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Opzione di trattamento:
Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 27.03.2022
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Xigduoxr (dapagliflozin e metformina HCl a rilascio prolungato) è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2 quando il trattamento con dapagliflozin e metformina è appropriato.
Limitazioni d'uso
Xigduoxr non è raccomandato per i pazienti con diabete mellito di tipo 1 o chetoacidosi diabetica.
Dosaggio raccomandato
- Gli operatori sanitari dovrebbero personalizzare la dose iniziale di Xigduoxr in base al trattamento attuale del paziente.
Pazienti con compromissione renale
Valutare la funzionalità renale prima di iniziare la terapia con Xigduoxr e periodicamente in seguito.
Xigduoxr è controindicato nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 60 mL / min / 1,73 m².
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Xigduoxr nei pazienti con insufficienza renale lieve (eGFR di 60 ml / min / 1,73 m² o superiore).
Sospensione per procedure di imaging a contrasto iodato
Interrompere Xigduoxr al momento o prima di una procedura di imaging a contrasto iodato in pazienti con anamnesi di malattia epatica, alcolismo o insufficienza cardiaca; o in pazienti a cui verrà somministrato contrasto iodato intra-arterioso. Rivalutare eGFR 48 ore dopo la procedura di imaging; riavviare Xigduoxr se la funzionalità renale è stabile.
Xigduoxr è controindicato nei pazienti con :
- Insufficienza renale da moderata a grave (eGFR inferiore a 60 ml / min / 1,73 m²), malattia renale allo stadio terminale o pazienti in dialisi.
- Storia di una grave reazione di ipersensibilità alla dapagliflozina o ipersensibilità alla metformina cloridrato.
- Acidosi metabolica acuta o cronica, inclusa la chetoacidosi diabetica, con o senza coma. La chetoacidosi diabetica deve essere trattata con insulina.
AVVERTENZE
Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.
PRECAUZIONI
Acidosi lattica
Ci sono stati casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina, inclusi casi fatali. Questi casi hanno avuto un esordio sottile ed erano accompagnati da sintomi non specifici come malessere, mialgie, dolore addominale, difficoltà respiratoria o aumento della sonnolenza; tuttavia, ipotermia, ipotensione e bradiaritmie resistenti si sono verificate con grave acidosi.
L'acidosi lattica associata alla metformina è stata caratterizzata da elevate concentrazioni di lattato nel sangue ( > 5 mmol / litro) acidosi a gap anionica (senza evidenza di ketonuria o ketonemia) e un lattato aumentato: rapporto piruvato; livelli plasmatici di metformina generalmente> 5 mcg / mL. La metformina riduce l'assorbimento epatico del lattato aumentando i livelli ematici di lattato che possono aumentare il rischio di acidosi lattica, specialmente nei pazienti a rischio.
Se si sospetta l'acidosi lattica associata alla metformina, devono essere istituite prontamente misure generali di supporto in ambito ospedaliero, insieme all'interruzione immediata di Xigduoxr.
Nei pazienti trattati con Xigduoxr con diagnosi o forte sospetto di acidosi lattica, si raccomanda una pronta emodialisi per correggere l'acidosi e rimuovere la metformina accumulata (la metformina cloridrato è dializzabile, con una clearance fino a 170 ml / minuto in buone condizioni emodinamiche). L'emodialisi ha spesso comportato l'inversione dei sintomi e il recupero.
Educare i pazienti e le loro famiglie sui sintomi dell'acidosi lattica e se si verificano questi sintomi istruire loro a interrompere XIGDUO XR e riferire questi sintomi al proprio medico.
Per ciascuno dei fattori di rischio noti e possibili per l'acidosi lattica associata alla metformina, di seguito vengono fornite raccomandazioni per ridurre il rischio e gestire l'acidosi lattica associata alla metformina :
Insufficienza renale
I casi di acidosi lattica associati alla metformina post-marketing si sono verificati principalmente in pazienti con insufficienza renale significativa. Il rischio di accumulo di metformina e acidosi lattica associata alla metformina aumenta con la gravità dell'insufficienza renale poiché la metformina viene sostanzialmente escreta dal rene. Le raccomandazioni cliniche basate sulla funzione renale del paziente includono:
Prima di iniziare Xigduoxr, ottenere una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR).
Xigduoxr è controindicato nei pazienti con un eGFR inferiore a 60 ml / minuto / 1,73 m².
Ottenere un eGFR almeno una volta all'anno in tutti i pazienti che assumono Xigduoxr. Nei pazienti ad aumentato rischio di sviluppo di insufficienza renale (ad es., anziani), la funzionalità renale deve essere valutata più frequentemente.
