Componenti:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 16.03.2022
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Trattamento dell'asma
Zenheyl è indicato per il trattamento dell'asma nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni.
Gli agonisti beta2-adrenergici a lunga durata d'azione, come il formoterolo, uno dei principi attivi di Zenheyl, aumentano il rischio di morte correlata all'asma. I dati disponibili provenienti da studi clinici controllati suggeriscono che LABA aumenta il rischio di ricovero per asma in pazienti pediatrici e adolescenti. Perciò, nel trattamento di pazienti con asma, Zenheyl deve essere usato solo per pazienti non adeguatamente controllati con un farmaco per il controllo dell'asma a lungo termine, come un corticosteroide per via inalatoria o la cui gravità della malattia merita chiaramente l'inizio del trattamento con un corticosteroide per via inalatoria e LABA. Una volta raggiunto e mantenuto il controllo dell'asma, valutare il paziente a intervalli regolari e ridurre la terapia (per esempio., interrompere Zenheyl) se possibile senza perdita del controllo dell'asma e mantenere il paziente con un farmaco di controllo dell'asma a lungo termine, come un corticosteroide per via inalatoria. Non usare Zenheyl per pazienti il cui asma è adeguatamente controllato con corticosteroidi per via inalatoria a basso o medio dosaggio.
Importante limitazione d'uso
- Zenheyl NON è indicato per il sollievo del broncospasmo acuto.
Informazioni sull'amministrazione
Zenheyl deve essere somministrato come due inalazioni due volte al giorno ogni giorno (mattina e sera) per via orale inalatoria (vedere Istruzioni per l'uso del paziente nella Guida ai farmaci). Agitare bene prima di ogni inalazione. Dopo ogni dose, il paziente deve essere avvisato di sciacquare la bocca con acqua senza deglutire.
Il cappuccio dal boccaglio dell'attuatore deve essere rimosso prima di usare Zenheyl.
Zenheyl deve essere innescato prima di utilizzare per la prima volta rilasciando 4 spruzzi di prova in aria, lontano dal viso, agitando bene prima di ogni spruzzo. Nei casi in cui l'inalatore non è stato usato per più di 5 giorni, innescare nuovamente l'inalatore rilasciando 4 spruzzi di prova in aria, lontano dal viso, agitando bene prima di ogni spruzzo.
Il contenitore Zenheyl deve essere usato solo con l'attuatore Zenheyl. L'attuatore Zenheyl non deve essere usato con nessun altro prodotto per inalazione. Gli attuatori di altri prodotti non devono essere utilizzati con il contenitore Zenheyl.
Dosaggio raccomandato
Adulti e adolescenti 12 anni e più vecchi
Il dosaggio è di 2 inalazioni due volte al giorno di Zenheyl 100 mcg / 5 mcg o Zenheyl 200 mcg / 5 mcg. Il dosaggio massimo raccomandato è di due inalazioni di Zenheyl 200 mcg / 5 mcg due volte al giorno (dosaggio massimo giornaliero 800 mcg / 20 mcg).
Quando si sceglie la forza di dosaggio iniziale di Zenheyl, considerare la gravità della malattia dei pazienti, in base alla loro precedente terapia per l'asma, incluso il dosaggio per via inalatoria di corticosteroidi, nonché l'attuale controllo dei pazienti sui sintomi dell'asma e il rischio di esacerbazione futura.
Il beneficio massimo non può essere raggiunto per 1 settimana o più dopo l'inizio del trattamento. I singoli pazienti possono sperimentare un tempo variabile per insorgenza e grado di sollievo dei sintomi. Per i pazienti che non rispondono adeguatamente dopo 2 settimane di terapia con due inalazioni di Zenheyl 100 mcg / 5 mcg due volte al giorno (mattina e sera), aumentando il dosaggio a due inalazioni di Zenheyl 200 mcg / 5 mcg due volte al giorno (mattina e sera) può fornire un ulteriore controllo dell'asma.
Non utilizzare più di due inalazioni due volte al giorno della forza prescritta di Zenheyl poiché alcuni pazienti hanno maggiori probabilità di manifestare effetti avversi con dosi più elevate di formoterolo. Se i sintomi insorgono tra le dosi, un beta2-agonista a breve durata d'azione per inalazione deve essere assunto per un sollievo immediato.
Se un regime posologico precedentemente efficace di Zenheyl non riesce a fornire un controllo adeguato dell'asma, il regime terapeutico deve essere rivalutato e ulteriori opzioni terapeutiche, ad es., deve essere presa in considerazione la sostituzione dell'attuale forza di Zenheyl con una maggiore forza, l'aggiunta di corticosteroidi per via inalatoria aggiuntivi o l'avvio di corticosteroidi orali.
Status Asthmaticus
Zenheyl è controindicato nel trattamento primario dello status asmatico o di altri episodi acuti di asma in cui sono necessarie misure intensive.
Ipersensibilità
Zenheyl è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità al mometasone furoato, al formoterolo fumarato o ad uno qualsiasi degli ingredienti di Zenheyl.
AVVERTENZE
Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.
PRECAUZIONI
Morte legata all'asma
Beta a lunga durata d'azione2-agonisti adrenergici, come il formoterolo, uno dei principi attivi nello Zenheyl, aumentano il rischio di morte per asma. I dati attualmente disponibili sono inadeguati per determinare se l'uso concomitante di corticosteroidi per via inalatoria o altri farmaci per il controllo dell'asma a lungo termine mitiga l'aumento del rischio di morte per asma da LABA. I dati disponibili provenienti da studi clinici controllati suggeriscono che LABA aumenta il rischio di ricovero per asma in pazienti pediatrici e adolescenti. Perciò, nel trattamento di pazienti con asma, i medici devono prescrivere Zenheyl solo per pazienti con asma non adeguatamente controllati con un farmaco per il controllo dell'asma a lungo termine, come un corticosteroide per via inalatoria o la cui gravità della malattia merita chiaramente l'inizio del trattamento con un corticosteroide per via inalatoria e LABA. Una volta raggiunto e mantenuto il controllo dell'asma, valutare il paziente a intervalli regolari e ridurre la terapia (per esempio., interrompere Zenheyl) se possibile senza perdita del controllo dell'asma e mantenere il paziente con un farmaco di controllo dell'asma a lungo termine, come un corticosteroide per via inalatoria. Non usare Zenheyl per pazienti il cui asma è adeguatamente controllato con corticosteroidi per via inalatoria a basso o medio dosaggio.
Uno studio statunitense di 28 settimane controllato con placebo che ha confrontato la sicurezza del salmeterolo con il placebo, ciascuno aggiunto alla normale terapia dell'asma, ha mostrato un aumento dei decessi correlati all'asma nei pazienti in trattamento con salmeterolo (13 / 13.176 nei pazienti trattati con salmeterolo vs. 3 / 13.179 in pazienti trattati con placebo; RR 4,37, IC 95% 1,25, 15,34). Questo risultato con salmeterolo è considerato un effetto di classe dei LABA, incluso il formoterolo, uno dei principi attivi di Zenheyl. Non è stato condotto uno studio adeguato per determinare se il tasso di morte per asma è aumentato con Zenheyl.
Studi clinici con formoterolo hanno suggerito una maggiore incidenza di gravi esacerbazioni dell'asma nei pazienti che hanno ricevuto formoterolo fumarato rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo. Le dimensioni di questi studi non erano adeguate per quantificare con precisione le differenze nei tassi di esacerbazione dell'asma gravi tra i gruppi di trattamento.
