quelli osservati in soggetti senza cirrosi. Nessun soggetto trattato con Зепатир o placebo ha avuto gravi reazioni avverse. La percentuale di soggetti trattati con Зепатир o placebo che ha definitivamente interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse era dell'1% in ciascun gruppo.
Tabella 3: Reazioni avverse (tutte le intensità) riportate in ≥5% dei soggetti affetti da trattamento con HCV trattati con Зепатир per 12 settimane in C-EDGE TN
C-EDGE TN | ||
Зепатир N = 316 % 12 settimane | Placebo N = 105 % 12 settimane | |
Affaticamento | 11% | 10% |
Mal di testa | 10% | 9% |
C-EDGE COINFETION è stato uno studio in aperto di fase 3 su 218 soggetti co-infetti da HCV / HIV naive al trattamento che hanno ricevuto Зепатир una compressa una volta al giorno per 12 settimane. Le reazioni avverse (tutta l'intensità) riportate nella COINFEZIONE C-EDGE in almeno il 5% dei soggetti trattati con Зепатир per 12 settimane sono state affaticamento (7%), mal di testa (7%), nausea (5%), insonnia (5%) e diarrea (5%). Nessun soggetto ha riportato reazioni avverse gravi o ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse. Nessun soggetto ha cambiato il proprio regime di terapia antiretrovirale a causa della perdita di soppressione del plasma HIV-1 RNA. Aumento mediano della conta delle cellule T CD4 + di 31 cellule per mm3 è stato osservato alla fine di 12 settimane di trattamento.
Reazioni avverse con Зепатир con o senza ribavirina in soggetti con esperienza di trattamento
C-EDGE TE è stato uno studio randomizzato di fase 3 in aperto su soggetti con esperienza di trattamento (TE). Le reazioni avverse di intensità moderata o grave riportate in C-EDGE TE in almeno il 2% dei soggetti trattati con Зепатир una compressa una volta al giorno per 12 settimane o Зепатир una compressa una volta al giorno con ribavirina per 16 settimane sono presentate nella Tabella 4. Nessun soggetto trattato con Зепатир senza ribavirina per 12 settimane ha riportato reazioni avverse gravi o ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse. La percentuale di soggetti trattati con Зепатир con ribavirina per 16 settimane con gravi reazioni avverse è stata dell'1%. La percentuale di soggetti trattati con Зепатир con ribavirina per 16 settimane che hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa di reazioni avverse è stata del 3%. Il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei soggetti con cirrosi erano paragonabili a quelli osservati in soggetti senza cirrosi.
Tabella 4: Reazioni avverse (intensità moderata o grave) riportate in ≥2% dei soggetti con esperienza PegIFN / RBV con HCV trattati con Зепатир per 12 settimane o Зепатир + Ribavirina per 16 settimane in C-EDGE TE
C-EDGE TE | ||
Зепатир N = 105 % 12 settimane | Зепатир + Ribavirina N = 106 % 16 settimane | |
Anemia | 0% | 8% |
Mal di testa | 0% | 6% |
Affaticamento | 5% | 4% |
Dispnea | 0% | 4% |
Eruzione cutanea o prurito | 0% | 4% |
Irritabilità | 1% | 3% |
Dolore addominale | 2% | 2% |
Depressione | 1% | 2% |
Artralgia | 0% | 2% |
Diarrea | 2% | 0% |
Il tipo e la gravità delle reazioni avverse con Зепатир con o senza ribavirina in 10 soggetti con esperienza di trattamento con coinfezione da HCV / HIV erano paragonabili a quelli riportati in soggetti senza coinfezione da HIV. Aumento mediano della conta delle cellule T CD4 + di 32 cellule / mm3 è stato osservato alla fine di 12 settimane di trattamento con Зепатир da solo. Nei soggetti trattati con Зепатир con ribavirina per 16 settimane, la conta delle cellule T CD4 + ha ridotto una mediana di 135 cellule per mm3 alla fine del trattamento. Nessun soggetto ha cambiato il proprio regime di terapia antiretrovirale a causa della perdita di soppressione del plasma HIV-1 RNA. Nessun soggetto ha avuto un'infezione opportunistica correlata all'AIDS.
C-SALVAGE è stato uno studio in aperto di fase 2 su 79 soggetti con esperienza PegIFN / RBV / PI. Le reazioni avverse di intensità moderata o grave riportate in C-SALVAGE in almeno il 2% dei soggetti trattati con Зепатир una volta al giorno con ribavirina per 12 settimane sono state affaticamento (3%) e insonnia (3%). Nessun soggetto ha riportato reazioni avverse gravi o ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse.