Interazioni farmacologiche
L'uso concomitante di Xigduoxr con farmaci specifici può aumentare il rischio di acidosi lattica associata alla metformina: quelli che compromettono la funzionalità renale, provocano un significativo cambiamento emodinamico, interferiscono con l'equilibrio acido-base o aumentano l'accumulo di metformina (ad es. farmaci cationici). Pertanto, considerare un monitoraggio più frequente dei pazienti.
Età 65 o maggiore
Il rischio di acidosi lattica associata alla metformina aumenta con l'età del paziente perché i pazienti anziani hanno una maggiore probabilità di avere una compromissione epatica, renale o cardiaca rispetto ai pazienti più giovani. Valutare la funzionalità renale più frequentemente nei pazienti anziani.
Studi radiologici con contrasto: la somministrazione di agenti di contrasto iodati intravascolari in pazienti trattati con metformina ha portato a una riduzione acuta della funzionalità renale e al verificarsi di acidosi lattica. Arrestare Xigduoxr al momento o prima di una procedura di imaging a contrasto iodato in pazienti con anamnesi di compromissione epatica, alcolismo o insufficienza cardiaca; o in pazienti a cui verrà somministrato contrasto iodato intra-arteriale. Rivalutare eGFR 48 ore dopo la procedura di imaging e riavviare Xigduoxr se la funzionalità renale è stabile.
Chirurgia e altre procedure
La sospensione di alimenti e liquidi durante le procedure chirurgiche o di altro tipo può aumentare il rischio di esaurimento del volume, ipotensione e insufficienza renale. Xigduoxr deve essere temporaneamente sospeso mentre i pazienti hanno limitato l'assunzione di cibo e liquidi.
Stati ipossici
Numerosi casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina si sono verificati nell'impostazione dell'insufficienza cardiaca congestizia acuta (in particolare se accompagnata da ipoperfusione e ipossiemia). Il collasso cardiovascolare (shock), l'infarto miocardico acuto, la sepsi e altre condizioni associate all'ipossiemia sono stati associati all'acidosi lattica e possono anche causare azotemia prenale. Quando si verificano tali eventi, interrompere Xigduoxr.
Assunzione eccessiva di alcol
L'alcol potenzia l'effetto della metformina sul metabolismo del lattato e questo può aumentare il rischio di acidosi lattica associata alla metformina. Avvertire i pazienti contro l'assunzione eccessiva di alcol durante la ricezione di XIGDUO XR
Insufficienza epatica
I pazienti con compromissione epatica si sono sviluppati con casi di acidosi lattica associata alla metformina. Ciò può essere dovuto alla compromissione della clearance del lattato con conseguente aumento dei livelli ematici di lattato. Pertanto, evitare l'uso di Xigduoxr in pazienti con evidenza clinica o di laboratorio di malattia epatica.
Ipotensione
La dapagliflozina provoca una contrazione del volume intravascolare. Ipotensione sintomatica può verificarsi dopo l'avvio di dapagliflozin, in particolare in pazienti con funzionalità renale compromessa (eGFR inferiore a 60 ml / min / 1,73 m²), pazienti anziani o pazienti con diuretici dell'ansa.
Prima di iniziare Xigduoxr in pazienti con una o più di queste caratteristiche, lo stato del volume deve essere valutato e corretto. Monitorare segni e sintomi di ipotensione dopo l'inizio della terapia.
Chetoacidosi
Sono stati identificati casi di chetoacidosi, una grave condizione pericolosa per la vita che richiede un ricovero urgente nella sorveglianza post-marketing in pazienti con diabete mellito di tipo 1 e di tipo 2 che assumono inibitori del trasportatore 2 (SGLT2) di sodio-glucosio, inclusa la dapagliflozina. Casi fatali di chetoacidosi sono stati riportati in pazienti che assumevano dapagliflozin. Xigduoxr non è indicato per il trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 1.
I pazienti trattati con Xigduoxr che presentano segni e sintomi coerenti con l'acidosi metabolica grave devono essere valutati per la chetoacidosi indipendentemente dai livelli di glucosio nel sangue poiché la chetoacidosi associata a Xigduoxr può essere presente anche se i livelli di glucosio nel sangue sono inferiori a 250 mg / dL. Se si sospetta che la chetoacidosi, Xigduoxr deve essere sospeso, il paziente deve essere valutato e deve essere istituito un trattamento tempestivo. Il trattamento della chetoacidosi può richiedere la sostituzione di insulina, liquidi e carboidrati.