Deterioramento delle malattie e degli episodi acuti
Zenheyl non deve essere iniziato nei pazienti durante episodi di asma in rapido deterioramento o potenzialmente letali. Zenheyl non è stato studiato in pazienti con asma in grave deterioramento. L'inizio di Zenheyl in questo contesto non è appropriato.
Aumento dell'uso della beta inalata a breve durata d'azione2-agonisti è un indicatore del deterioramento dell'asma. In questa situazione, il paziente richiede una rivalutazione immediata con una rivalutazione del regime di trattamento, tenendo in particolare conto la possibile necessità di sostituire l'attuale forza di Zenheyl con una forza maggiore, aggiungendo ulteriore corticosteroide per via inalatoria o avviando corticosteroidi sistemici. I pazienti non devono usare più di 2 inalazioni due volte al giorno (mattina e sera) di Zenheyl.
Zenheyl non è indicato per il sollievo dei sintomi acuti, ad es., come terapia di salvataggio per il trattamento di episodi acuti di broncospasmo. Una beta inalata a breve durata d'azione2-agonista, non Zenheyl, dovrebbe essere usato per alleviare i sintomi acuti come mancanza di respiro. Quando si prescrive Zenheyl, il medico deve anche fornire al paziente una beta inalata a breve durata d'azione2-agonista (ad es., albuterolo) per il trattamento dei sintomi acuti, nonostante l'uso regolare due volte al giorno (mattina e sera) di Zenheyl.
All'inizio del trattamento con Zenheyl, pazienti che hanno assunto beta orale o per via inalatoria a breve durata d'azione2-agonisti su base regolare (ad es., 4 volte al giorno) deve essere istruito per interrompere l'uso regolare di questi farmaci.
Uso eccessivo di Zenheyl e utilizzo con altre beta ad azione prolungata2-Agonisti
Come con altri farmaci per inalazione contenenti beta2-agenti adrenergici, Zenheyl non deve essere usato più spesso di quanto raccomandato, a dosi più elevate di quanto raccomandato o in combinazione con altri farmaci contenenti beta a lunga durata d'azione2-agonisti, come può derivare un sovradosaggio. Effetti cardiovascolari clinicamente significativi e decessi sono stati segnalati in associazione con un uso eccessivo di farmaci simpaticomimetici per inalazione. I pazienti che usano Zenheyl non devono usare una beta aggiuntiva a lunga durata d'azione2-agonista (ad es., salmeterolo, formoterolo fumarato, arformoterolo tartrato) per qualsiasi motivo, compresa la prevenzione del broncospasmo indotto dall'esercizio fisico (BEI) o il trattamento dell'asma.
Effetti locali
Negli studi clinici, lo sviluppo di infezioni localizzate della bocca e della faringe con Candida albicans si è verificato in pazienti trattati con Zenheyl. Se si sviluppa la candidosi orofaringea, deve essere trattata con un adeguato locale o sistemico (ad es., orale) terapia antifungina pur rimanendo in trattamento con Zenheyl therapy, ma a volte potrebbe essere necessario interrompere la terapia con Zenheyl. Consigliare ai pazienti di sciacquare la bocca dopo inalazione di Zenheyl.
Immunosoppressione
Le persone che usano farmaci che sopprimono il sistema immunitario sono più sensibili alle infezioni rispetto agli individui sani.
Il vaiolo e il morbillo, ad esempio, possono avere un decorso più grave o addirittura fatale in bambini o adulti sensibili che usano corticosteroidi. In tali bambini o adulti che non hanno avuto queste malattie o che non sono adeguatamente immunizzati, è necessario prestare particolare attenzione per evitare l'esposizione. Non è noto come la dose, la via e la durata della somministrazione di corticosteroidi influenzino il rischio di sviluppare un'infezione disseminata. Anche il contributo della malattia di base e / o del precedente trattamento con corticosteroidi al rischio non è noto. Se esposto alla varicella, può essere indicata la profilassi con la varicella zoster immunoglobulina (VZIG) o l'immunoglobulina endovenosa aggregata (IVIG). Se esposto al morbillo, può essere indicata la profilassi con immunoglobulina intramuscolare aggregata (IG). (Vedere i rispettivi foglietti illustrativi per le informazioni complete sulla prescrizione di VZIG e IG) Se si sviluppa la varicella, può essere preso in considerazione il trattamento con agenti antivirali.
Zenheyl deve essere usato con cautela, se non del tutto, in pazienti con infezione da tubercolosi attiva o quiescente del tratto respiratorio, infezioni sistemiche non trattate fungine, batteriche, virali o parassitarie; o herpes simplex oculare.
Trasferimento di pazienti dalla terapia sistemica con corticosteroidi
È necessaria particolare attenzione per i pazienti che vengono trasferiti da corticosteroidi sistemicamente attivi a Zenheyl perché si sono verificati decessi dovuti a insufficienza surrenalica in pazienti asmatici durante e dopo il trasferimento da corticosteroidi sistemici a corticosteroidi per via inalatoria meno sistemicamente disponibili. Dopo l'astinenza da corticosteroidi sistemici, sono necessari diversi mesi per il recupero della funzione ipotalamo-ipofisi-adrenale (HPA).
I pazienti che sono stati precedentemente mantenuti con 20 mg o più al giorno di prednisone (o suo equivalente) possono essere più sensibili, in particolare quando i loro corticosteroidi sistemici sono stati quasi completamente ritirati. Durante questo periodo di soppressione dell'HPA, i pazienti possono presentare segni e sintomi di insufficienza surrenalica se esposti a traumi, interventi chirurgici o infezioni (in particolare gastroenterite) o altre condizioni associate a grave perdita di elettrolita. Sebbene Zenheyl possa migliorare il controllo dei sintomi dell'asma durante questi episodi, nelle dosi raccomandate fornisce sistematicamente meno delle normali quantità fisiologiche di corticosteroidi e NON fornisce l'attività mineralocorticoide necessaria per far fronte a queste emergenze.
Durante i periodi di stress o grave attacco di asma, i pazienti che sono stati ritirati dai corticosteroidi sistemici devono essere istruiti a riprendere immediatamente i corticosteroidi orali (in dosi elevate) e a contattare i loro medici per ulteriori istruzioni. Questi pazienti devono anche essere istruiti a portare con sé una carta di identità medica che indica che potrebbero aver bisogno di corticosteroidi sistemici supplementari durante i periodi di stress o grave attacco di asma.
I pazienti che richiedono corticosteroidi sistemici devono essere svezzati lentamente dall'uso sistemico di corticosteroidi dopo il trasferimento a Zenheyl. Funzione polmonare (FEV1 o PEF), l'uso di beta-agonisti e i sintomi di asma devono essere attentamente monitorati durante la sospensione dei corticosteroidi sistemici. Oltre a monitorare segni e sintomi di asma, i pazienti devono essere osservati per segni e sintomi di insufficienza surrenalica come affaticamento, pigrizia, debolezza, nausea e vomito e ipotensione.
Il trasferimento di pazienti dalla terapia sistemica con corticosteroidi a Zenheyl può smascherare condizioni allergiche precedentemente soppresse dalla terapia sistemica con corticosteroidi, ad es., rinite, congiuntivite, eczema, artrite e condizioni eosinofile.
Durante l'astinenza da corticosteroidi orali, alcuni pazienti possono manifestare sintomi di astinenza da corticosteroidi sistemicamente attivi, ad es., dolori articolari e / o muscolari, pigrizia e depressione, nonostante il mantenimento o persino il miglioramento della funzione respiratoria.