Reazioni avverse con Зепатир In soggetti con grave compromissione renale, compresi i soggetti in emodialisi
È stata valutata la sicurezza di elbasvir e grazoprevir rispetto al placebo in soggetti con grave insufficienza renale (malattia renale cronica di stadio 4 o stadio 5, compresi i soggetti in emodialisi) e infezione da virus dell'epatite C cronica con malattia epatica compensata (con o senza cirrosi) in 235 soggetti (C-SURFER). Le reazioni avverse (tutta l'intensità) che si verificano in almeno il 5% dei soggetti trattati con Зепатир per 12 settimane sono presentate nella Tabella 5. Nei soggetti trattati con Зепатир che hanno riportato una reazione avversa, il 76% ha avuto reazioni avverse di lieve gravità. La percentuale di soggetti trattati con Зепатир o placebo con reazioni avverse gravi era inferiore all'1% in ciascun braccio di trattamento e meno dell'1% e del 3% dei soggetti, rispettivamente, ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di reazioni avverse in ciascun braccio di trattamento.
Tabella 5: Reazioni avverse (tutte le intensità) riportate in ≥5% dei soggetti con trattamento familiare o pegIFN / RBV con malattia renale cronica in stadio 4 o 5 e HCV trattati con Зепатир per 12 settimane in C-SURFER
Зепатир N = 122 % 12 settimane | Placebo N = 113 % 12 settimane | |
Nausea | 11% | 8% |
Mal di testa | 11% | 5% |
Affaticamento | 5% | 8% |
Anomalie di laboratorio in soggetti che ricevono Зепатир con o senza ribavirina
Aumenti ALT sierici
Durante gli studi clinici con Зепатир con o senza ribavirina, indipendentemente dalla durata del trattamento, l'1% (12/1599) dei soggetti ha manifestato aumenti di ALT da livelli normali a superiori a 5 volte l'ULN, generalmente alla settimana 8 del trattamento o dopo (tempo di insorgenza medio 10 settimane, intervallo 6-12 settimane). Questi aumenti tardivi di ALT erano in genere asintomatici. La maggior parte degli aumenti di ALT in ritardo si sono risolti con la terapia in corso con Зепатир o dopo il completamento della terapia. La frequenza degli aumenti tardivi di ALT era più alta nei soggetti con concentrazioni plasmatiche più elevate di grazoprevir. L'incidenza di aumenti tardivi di ALT non è stata influenzata dalla durata del trattamento. La cirrosi non era un fattore di rischio per aumenti tardivi di ALT.
Aumenti della bilirubina sierica
Durante gli studi clinici con Зепатир con o senza ribavirina, indipendentemente dalla durata del trattamento, sono stati osservati aumenti della bilirubina superiori a 2,5 volte ULN nel 6% dei soggetti che hanno ricevuto Зепатир con ribavirina rispetto a meno dell'1% in quelli che hanno ricevuto Зепатир da solo. Questi aumenti della bilirubina erano prevalentemente indiretti e generalmente osservati in associazione con la co-somministrazione di ribavirina. Gli aumenti della bilirubina non erano in genere associati agli aumenti sierici di ALT.
Diminuzione dell'emoglobina
Durante gli studi clinici con Зепатир con o senza ribavirina, la variazione media rispetto al basale dei livelli di emoglobina nei soggetti trattati con Зепатир per 12 settimane è stata di –0,3 g per dL e con Зепатир con ribavirina per 16 settimane è stata di circa 2,2 g per dL. L'emoglobina è diminuita durante le prime 8 settimane di trattamento, è rimasto basso durante il resto del trattamento, e normalizzato ai livelli basali durante il follow-up. Meno dell'1% dei soggetti trattati con Зепатир con ribavirina ha avuto livelli di emoglobina ridotti a meno di 8,5 g per dL durante il trattamento. Nessun soggetto trattato con Зепатир da solo aveva un livello di emoglobina inferiore a 8,5 g per dL
L'esperienza umana di sovradosaggio con Зепатир è limitata. Nessun antidoto specifico è disponibile per il sovradosaggio con Зепатир. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e istituire un adeguato trattamento sintomatico.
L'emodialisi non rimuove elbasvir o grazoprevir poiché elbasvir e grazoprevir sono fortemente legati alle proteine plasmatiche.
Elettrofisiologia cardiaca
Sono stati condotti studi approfonditi sulla QT per elbasvir e grazoprevir.
L'effetto di elbasvir 700 mg sull'intervallo QTc è stato valutato in uno studio QT approfondito randomizzato, monodose, placebo e controllato attivo (moxifloxacina 400 mg) a 3 periodi in 42 soggetti sani. A una concentrazione da 3 a 4 volte la concentrazione terapeutica, elbasvir non prolunga l'intervallo QTc in misura clinicamente rilevante.