In molti dei rapporti post-marketing, e in particolare nei pazienti con diabete di tipo 1, la presenza di chetoacidosi non è stata immediatamente riconosciuta e l'istituzione del trattamento è stata ritardata perché la presentazione dei livelli di glucosio nel sangue era inferiore a quella tipicamente prevista per la chetoacidosi diabetica (spesso inferiore a 250 mg / dL). Segni e sintomi alla presentazione erano coerenti con la disidratazione e la grave acidosi metabolica e includevano nausea, vomito, dolore addominale, malessere generalizzato e mancanza di respiro. In alcuni ma non in tutti i casi, fattori predisponenti alla chetoacidosi come riduzione della dose di insulina, malattia febbrile acuta, riduzione dell'apporto calorico a causa di malattia o chirurgia, disturbi del pancreas che suggeriscono carenza di insulina (ad es., sono stati identificati il diabete di tipo 1, la storia della pancreatite o della chirurgia pancreatica) e l'abuso di alcol.
Prima di iniziare Xigduoxr, considerare i fattori nella storia del paziente che possono predisporre alla chetoacidosi inclusa la carenza di insulina pancreatica da qualsiasi causa, restrizione calorica e abuso di alcol. Nei pazienti trattati con Xigduoxr considerare il monitoraggio della chetoacidosi e l'interruzione temporanea di Xigduoxr in situazioni cliniche note per predisporre alla chetoacidosi (ad es., digiuno prolungato a causa di malattia acuta o intervento chirurgico).
Lesioni e menomazioni acute del rene nella funzione renale
La dapagliflozina provoca una contrazione del volume intravascolare e può causare insufficienza renale. Sono stati segnalati casi post-marketing di lesioni renali acute, alcune delle quali richiedono ricovero e dialisi, in pazienti in trattamento con dapagliflozin: alcuni rapporti hanno coinvolto pazienti di età inferiore ai 65 anni.
Prima di iniziare Xigduoxr, considerare i fattori che possono predisporre i pazienti a lesioni renali acute tra cui ipovolemia, insufficienza renale cronica, insufficienza cardiaca congestizia e farmaci concomitanti (diuretici, ACE-inibitori, ARB, FANS). Prendere in considerazione l'interruzione temporanea di Xigduoxr in qualsiasi contesto di riduzione dell'assunzione orale (come malattia acuta o digiuno) o perdite di liquidi (malattia gastrointestinale o eccessiva esposizione al calore); monitorare i pazienti per segni e sintomi di lesioni renali acute. In caso di lesioni renali acute, interrompere prontamente Xigduoxr e istituire un trattamento.
La dapagliflozina aumenta la creatinina sierica e diminuisce l'eGFR. I pazienti anziani e i pazienti con funzionalità renale compromessa possono essere più sensibili a questi cambiamenti. Le reazioni avverse correlate alla funzionalità renale possono verificarsi dopo l'inizio di Xigduoxr. La funzione renale deve essere valutata prima dell'inizio di Xigduoxr e monitorata periodicamente in seguito. Xigduoxr è controindicato nei pazienti con un eGFR inferiore a 60 ml / min / 1,73 m².
Urosepsi E Pielonefrite
Sono stati segnalati casi post-marketing di gravi infezioni del tratto urinario, tra cui urosepsi e pielonefrite che richiedono il ricovero in ospedale in pazienti in trattamento con inibitori SGLT2, inclusa dapagliflozin. Il trattamento con inibitori SGLT2 aumenta il rischio di infezioni del tratto urinario. Valutare i pazienti per segni e sintomi di infezioni del tratto urinario e trattare prontamente, se indicato.
Uso con farmaci noti per causare ipoglicemia
Dapagliflozin
I secretagoghi di insulina e insulina sono noti per causare ipoglicemia. La dapagliflozina può aumentare il rischio di ipoglicemia se combinata con insulina o secretagogo di insulina. Pertanto, può essere necessaria una dose più bassa di insulina o secretagogo insulinica per ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia quando questi agenti sono usati in associazione con Xigduoxr.
Metformina cloridrato
L'ipoglicemia non si verifica nei pazienti che ricevono metformina da sola nelle normali circostanze d'uso, ma può verificarsi quando l'apporto calorico è carente, quando l'esercizio faticoso non è compensato dall'integrazione calorica o durante l'uso concomitante con altri agenti ipolipemizzanti (come sulfoniluree e insulina) o etanolo. I pazienti anziani, debilitati o malnutriti e quelli con insufficienza surrenalica o ipofisaria o intossicazione da alcol sono particolarmente sensibili agli effetti ipoglicemizzanti. L'ipoglicemia può essere difficile da riconoscere negli anziani e nelle persone che assumono farmaci betaadrenergici bloccanti.