Ipercorticismo e soppressione surrenale
Il mometasone furoato, un componente di Zenheyl, spesso aiuterà a controllare i sintomi dell'asma con una minore soppressione della funzione HPA rispetto alle dosi orali terapeuticamente equivalenti di prednisone. Poiché il mometasone furoato viene assorbito nella circolazione e può essere sistemicamente attivo a dosi più elevate, gli effetti benefici di Zenheyl nel ridurre al minimo la disfunzione dell'HPA possono essere attesi solo quando i dosaggi raccomandati non vengono superati e i singoli pazienti vengono titolati alla dose efficace più bassa.
A causa della possibilità di assorbimento sistemico di corticosteroidi per via inalatoria, i pazienti trattati con Zenheyl devono essere attentamente osservati per qualsiasi evidenza di effetti sistemici di corticosteroidi. Prestare particolare attenzione nell'osservare i pazienti dopo l'intervento o durante i periodi di stress per l'evidenza di una risposta surrenale inadeguata.
È possibile che effetti sistemici di corticosteroidi come ipercorticismo e soppressione surrenalica (inclusa la crisi surrenale) possano apparire in un piccolo numero di pazienti, in particolare quando il mometasone furoato viene somministrato a dosi superiori a quelle raccomandate per periodi di tempo prolungati. Se si verificano tali effetti, il dosaggio di Zenheyl deve essere ridotto lentamente, in linea con le procedure accettate per ridurre i corticosteroidi sistemici e per la gestione dei sintomi dell'asma.
Interazioni farmacologiche con forti inibitori del citocromo P450 3A4
Si deve usare cautela quando si considera la somministrazione concomitante di Zenheyl con ketoconazolo e altri potenti inibitori del CYP3A4 noti (ad es., ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, saquinavir, telitromicina) perché possono verificarsi effetti avversi correlati all'aumento dell'esposizione sistemica al mometasone furoato.
Broncospasmo paradossale e sintomi delle vie aeree superiori
Zenheyl può produrre broncospasmo indotto per inalazione con un aumento immediato del respiro sibilante dopo somministrazione che può essere pericoloso per la vita. Se si verifica un broncospasmo indotto per inalazione, deve essere trattato immediatamente con un broncodilatatore per inalazione a breve durata d'azione. Zenheyl deve essere immediatamente sospeso e deve essere istituita una terapia alternativa.
Reazioni di ipersensibilità immediata
Reazioni di ipersensibilità immediate possono verificarsi dopo la somministrazione di Zenheyl, come dimostrato da casi di orticaria, rossore, dermatite allergica e broncospasmo.
Effetti del sistema nervoso centrale e cardiovascolare
L'eccessiva stimolazione beta-adrenergica è stata associata a convulsioni, angina, ipertensione o ipotensione, tachicardia con tassi fino a 200 battiti / min, aritmie, nervosismo, mal di testa, tremore, palpitazione, nausea, vertigini, affaticamento, malessere e insonnia. Pertanto, Zenheyl deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi cardiovascolari, in particolare insufficienza coronarica, aritmie cardiache e ipertensione.
Il formoterolo fumarato, un componente di Zenheyl, può produrre un effetto cardiovascolare clinicamente significativo in alcuni pazienti misurato dalla frequenza cardiaca, dalla pressione sanguigna e / o dai sintomi. Sebbene tali effetti siano rari dopo la somministrazione di Zenheyl alle dosi raccomandate, se si verificano, potrebbe essere necessario interrompere il farmaco. Inoltre, è stato riportato che i beta-agonisti producono cambiamenti dell'ECG, come l'appiattimento dell'onda T, il prolungamento dell'intervallo QTc e la depressione del segmento ST. Il significato clinico di questi risultati non è noto. Sono state segnalate vittime in associazione con un uso eccessivo di farmaci simpaticomimetici per via inalatoria.
Riduzione della densità minerale ossea
Sono state osservate diminuzioni della densità minerale ossea (BMD) con la somministrazione a lungo termine di prodotti contenenti corticosteroidi per via inalatoria, incluso il furoato di mometasone, uno dei componenti di Zenheyl. Il significato clinico di piccoli cambiamenti nella BMD per quanto riguarda i risultati a lungo termine, come la frattura, non è noto. Pazienti con importanti fattori di rischio per la riduzione del contenuto di minerali ossei, come l'immobilizzazione prolungata, la storia familiare di osteoporosi o l'uso cronico di farmaci che possono ridurre la massa ossea (ad es., anticonvulsivanti e corticosteroidi) devono essere monitorati e trattati con standard di cura stabiliti.
In uno studio in doppio cieco di 2 anni su 103 pazienti con asma maschile e femminile di età compresa tra 18 e 50 anni precedentemente sottoposti a terapia con broncodilatatore (Baseline FEV1 85% -88% previsto), il trattamento con inalatore di polvere secca di mometasone furoato 200 mcg due volte al giorno ha determinato riduzioni significative della BMD della colonna lombare (LS) alla fine del periodo di trattamento rispetto al placebo. La variazione media da Baseline a Endpoint nella BMD della colonna lombare è stata -0,015 (-1,43%) per il gruppo furoato di mometasone rispetto a 0,002 (0,25%) per il gruppo placebo. In un altro studio in doppio cieco di 2 anni su 87 pazienti con asma maschile e femminile di età compresa tra 18 e 50 anni precedentemente sottoposti a terapia con broncodilatatore (Baseline FEV1 82% -83% previsto), il trattamento con mometasone furoato 400 mcg due volte al giorno non ha dimostrato cambiamenti statisticamente significativi nella BMD della colonna lombare alla fine del periodo di trattamento rispetto al placebo. La variazione media da Baseline a Endpoint nella BMD della colonna lombare è stata -0,018 (-1,57%) per il gruppo furoato di mometasone rispetto a -0,006 (-0,43%) per il gruppo placebo.
Effetto sulla crescita
I corticosteroidi per via orale per via inalatoria, incluso Zenheyl, possono causare una riduzione della velocità di crescita quando somministrati a pazienti pediatrici. Monitorare la crescita dei pazienti pediatrici che ricevono Zenheyl di routine (ad es., tramite stadiometria). Per ridurre al minimo gli effetti sistemici dei corticosteroidi per via orale inalati, incluso Zenheyl, titolare la dose di ciascun paziente al dosaggio più basso che controlla efficacemente i suoi sintomi.
Glaucoma e cataratta
Il glaucoma, l'aumento della pressione intraoculare e la cataratta sono stati segnalati a seguito dell'uso della somministrazione a lungo termine di corticosteroidi per via inalatoria, incluso il mometasone furoato, un componente di Zenheyl. Pertanto, è garantito un attento monitoraggio nei pazienti con un cambiamento nella vista o con una storia di aumento della pressione intraoculare, glaucoma e / o cataratta.
Condizioni coesistenti
Zenheyl, come altri farmaci contenenti ammine simpaticomimetiche, deve essere usato con cautela nei pazienti con aneurisma, feocromocitoma, disturbi convulsivi o tirotossicosi; e in pazienti che sono insolitamente sensibili alle ammine simpaticomimetiche. Dosi della beta correlata2-agonista albuterolo, se somministrato per via endovenosa, è stato segnalato per aggravare il diabete mellito preesistente e la chetoacidosi.
Ipokaliemia e iperglicemia
Beta2-i farmaci agonisti possono produrre una significativa ipopotassiemia in alcuni pazienti, possibilmente attraverso lo smistamento intracellulare, che ha il potenziale per produrre effetti cardiovascolari avversi. La riduzione del potassio sierico è generalmente transitoria, non richiede integrazione. Cambiamenti clinicamente significativi di glucosio nel sangue e / o potassio sierico sono stati osservati raramente durante gli studi clinici con Zenheyl alle dosi raccomandate.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Vedere Etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida alla medicina).