L'effetto di grazoprevir 1600 mg (16 volte la dose approvata) sull'intervallo QTc è stato valutato in uno studio QT approfondito randomizzato, monodose, placebo e controllato attivo (moxifloxacina 400 mg) a 3 periodi in 41 soggetti sani. A una concentrazione 40 volte la concentrazione terapeutica, il grazoprevir non prolunga l'intervallo QTc in misura clinicamente rilevante.
Le proprietà farmacocinetiche di elbasvir e grazoprevir sono state valutate in soggetti adulti non infetti da HCV e in soggetti adulti con infezione da HCV. La farmacocinetica di Elbasvir era simile nei soggetti sani e nei soggetti con infezione da HCV ed era approssimativamente proporzionale alla dose nell'intervallo 5-100 mg una volta al giorno. Le esposizioni orali di Grazoprevir sono circa 2 volte maggiori nei soggetti con infezione da HCV rispetto ai soggetti sani. La farmacocinetica di Grazoprevir è aumentata in modo più che proporzionale alla dose nell'intervallo 10-800 mg una volta al giorno nei soggetti con infezione da HCV. La co-somministrazione di ribavirina con Зепатир non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sull'AUC plasmatica e sulla Cmax di elbasvir e grazoprevir rispetto alla somministrazione di Зепатир da solo. I valori geometrici medi dei parametri farmacocinetici allo stato stazionario per elbasvir e grazoprevir in soggetti non cirrotici infetti da HCV sono riportati nella Tabella 7. Dopo la somministrazione una volta al giorno di Зепатир a soggetti con infezione da HCV, elbasvir e grazoprevir hanno raggiunto lo stato stazionario entro circa 6 giorni.
Tabella 7: Media geometrica (intervallo di confidenza al 90%) per Elbasvir e Grazoprevir Valori di parametri farmacocinetici allo stato stazionario in soggetti non irrisori non infetti da HCV stimati in base alla modellazione farmacocinetica della popolazione
Media geometrica (intervallo di confidenza al 90%) | |||
AUC0-24 (ng • ora / ml) | Cmax (ng / mL) | C24 (ng / mL) | |
Elbasvir | 1920 (1880, 1960) | 121 (118, 123) | 48,4 (47,3, 49,6) |
Grazoprevir | 1420 (1400, 1530) | 165 (161, 176) | 18,0 (17,8, 19,9) |
Assorbimento
Dopo la somministrazione di Зепатир in soggetti con infezione da HCV, le concentrazioni di picco di elbasvir si verificano a una Tmax mediana di 3 ore (intervallo da 3 a 6 ore); le concentrazioni di picco di grazoprevir si verificano a una Tmax mediana di 2 ore (intervallo da 30 minuti a 3 ore). La biodisponibilità assoluta di elbasvir è stimata al 32% e il grazoprevir è stimato al 27%.
Effetto del cibo
Rispetto alle condizioni di digiuno, la somministrazione di una singola dose di Зепатир con un grasso alto (900 kcal, 500 kcal dal grasso) il pasto a soggetti sani ha comportato una riduzione dell'AUC0-inf e della Cmax di elbasvir di circa l'11% e il 15%, rispettivamente, e aumenti di Grazoprevir AUC0-inf e Cmax di circa 1,5 volte e 2,8 volte, rispettivamente. Queste differenze nell'esposizione a elbasvir e grazoprevir non sono clinicamente rilevanti; pertanto, Зепатир può essere preso indipendentemente dal cibo.
Distribuzione
Elbasvir e grazoprevir sono ampiamente legati (rispettivamente superiori al 99,9% e al 98,8%) alle proteine plasmatiche umane. Sia elbasvir che grazoprevir si legano all'albumina sierica umana e alla glicoproteina acida α1. Il volume apparente stimato dei valori di distribuzione di elbasvir e grazoprevir è rispettivamente di circa 680 L e 1250 L, basato sulla modellazione farmacocinetica di popolazione.
Negli studi preclinici di distribuzione, elbasvir si distribuisce nella maggior parte dei tessuti incluso il fegato; mentre il grazoprevir si distribuisce prevalentemente al fegato probabilmente facilitato dal trasporto attivo attraverso il trasportatore di assorbimento del fegato OATP1B1 / 3.
Eliminazione
L'emivita terminale apparente media geometrica per elbasvir (50 mg) e grazoprevir (100 mg) è rispettivamente di circa 24 e 31 ore nei soggetti con infezione da HCV.
Metabolismo
Elbasvir e grazoprevir sono parzialmente eliminati dal metabolismo ossidativo, principalmente dal CYP3A. Non sono stati rilevati metaboliti circolanti di elbasvir o grazoprevir nel plasma umano.
Escrezione
La principale via di eliminazione di elbasvir e grazoprevir è attraverso le feci con quasi tutti (maggiore del 90%) della dose radiomarcata recuperata nelle feci rispetto a meno dell'1% nelle urine.