Concentrazioni di vitamina B12
Negli studi clinici controllati sulla metformina della durata di 29 settimane, è stata osservata una riduzione ai livelli subnormali dei livelli sierici di vitamina B12 precedentemente normali, senza manifestazioni cliniche, in circa il 7% dei pazienti. Questa riduzione, probabilmente dovuta all'interferenza con l'assorbimento di B12 dal complesso del fattore intrinseco B12, è tuttavia molto raramente associata all'anemia e sembra essere rapidamente reversibile con l'interruzione della metformina o l'integrazione di vitamina B12. La misurazione dei parametri ematologici su base annuale è consigliata nei pazienti con Xigduoxr e qualsiasi anomalia apparente deve essere adeguatamente studiata e gestita.
Alcuni individui (quelli con inadeguata vitamina B12 o assunzione o assorbimento di calcio) sembrano essere predisposti allo sviluppo di livelli subnormali di vitamina B12. In questi pazienti, possono essere utili misurazioni sieriche di routine della vitamina B12 a intervalli di 2-3 anni.
Infezioni micotiche genitali
La dapagliflozina aumenta il rischio di infezioni micotiche genitali. I pazienti con una storia di infezioni micotiche genitali avevano maggiori probabilità di sviluppare infezioni micotiche genitali. Monitorare e trattare in modo appropriato.
Aumenti del colesterolo a bassa densità delle lipoproteine (LDL-C)
Aumenti di LDL-C si verificano con dapagliflozin. Monitorare LDL-C e trattare secondo lo standard di cura dopo aver iniziato Xigduoxr.
Cancro alla vescica
In 22 studi clinici, sono stati riportati casi di nuova diagnosi di carcinoma della vescica in 10/6045 pazienti (0,17%) trattati con dapagliflozin e 1/3512 pazienti (0,03%) trattati con placebo / comparatore. Dopo aver escluso i pazienti in cui l'esposizione al farmaco in studio era inferiore a un anno al momento della diagnosi del cancro alla vescica, ci sono stati 4 casi con dapagliflozin e nessun caso con placebo / comparatore. I fattori di rischio di cancro alla vescica e l'ematuria (un potenziale indicatore di tumori preesistenti) sono stati bilanciati tra i bracci di trattamento al basale. Ci sono stati troppi casi per determinare se l'emergere di questi eventi è correlato alla dapagliflozin.
Non ci sono dati sufficienti per determinare se la dapagliflozin ha un effetto sui tumori della vescica preesistenti. Di conseguenza, XIGDUO XR non deve essere usato in pazienti con carcinoma della vescica attivo. Nei pazienti con precedenti anamnesi di carcinoma della vescica, devono essere considerati i benefici del controllo glicemico rispetto a rischi sconosciuti di recidiva del cancro con Xigduoxr.
Risultati macrovascolari
Non ci sono stati studi clinici che stabiliscano prove conclusive di riduzione del rischio macrovascolare con Xigduoxr.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Vedere Etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida alla medicina).
Istruzioni
Indicare ai pazienti di leggere il Guida ai farmaci prima di iniziare il trattamento con Xigduoxr e rileggerlo ogni volta che la prescrizione viene rinnovata.
Informare i pazienti sui potenziali rischi e benefici di Xigduoxr e delle modalità alternative di terapia. Informare inoltre i pazienti sull'importanza dell'adesione alle istruzioni dietetiche, della regolare attività fisica, del monitoraggio periodico della glicemia e dei test HbA1c, del riconoscimento e della gestione dell'ipoglicemia e dell'iperglicemia e della valutazione delle complicanze del diabete. Consigliare ai pazienti di consultare tempestivamente un medico durante i periodi di stress come febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, poiché i requisiti dei farmaci possono cambiare.
Informare i pazienti che l'incidenza dell'ipoglicemia può essere aumentata quando Xigduoxr viene aggiunto a un secretago di insulina (ad es., sulfonilurea) o insulina.
Indicare al paziente di informare immediatamente il proprio medico se è incinta o intende rimanere incinta. Sulla base di dati sugli animali, Xigduoxr può causare danni al feto nel secondo e terzo trimestre di gravidanza.