Morte legata all'asma
I pazienti devono essere informati che il formoterolo, uno dei principi attivi di Zenheyl, aumenta il rischio di morte per asma. Nei pazienti pediatrici e adolescenti, il formoterolo può aumentare il rischio di ricovero per asma. Dovrebbero inoltre essere informati che i dati non sono adeguati per determinare se l'uso concomitante di corticosteroidi per via inalatoria, l'altro componente di Zenheyl o altra terapia a lungo termine per il controllo dell'asma mitiga o elimina questo rischio.
Non per sintomi acuti
Zenheyl non è indicato per alleviare i sintomi acuti di asma e dosi extra non devono essere utilizzate a tale scopo. I sintomi acuti devono essere trattati con una beta inalata, a breve durata d'azione2-agonista (il fornitore di assistenza sanitaria dovrebbe prescrivere al paziente tali farmaci e istruire il paziente su come dovrebbe essere usato).
I pazienti devono essere istruiti a consultare immediatamente un medico se manifestano una delle seguenti condizioni:
- Se i loro sintomi peggiorano
- Riduzione significativa della funzione polmonare come indicato dal medico
- Se hanno bisogno di più inalazioni di una beta a breve durata d'azione2-agonista del solito
I pazienti devono essere informati di non aumentare la dose o la frequenza di Zenheyl. Il dosaggio giornaliero di Zenheyl non deve superare due inalazioni due volte al giorno. Se perdono una dose, devono essere istruiti a prendere la dose successiva nello stesso momento in cui lo fanno normalmente. Zenheyl fornisce broncodilatazione fino a 12 ore.
I pazienti non devono interrompere o ridurre la terapia con Zenheyl senza la guida del medico / fornitore poiché i sintomi possono ripresentarsi dopo l'interruzione.
Non utilizzare beta aggiuntive ad azione prolungata2-Agonisti
Quando ai pazienti viene prescritto Zenheyl, altra beta a lunga durata d'azione2-agonisti non dovrebbero essere usati.
Rischi associati alla terapia con corticosteroidi
Effetti locali : I pazienti devono essere informati che in alcuni pazienti si sono verificate infezioni localizzate con Candida albicans in bocca e faringe. Se si sviluppa la candidosi orofaringea, deve essere trattata con un adeguato locale o sistemico (ad es., orale) terapia antifungina pur continuando con la terapia con Zenheyl, ma a volte potrebbe essere necessario interrompere temporaneamente la terapia con Zenheyl sotto stretto controllo medico. Si consiglia di sciacquare la bocca dopo inalazione.
Immunosoppressione: I pazienti che assumono dosi immunosoppressori di corticosteroidi devono essere avvertiti per evitare l'esposizione alla varicella o al morbillo e, se esposti, consultare senza indugio il proprio medico. I pazienti devono essere informati del potenziale peggioramento della tubercolosi esistente, delle infezioni fungine, batteriche, virali o parassitarie o dell'herpes simplex oculare.
Ipercorticismo e soppressione surrenale: I pazienti devono essere informati che Zenheyl può causare effetti sistemici di corticosteroidi di ipercorticismo e soppressione surrenalica. Inoltre, i pazienti devono essere informati che si sono verificati decessi dovuti a insufficienza surrenalica durante e dopo il trasferimento da corticosteroidi sistemici. I pazienti devono affusolarsi lentamente dai corticosteroidi sistemici se si trasferiscono a Zenheyl.
Riduzione della densità minerale ossea: I pazienti che presentano un rischio maggiore di riduzione della BMD devono essere informati che l'uso di corticosteroidi può comportare un rischio aggiuntivo e devono essere monitorati e, se del caso, essere trattati per questa condizione.
Velocità di crescita ridotta: I pazienti devono essere informati che i corticosteroidi per via orale per via inalatoria, un componente di Zenheyl, possono causare una riduzione della velocità di crescita quando somministrati a pazienti pediatrici. I medici devono seguire da vicino la crescita dei pazienti pediatrici che assumono corticosteroidi per qualsiasi via.
Glaucoma e cataratta: L'uso a lungo termine di corticosteroidi per via inalatoria può aumentare il rischio di alcuni problemi agli occhi (glaucoma o cataratta); devono essere considerati regolari esami oculistici.
Rischi associati alla terapia beta-agonista
I pazienti devono essere informati che il trattamento con beta2-agonisti possono portare a eventi avversi che includono palpitazioni, dolore toracico, frequenza cardiaca rapida, tremore o nervosismo.
Istruzioni per l'uso
I pazienti devono essere istruiti su quanto segue:
- Leggi il Guida ai farmaci prima dell'uso e seguire attentamente le Istruzioni per l'uso.
- I pazienti devono essere ricordati a :
- Rimuovere il cappuccio dal boccaglio dell'attuatore prima dell'uso.
- Non rimuovere il contenitore dall'attuatore.
- Non lavare l'inalatore in acqua. Il boccaglio deve essere pulito con un panno secco dopo ogni 7 giorni di utilizzo.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Furoato di mometasone: In uno studio di carcinogenicità di 2 anni su ratti Sprague Dawley®, il mometasone furoato non ha dimostrato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza dei tumori a dosi per inalazione fino a 67 mcg / kg (circa 14 volte l'MRHD su base AUC). In uno studio di carcinogenicità di 19 mesi su topi CD-1 svizzeri, il mometasone furoato non ha dimostrato alcun aumento statisticamente significativo dell'incidenza dei tumori a dosi per inalazione fino a 160 mcg / kg (circa 9 volte l'MRHD su base AUC).
Il furoato di mometasone ha aumentato le aberrazioni cromosomiche in un in vitro Saggio di cellule ovariche di criceto cinese, ma non ha avuto questo effetto in un in vitro Saggio di cellule polmonari di criceto cinese. Il furoato di mometasone non era mutageno nel test di Ames o nel test del linfoma di topo e non era clastogenico in un in vivo test del micronucleo di topo, un test di aberrazione cromosomica del midollo osseo di ratto o un test di aberrazione cromosomica delle cellule germinali maschili di topo. Anche il furoato di mometasone non ha indotto la sintesi del DNA non programmata in vivo negli epatociti di ratto.
Negli studi riproduttivi sui ratti, la compromissione della fertilità non è stata prodotta da dosi sottocutanee fino a 15 mcg / kg (circa 8 volte la MRHD su base AUC).
Formoterol fumarato: Il potenziale cancerogeno del formoterolo fumarato è stato valutato in studi dietetici e sull'acqua potabile di 2 anni sia su ratti che su topi. Nei ratti, l'incidenza di leiomiomiomi ovarici è stata aumentata a dosi di 15 mg / kg e superiori nello studio sull'acqua potabile e a 20 mg / kg nello studio dietetico, ma non a dosi dietetiche fino a 5 mg / kg (esposizione AUC circa 265 volte l'esposizione umana alla MRHD). Nello studio dietetico, l'incidenza di tumori benigni ovarici a cellule di theca è stata aumentata a dosi di 0,5 mg / kg e superiori (l'esposizione all'AUC alla dose bassa di 0,5 mg / kg è stata di circa 27 volte l'esposizione umana alla MRHD). Questa scoperta non è stata osservata nello studio sull'acqua potabile, né è stata vista nei topi (vedi sotto).
Nei topi, l'incidenza di adenomi e carcinomi subcapsulari surrenali è stata aumentata nei maschi a dosi di 69 mg / kg e superiori nello studio sull'acqua potabile, ma non a dosi fino a 50 mg / kg (esposizione AUC circa 350 volte l'esposizione umana al MRHD) nello studio dietetico. L'incidenza di epatocarcinomi è stata aumentata nello studio dietetico a dosi di 20 e 50 mg / kg nelle femmine e 50 mg / kg nei maschi, ma non a dosi fino a 5 mg / kg nei maschi o nelle femmine (esposizione AUC circa 35 volte esposizione umana all'MRHD). Sempre nello studio dietetico, l'incidenza di leiomiomi e leiomiosarcomi uterini è stata aumentata a dosi di 2 mg / kg e superiori (l'esposizione all'AUC alla dose bassa di 2 mg / kg è stata circa 14 volte l'esposizione umana all'MRHD). L'aumento dei leiomiomi del tratto genitale femminile dei roditori è stato dimostrato in modo simile con altri farmaci beta-agonisti.
Il formoterolo fumarato non è stato mutageno o clastogenico nei seguenti test: test di mutagenicità nelle cellule batteriche e dei mammiferi, analisi cromosomiche nelle cellule dei mammiferi, test di riparazione della sintesi del DNA non programmati negli epatociti di ratto e fibroblasti umani, test di trasformazione in fibroblasti di mammiferi e test del micronucleo nei topi e ratti.
Gli studi sulla riproduzione nei ratti non hanno rivelato alcuna compromissione della fertilità a dosi orali fino a 3 mg / kg (circa 1200 volte la MRHD su base mcg / m²).
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Zenheyl: effetti teratogeni
Gravidanza Categoria C
Non esistono studi adeguati e ben controllati su Zenheyl, solo mometasone furoato o formoterolo fumarato solo in donne in gravidanza. Gli studi sulla riproduzione animale del mometasone furoato e del formoterolo in topi, ratti e / o conigli hanno rivelato prove di teratogenicità e altri effetti tossici sullo sviluppo. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, Zenheyl deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Furoato di mometasone: effetti teratogeni
Quando somministrato a topi, ratti e conigli in gravidanza, il furoato di mometasone ha aumentato le malformazioni fetali e ha ridotto la crescita fetale (misurata da pesi fetali inferiori e / o ossificazione ritardata). Distocia e complicanze correlate sono state osservate anche quando il mometasone furoato è stato somministrato ai ratti in ritardo di gestazione. Tuttavia, l'esperienza con i corticosteroidi orali suggerisce che i roditori sono più inclini agli effetti teratogeni dovuti all'esposizione ai corticosteroidi rispetto all'uomo.
In uno studio sulla riproduzione del topo, il mometasone furoato sottocutaneo ha prodotto palatoschisi a circa un terzo della dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo (MRHD) su base mcg / m² e riduzione della sopravvivenza fetale a circa 1 volta l'MRHD. Non è stata osservata tossicità a circa un decimo della MRHD su base mcg / m².
In uno studio sulla riproduzione dei ratti, il mometasone furoato ha prodotto ernia ombelicale a dosi cutanee topiche circa 6 volte l'MRHD su base mcg / m² e ritardi nell'ossificazione a circa 3 volte l'MRHD su base mcg / m².
In un altro studio, i ratti hanno ricevuto dosi sottocutanee di mometasone furoato durante la gravidanza o in ritardo nella gestazione. Gli animali trattati avevano un travaglio prolungato e difficile, meno nascite vive, un peso alla nascita inferiore e una sopravvivenza precoce del cucciolo a una dose che era circa 8 volte la MRHD su un'area sotto la curva (AUC). Effetti simili non sono stati osservati a circa 4 volte MRHD su base AUC.
Nei conigli, il furoato di mometasone ha causato più malformazioni (ad es., zampe anteriori flesse, agenesi della cistifellea, ernia ombelicale, idrocefalia) a dosi cutanee topiche circa 3 volte la MRHD su base mcg / m². In uno studio orale, il mometasone furoato ha aumentato i riassorbimenti e ha causato malformazioni del palatoschisi e / o della testa (idrocefalia e testa a cupola) a una dose inferiore alla MRHD basata sull'AUC. Alla dose circa 2 volte la MRHD basata sull'AUC, la maggior parte delle cucciolate sono state abortite o riassorbite.
Effetti non teratogeni
L'ipoadrenalismo può verificarsi nei neonati nati da donne in trattamento con corticosteroidi durante la gravidanza. I bambini nati da madri che assumono dosi sostanziali di corticosteroidi durante la gravidanza devono essere monitorati per segni di ipoadrenalismo.
Formoterolo fumarato: effetti teratogeni
Il formoterolo fumarato somministrato durante l'organogenesi non ha causato malformazioni nei ratti o nei conigli dopo somministrazione orale. Quando somministrato ai ratti durante l'organogenesi, dosi orali di circa 80 volte la MRHD su base mcg / m² e sopra ossificazione ritardata del feto e dosi di circa 2400 volte la MRHD su base mcg / m² e oltre riduzione del peso fetale. Il formoterolo fumarato ha dimostrato di causare nati morti e mortalità neonatale a dosi orali di circa 2400 volte la MRHD su base mcg / m² e superiori nei ratti che ricevono il farmaco durante la fase avanzata della gravidanza. Questi effetti, tuttavia, non sono stati prodotti alla dose di circa 80 volte la MRHD su base mcg / m².
In un altro laboratorio di prova, il formoterolo ha dimostrato di essere teratogeno nei ratti e nei conigli. L'ernia ombelicale, una malformazione, è stata osservata nei feti dei ratti a dosi orali circa 1200 volte e maggiore della MRHD su base mcg / m². La brachygnathia, una malformazione scheletrica, è stata osservata nei feti dei ratti a una dose orale circa 6100 volte la MRHD su base mcg / m². In un altro studio su ratti, non sono stati osservati effetti teratogeni a dosi per inalazione fino a circa 500 volte la MRHD su base mcg / m². Cisti sottocapsulari sul fegato sono state osservate nei feti di coniglio a una dose orale circa 49.000 volte la MRHD su base mcg / m². Non sono stati osservati effetti teratogeni a dosi orali fino a circa 3000 volte la MRHD su base mcg / m².
Lavoro e consegna
Non esistono studi umani adeguati e ben controllati che abbiano studiato gli effetti di Zenheyl durante il travaglio e il parto.
Poiché i beta-agonisti possono potenzialmente interferire con la contrattilità uterina, Zenheyl dovrebbe essere usato durante il travaglio solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio.
Madri infermieristiche
Zenheyl: Non è noto se Zenheyl sia escreto nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno, si deve usare cautela quando Zenheyl viene somministrato a una donna che allatta.
Poiché non vi sono dati provenienti da studi umani ben controllati sull'uso di Zenheyl sulle madri che allattano, sulla base dei dati per i singoli componenti, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere Zenheyl, tenendo conto dell'importanza di Zenheyl per la madre.
Mometasone Furoate: Non è noto se il mometasone furoato viene escreto nel latte materno. Tuttavia, altri corticosteroidi vengono escreti nel latte materno.
Formoterolo fumarato: Negli studi riproduttivi sui ratti, il formoterolo è stato escreto nel latte. Non è noto se il formoterolo sia escreto nel latte materno.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Zenheyl sono state stabilite in pazienti di età pari o superiore a 12 anni in 3 studi clinici della durata massima di 52 settimane. Nei 3 studi clinici, 101 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni sono stati trattati con Zenheyl. I pazienti in questa fascia di età hanno dimostrato risultati di efficacia simili a quelli osservati nei pazienti di età pari o superiore a 18 anni. Non ci sono state differenze evidenti nel tipo o nella frequenza delle reazioni avverse al farmaco riportate in questa fascia di età rispetto ai pazienti di età pari o superiore a 18 anni. Risultati simili di efficacia e sicurezza sono stati osservati in altri 22 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni trattati con Zenheyl in un altro studio clinico. La sicurezza e l'efficacia di Zenheyl non sono state stabilite nei bambini di età inferiore ai 12 anni.
Studi clinici controllati hanno dimostrato che i corticosteroidi per via inalatoria possono causare una riduzione della velocità di crescita nei pazienti pediatrici. In questi studi, la riduzione media della velocità di crescita è stata di circa 1 cm all'anno (intervallo da 0,3 a 1,8 all'anno) e sembra dipendere dalla dose e dalla durata dell'esposizione. Questo effetto è stato osservato in assenza di prove di laboratorio della soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-adrenale (HPA), suggerendo che la velocità di crescita è un indicatore più sensibile dell'esposizione sistemica di corticosteroidi nei pazienti pediatrici rispetto ad alcuni test comunemente usati della funzione dell'asse HPA. Gli effetti a lungo termine di questa riduzione della velocità di crescita associati ai corticosteroidi per via orale per via inalatoria, incluso l'impatto sull'altezza finale dell'adulto, non sono noti. Il potenziale di crescita "a recupero" a seguito dell'interruzione del trattamento con corticosteroidi per via orale non è stato adeguatamente studiato.
La crescita di bambini e adolescenti che ricevono corticosteroidi per via orale per via inalatoria, incluso Zenheyl, deve essere monitorata regolarmente (ad es., v
L'uso di LABA può comportare quanto segue:
- Gravi eventi legati all'asma: ricoveri, intubazioni e morte.
- Effetti cardiovascolari e del sistema nervoso centrale.
L'uso sistemico e locale di corticosteroidi può comportare quanto segue:
- Candida albicans infezione
- Immunosoppressione
- Ipercorticismo e soppressione surrenalica
- Effetti della crescita in pediatria
- Glaucoma e cataratta
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Esperienza di studi clinici
I dati di sicurezza descritti di seguito si basano su 3 studi clinici che hanno randomizzato 1913 pazienti di età pari o superiore a 12 anni con asma, tra cui 679 pazienti esposti a Zenheyl per 12-26 settimane e 271 pazienti esposti per 1 anno. Zenheyl è stato studiato in due studi controllati verso placebo e attivi (rispettivamente n = 781 e n = 728) e in uno studio di sicurezza a lungo termine di 52 settimane (n = 404). Negli studi clinici di età compresa tra 12 e 26 settimane, la popolazione aveva un'età compresa tra 12 e 84 anni, il 41% di uomini e il 59% di donne, il 73% di caucasici, il 27% di non caucasici. I pazienti hanno ricevuto due inalazioni due volte al giorno di Zenheyl (100 mcg / 5 mcg o 200 mcg / 5 mcg), mometasone furoato MDI (100 mcg o 200 mcg), formoterolo MDI (5 mcg) o placebo. Nella sperimentazione di sicurezza a lungo termine di 52 settimane con comparatore attivo, la popolazione aveva un'età compresa tra 12 e 75 anni con asma, 37% maschio e 63% femmina, 47% caucasici, 53% non caucasici e ha ricevuto due inalazioni due volte al giorno di Zenheyl 100 mcg / 5 mcg o 200 mcg attivi.
L'incidenza delle reazioni avverse emergenti dal trattamento associate a Zenheyl nella Tabella 2 di seguito si basa su dati aggregati di 2 studi clinici della durata da 12 a 26 settimane in pazienti di età pari o superiore a 12 anni trattati con due inalazioni due volte al giorno di Zenheyl (100 mcg / 5 mcg o 200 mcg / 5 mcg) mometasone furoate MDI (100 mcg o 200 mcg) formoterolo MDI (5mcg) o placebo.
Tabella 2: Reazioni avverse emergenti dal trattamento nei gruppi Zenheyl che si verificano con un'incidenza ≥3% e più comunemente del placebo
Reazioni avverse | Zenheyl * | Mometasone Furoate * | Formoterolo * | Placebo * n = 196 n (%) | ||
100 mcg / 5 mcg n = 424 n (%) | 200 mcg / 5 mcg n = 255 n (%) | 100 mcg n = 192 n (%) | 200 mcg n = 240 n (%) | 5 mcg n = 202 n (%) | ||
Nasofaringite | 20 (4.7) | 12 (4.7) | 15 (7.8) | 13 (5.4) | 13 (6.4) | 7 (3.6) |
Sinusite | 14 (3.3) | 5 (2.0) | 6 (3.1) | 4 (1.7) | 7 (3.5) | 2 (1.0) |
Mal di testa | 19 (4.5) | 5 (2.0) | 10 (5.2) | 8 (3.3) | 6 (3.0) | 7 (3.6) |
Durata media dell'esposizione (giorni) | 116 | 81 | 165 | 79 | 131 | 138 |
* Tutti i trattamenti sono stati somministrati come due inalazioni due volte al giorno. |
La candidosi orale è stata segnalata in studi clinici con un'incidenza dello 0,7% nei pazienti che usano Zenheyl 100 mcg / 5 mcg, 0,8% nei pazienti che usano Zenheyl 200 mcg / 5 mcg e 0,5% nel gruppo placebo.
Esperienza di sperimentazione clinica a lungo termine
In uno studio di sicurezza a lungo termine su pazienti di età pari o superiore a 12 anni trattati per 52 settimane con Zenheyl 100 mcg / 5 mcg (n = 141), Zenheyl 200 mcg / 5 mcg (n = 130) o un comparatore attivo (n = 133), i risultati di sicurezza in generale erano simili a quelli osservati nelle 2 settimane più brevi. Non sono stati osservati decessi correlati all'asma. Disfonia è stata osservata a una frequenza più elevata nello studio di trattamento a lungo termine con un'incidenza riportata di 7/141 (5%) pazienti trattati con Zenheyl 100 mcg / 5 mcg e 5/130 (3,8%) pazienti trattati con Zenheyl 200 mcg / 5 mcg. Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente significativi nella chimica del sangue, nell'ematologia o nell'ECG.
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state riportate durante l'uso post-approvazione di Zenheyl o post-approvazione con mometasone furoato per via inalatoria o formoterolo fumarato per via inalatoria. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Disturbi cardiaci: angina pectoris, aritmie cardiache, ad es., fibrillazione atriale, extrasistoli ventricolari, tachiaritmia Disturbi del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità immediate e ritardate tra cui reazione anafilattica, angioedema, ipotensione grave, eruzione cutanea, prurito
Indagini: elettrocardiogramma QT prolungato, aumento della pressione sanguigna (inclusa ipertensione)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipopotassiemia, iperglicemia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: aggravamento dell'asma, che può includere tosse, dispnea, respiro sibilante e broncospasmo
Segni e sintomi
Zenheyl: Zenheyl contiene sia mometasone furoato che formoterolo fumarato; pertanto, i rischi associati al sovradosaggio per i singoli componenti descritti di seguito si applicano a Zenheyl.
Mometasone Furoate: Il sovradosaggio cronico può provocare segni / sintomi di ipercorticismo. Dosi singole orali fino a 8000 mcg di mometasone furoato sono state studiate su volontari umani senza reazioni avverse riportate.
Formoterolo fumarato: I segni e i sintomi attesi con sovradosaggio di formoterolo sono quelli di eccessiva stimolazione beta-adrenergica e / o insorgenza o esagerazione di uno dei seguenti segni e sintomi: angina, ipertensione o ipotensione, tachicardia, con tassi fino a 200 battiti / min., aritmie, nervosismo, mal di testa, tremore, convulsioni, crampi muscolari, secchezza delle fauci, palpitazioni, nausea, vertigini, affaticamento, ipopotassiemia, iperglicemia e insonnia. Può anche verificarsi acidosi metabolica. L'arresto cardiaco e persino la morte possono essere associati a un sovradosaggio di formoterolo.
La dose minima di inalazione letale acuta di formoterolo fumarato nei ratti è di 156 mg / kg (circa 63.000 volte la MRHD su base mcg / m²). Le dosi orali letali mediane in criceti, ratti e topi cinesi forniscono multipli ancora più elevati di MRHD
Trattamento
Zenheyl: Il trattamento del sovradosaggio consiste nell'interruzione di Zenheyl insieme all'istituzione di un'adeguata terapia sintomatica e / o di supporto. L'uso giudizioso di un beta-recettore cardioselettivo può essere preso in considerazione, tenendo presente che tali farmaci possono produrre broncospasmo. Non ci sono prove sufficienti per determinare se la dialisi è utile per il sovradosaggio di Zenheyl. Si raccomanda il monitoraggio cardiaco in caso di sovradosaggio.
Effetti cardiovascolari
Zenheyl: In una dose singola, studio crossover in doppio cieco controllato con placebo su 25 pazienti con asma, il trattamento monodose di 10 mcg di formoterolo fumarato in combinazione con 400 mcg di mometasone furoato erogato tramite Zenheyl 200 mcg / 5 mcg sono stati confrontati con il formoterolo fumarato 10 mcg MDI, inalatore di polvere secca di 12 mcg di formoterolo fumarato (DPI; dose nominale di formoterolo fumarato erogata 10 mcg) o placebo. Il grado di broncodilatazione a 12 ore dopo la somministrazione di Zenheyl era simile al formoterolo fumarato consegnato da solo tramite MDI o DPI
ECG e campioni di sangue per glucosio e potassio sono stati ottenuti prima della somministrazione e dopo la dose. Non è stata osservata alcuna tendenza al ribasso del potassio sierico e i valori erano compresi nell'intervallo normale e sembravano essere simili in tutti i trattamenti nel periodo di 12 ore. La glicemia media è apparsa simile in tutti i gruppi per ogni punto temporale. Non ci sono prove di ipopotassiemia significativa o iperglicemia in risposta al trattamento con formoterolo.
Non sono stati osservati cambiamenti rilevanti nella frequenza cardiaca o cambiamenti nei dati ECG con Zenheyl nel processo. Nessun paziente ha avuto un QTcB (QTc corretto con la formula di Bazett) ≥ 500 msec durante il trattamento.
In uno studio crossover a dose singola su 24 soggetti sani, una singola dose di formoterolo fumarato 10, 20 o 40 mcg in combinazione con 400 mcg di mometasone furoato erogato tramite Zenheyl è stata valutata per sicurezza (ECG, potassio nel sangue e cambiamenti di glucosio). ECG e campioni di sangue per glucosio e potassio sono stati ottenuti al basale e dopo la dose. La riduzione del potassio sierico medio era simile in tutti e tre i gruppi di trattamento (circa 0,3 mmol / L) e i valori erano compresi nell'intervallo normale. Non sono stati osservati aumenti clinicamente significativi dei valori medi di glucosio nel sangue o della frequenza cardiaca. Nessun soggetto ha avuto un QTcB> 500 msec durante il trattamento.
Tre studi attivi e controllati con placebo (durata dello studio compresa tra 12, 26 e 52 settimane) hanno valutato 1913 pazienti di età pari o superiore a 12 anni con asma. Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente significativi nei valori di potassio e glucosio, segni vitali o parametri ECG nei pazienti trattati con Zenheyl.
Effetti dell'asse HPA
Gli effetti del mometasone furoato per via inalatoria somministrato tramite Zenheyl sulla funzione surrenale sono stati valutati in due studi clinici su pazienti con asma. La funzione dell'asse HPA è stata valutata dall'AUC del cortisolo plasmatico 24 ore su 24. Sebbene entrambi questi studi abbiano un design in aperto e contengano un numero limitato di soggetti per braccio di trattamento, i risultati di questi studi condotti insieme hanno dimostrato la soppressione dell'AUC del cortisolo plasmatico 24 ore su 24 per Zenheyl 200 mcg / 5 mcg rispetto al placebo coerente con gli effetti sistemici noti del corticosteroide inalato.
In uno studio di 42 giorni in aperto, placebo e controllato attivo, 60 pazienti con asma di età pari o superiore a 18 anni sono stati randomizzati a ricevere due inalazioni due volte al giorno di 1 dei seguenti trattamenti: Zenheyl 100 mcg / 5 mcg, Zenheyl 200 mcg / 5 mcg, fluticasone propionato / salmeterolo xinafo. Al giorno 42, la variazione media rispetto all'AUC del cortisolo plasmatico basale (0-24 ore) era dell'8%, 22% e 34% inferiore rispetto al placebo per i gruppi Zenheyl 100 mcg / 5 mcg (n = 13), Zenheyl 200 mcg / 5 mcg (n = 15) e fluticasoneol propionato.
In uno studio di sicurezza in aperto di 52 settimane, è stata eseguita un'analisi primaria dell'AUC 24 ore di cortisolo plasmatico su 57 pazienti con asma che hanno ricevuto 2 inalazioni due volte al giorno di Zenheyl 100 mcg / 5 mcg, Zenheyl 200 mcg / 5 mcg, fluticasone propionate / salmeterolo xinafoate. Alla settimana 52, il cortisolo plasmatico medio AUC (0-24 ore) era del 2,2%, 29,6%, 16,7% e 32,2% inferiore rispetto al basale per i gruppi Zenheyl 100 mcg / 5 mcg (n = 18), Zenheyl 200 mcg / 5 mcter.
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Effetti dell'asse HPA
Il potenziale effetto del mometasone furoato attraverso un inalatore di polvere secca (DPI) sull'asse HPA è stato valutato in uno studio di 29 giorni. Un totale di 64 pazienti adulti con asma da lieve a moderato sono stati randomizzati in uno dei 4 gruppi di trattamento: mometasone furoato DPI 440 mcg due volte al giorno, mometasone furoato DPI 880 mcg due volte al giorno, prednisone orale 10 mg una volta al giorno o placebo. La concentrazione sierica di cortisolo post-cosyntropin di stimolazione post-cosyntropin al giorno 29 era di 23,2 mcg / dl per il mometasone furoato DPI 440 mcg due volte al giorno e 20,8 mcg / dl per il mometasone furoato DPI 880 mcg due volte al giorno, rispetto a 14,5 mcg / dl per il gruppo orale prednisone 10 mg e 25 mcg / dl per il gruppo placebo. La differenza tra mometasone furoato DPI 880 mcg due volte al giorno (il doppio della dose massima raccomandata) e placebo era statisticamente significativa.
Assorbimento
Furoato di mometasone: soggetti sani: Sono state confrontate le esposizioni sistemiche al mometasone furoato di Zenheyl rispetto al mometasone furoato erogato tramite DPI. Dopo inalazione orale di dosi singole e multiple di Zenheyl, il mometasone furoato è stato assorbito in soggetti sani con valori mediani di Tmax compresi tra 0,50 e 4 ore. Dopo somministrazione di una dose singola superiore alla dose raccomandata di Zenheyl (4 inalazioni di Zenheyl 200 mcg / 5 mcg) in soggetti sani, la media aritmetica (CV%) Cmax e AUC(0-12 ore) i valori per MF erano 67,8 (49) pg / mL e 650 (51) pg • hr / mL, rispettivamente mentre le stime corrispondenti dopo 5 giorni di somministrazione BID di Zenheyl 800 mcg / 20 mcg erano 241 (36) pg / mL e 2200 (35) pg • hr / mL. L'esposizione al furoato di mometasone è aumentata con l'aumento della dose inalata di Zenheyl 100 mcg / 5 mcg a 200 mcg / 5 mcg. Gli studi che hanno utilizzato la somministrazione orale di farmaci etichettati e non etichettati hanno dimostrato che la biodisponibilità sistemica orale del mometasone furoato è trascurabile (<1%).
Lo studio di cui sopra ha dimostrato che l'esposizione sistemica al mometasone furoato (basato sull'AUC) era inferiore di circa il 52% e il 25% rispettivamente il giorno 1 e il giorno 5, dopo la somministrazione di Zenheyl rispetto al mometasone furoato tramite un DPI
Pazienti per l'asma: Dopo inalazione orale di dosi singole e multiple di Zenheyl, il mometasone furoato è stato assorbito nei pazienti con asma con valori medi di Tmax compresi tra 1 e 2 ore. Dopo somministrazione monodose di Zenheyl 400 mcg / 10 mcg, la media aritmetica (CV%) Cmax e AUC(0-12 ore) i valori per MF erano 20 (88) pg / mL e 170 (94) pg • hr / mL, rispettivamente mentre le stime corrispondenti a seguito della somministrazione di BID di Zenheyl 400 mcg / 10 mcg allo stato stazionario erano 60 (36) pg / mL e 577 (40) pg • hr / mL .
Formoterolo fumarato: soggetti sani: Quando Zenheyl è stato somministrato a soggetti sani, il formoterolo è stato assorbito con valori mediani di Tmax compresi tra 0,167 e 0,5 ore. In uno studio a dose singola con Zenheyl 400 mcg / 10 mcg in soggetti sani, la Cmax e l'AUC della media aritmetica (CV%) per il formoterolo erano rispettivamente 15 (50) pmol / L e 81 (51) pmol * h / L. Nell'intervallo di dosi compreso tra 10 e 40 mcg per formoterolo da Zenheyl, l'esposizione al formoterolo era proporzionale alla dose.
Pazienti per l'asma: Quando Zenheyl è stato somministrato a pazienti con asma, il formoterolo è stato assorbito con valori mediani di Tmax compresi tra 0,58 e 1,97 ore. In uno studio a dose singola con Zenheyl 400 mcg / 10 mcg in pazienti con asma, media aritmetica (CV%) Cmax e AUC (0-12 ore) per formoterolo erano 22 (29) pmol / L e 125 (42) pmol * h / L, rispettivamente. Dopo somministrazione di dosi multiple di Zenheyl 400 mcg / 10 mcg, la media aritmetica allo stato stazionario (CV%) Cmax e AUC (0-12 ore) per formoterolo erano 41 (59) pmol / L e 226 (54) pmol * hr / L .
Distribuzione
Furoato di mometasone: Sulla base dello studio che utilizzava una dose inalata di 1000 mcg di polvere per inalazione di mometasone furoato tritato nell'uomo, non è stato trovato alcun accumulo apprezzabile di furoato di mometasone nei globuli rossi. Dopo una dose endovenosa di 400 mcg di mometasone furoato, le concentrazioni plasmatiche hanno mostrato un declino bifasico, con un volume medio di distribuzione allo stato stazionario di 152 litri. Il in vitro è stato riportato che il legame proteico per il mometasone furoato è compreso tra il 98% e il 99% (in un intervallo di concentrazione compreso tra 5 e 500 ng / mL).
Formoterol fumarato: Il legame del formoterolo alle proteine plasmatiche umane in vitro era dal 61% al 64% a concentrazioni da 0,1 a 100 ng / mL. Attacco all'albumina sierica umana in vitro era dal 31% al 38% in un intervallo da 5 a 500 ng / mL. Le concentrazioni di formoterolo utilizzate per valutare il legame con le proteine plasmatiche erano superiori a quelle raggiunte nel plasma in seguito all'inalazione di una singola dose da 120 mcg.
Metabolismo
Furoato di mometasone: Gli studi hanno dimostrato che il mometasone furoato viene metabolizzato principalmente ed estensivamente nel fegato di tutte le specie studiate e subisce un ampio metabolismo a più metaboliti. Studi in vitro hanno confermato il ruolo primario del citocromo epatico umano P-450 3A4 (CYP3A4) nel metabolismo di questo composto, tuttavia non sono stati identificati metaboliti importanti. Il fegato umano CYP3A4 metabolizza il mometasone furoato in 6-beta idrossi mometasone furoato.
Formoterol fumarato: Il formoterolo viene metabolizzato principalmente mediante glucuronidazione diretta nel gruppo idrossile fenolico o alifatico e O-demetilazione seguita da coniugazione glucuronidica in entrambi i gruppi idrossilici fenolici. Percorsi minori coinvolgono la coniugazione solfatata di formoterolo e deformilazione seguita dalla coniugazione solfato. La via più importante prevede la coniugazione diretta nel gruppo idrossile fenolico. Il secondo percorso principale prevede l'O-demetilazione seguita dalla coniugazione nel gruppo fenolico 2'-idrossile. Quattro isozimi del citocromo P450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 e CYP2A6) sono coinvolti nell'odemetilazione del formoterolo. Il formoterolo non ha inibito gli enzimi CYP450 a concentrazioni terapeuticamente rilevanti. Alcuni pazienti possono essere carenti di CYP2D6 o 2C19 o entrambi. Non è stato adeguatamente esplorato se una carenza in uno o entrambi questi isozimi comporti un'esposizione sistemica elevata al formoterolo o effetti avversi sistemici.
Escrezione
Furoato di mometasone: Dopo una somministrazione endovenosa, l'emivita terminale è stata segnalata in circa 5 ore. Dopo la dose inalata di mometasone furoato tritato da 1000 mcg, la radioattività viene escreta principalmente nelle feci (una media del 74%) e in piccola parte nelle urine (una media dell'8%) fino a 7 giorni. Nessuna radioattività è stata associata a mometasone furoato immodificato nelle urine. Il mometasone furoato assorbito viene eliminato dal plasma ad una velocità di circa 12,5 ml / min / kg, indipendentemente dalla dose. La t½ efficace per il mometasone furoato in seguito a inalazione con Zenheyl è stata di 25 ore in soggetti sani e in pazienti con asma.
Formoterol fumarato: Dopo somministrazione orale di 80 mcg di formoterolo fumarato radiomarcato in 2 soggetti sani, dal 59% al 62% della radioattività è stata eliminata nelle urine e dal 32% al 34% nelle feci per un periodo di 104 ore. In uno studio per inalazione orale con Zenheyl, la clearance renale del formoterolo dal sangue era di 217 ml / min. Negli studi a dose singola, i valori medi di t½ per il formoterolo nel plasma erano 9,1 ore e 10,8 ore dai dati di escrezione urinaria. L'accumulo di formoterolo nel plasma dopo somministrazione di dosi multiple era coerente con l'aumento previsto con un farmaco con una t½ terminale da 9 a 11 ore.
Dopo dosi singole inalate comprese tra 10 e 40 mcg in soggetti sani dal MFF MDI, dal 6,2% al 6,8% della dose di formoterolo è stato escreto immodificato nelle urine. Gli enantiomeri (R, R) e (S, S) rappresentavano, rispettivamente, il 37% e il 63% del formoterolo recuperato nelle urine. Dai tassi di escrezione urinaria misurati in soggetti sani, le emivite medie di eliminazione terminale per gli (R, R) e (S, S) -enantiomeri sono state determinate rispettivamente a 13 e 9,5 ore. La proporzione relativa dei due enantiomeri è rimasta costante nell'intervallo di dosi studiato.