Indicare al paziente di informare immediatamente il proprio medico se sta allattando o sta pianificando di allattare. Non è noto se Xigduoxr sia escreto nel latte materno; tuttavia, sulla base di dati sugli animali, Xigduoxr può causare danni ai lattanti.
Informare i pazienti che le reazioni avverse più comuni associate all'uso di Xigduoxr sono infezioni micotiche genitali femminili, rinofaringite, infezioni del tratto urinario, diarrea, mal di testa, nausea e vomito.
Indicare ai pazienti che XIGDUO XR deve essere deglutito intero e non schiacciato o masticato e che gli ingredienti inattivi possono occasionalmente essere eliminati nelle feci come una massa morbida che può assomigliare alla compressa originale.
Indicare ai pazienti di assumere Xigduoxr solo come prescritto. Se si dimentica una dose, consigliare ai pazienti di prenderla non appena viene ricordata, a meno che non sia quasi l'ora della dose successiva, nel qual caso i pazienti devono saltare la dose dimenticata e assumere il medicinale alla successiva ora regolarmente programmata. Consigliare ai pazienti di non assumere 2 compresse di XIGDUO XR contemporaneamente, se non diversamente indicato dal proprio medico.
Acidosi lattica
Informare i pazienti sui rischi di acidosi lattica dovuti alla componente metformina e ai suoi sintomi e condizioni che predispongono al suo sviluppo. Consigliare ai pazienti di interrompere immediatamente Xigduoxr e di informare tempestivamente il proprio medico se si verificano iperventilazioni inspiegabili, mialgia, malessere, sonnolenza insolita, vertigini, battito cardiaco lento o irregolare, sensazione di freddo (specialmente alle estremità) o altri sintomi non specifici. I sintomi gastrointestinali sono comuni durante l'inizio del trattamento con metformina e possono verificarsi durante l'inizio della terapia con Xigduoxr; tuttavia, informare i pazienti a consultare il proprio medico se sviluppano sintomi inspiegabili. Sebbene sia improbabile che i sintomi gastrointestinali che si verificano dopo la stabilizzazione siano correlati al farmaco, è necessario valutare un tale insorgenza di sintomi per determinare se può essere dovuto a acidosi lattica o altre malattie gravi.
Consigliare ai pazienti l'assunzione eccessiva di alcol durante la ricezione di Xigduoxr.
Informare i pazienti sull'importanza di test regolari della funzionalità renale e dei parametri ematologici quando si riceve un trattamento con Xigduoxr.
Indicare ai pazienti di informare il proprio medico che stanno assumendo Xigduoxr prima di qualsiasi procedura chirurgica o radiologica, poiché potrebbe essere necessaria l'interruzione temporanea di Xigduoxr fino a quando la funzionalità renale non sarà confermata normale.
Ipotensione
Informare i pazienti che può verificarsi ipotensione sintomatica con Xigduoxr e consigliarli di contattare il proprio medico se manifestano tali sintomi. Informare i pazienti che la disidratazione può aumentare il rischio di ipotensione e avere un adeguato apporto di liquidi.
Chetoacidosi
Informare i pazienti che la chetoacidosi è una grave condizione pericolosa per la vita. Casi di chetoacidosi sono stati segnalati durante l'uso di dapagliflozin. Indicare ai pazienti di controllare i chetoni (quando possibile) se si verificano sintomi coerenti con la chetoacidosi anche se la glicemia non è elevata. Se si verificano sintomi di chetoacidosi (inclusi nausea, vomito, dolore addominale, stanchezza e respiro affannoso), istruire i pazienti a interrompere Xigduoxr e consultare immediatamente un medico.
Lesioni renali acute
Informare i pazienti che è stata segnalata una lesione renale acuta durante l'uso di dapagliflozin. Consigliare ai pazienti di consultare immediatamente un medico se hanno ridotto l'assunzione orale (a causa di malattia acuta o digiuno) o aumentato le perdite di liquidi (a causa di vomito, diarrea o eccessiva esposizione al calore), poiché potrebbe essere opportuno interrompere temporaneamente l'uso di Xigduoxr in quelle impostazioni.
Infezioni gravi del tratto urinario
Informare i pazienti del potenziale di infezioni del tratto urinario, che può essere grave. Fornire loro informazioni sui sintomi delle infezioni del tratto urinario. Consigliare loro di consultare tempestivamente un medico se si verificano tali sintomi.
Infezioni micotiche genitali nelle femmine (ad es., Vulvovaginite)
Informare le pazienti che possono verificarsi infezioni vaginali del lievito e fornire loro informazioni sui segni e sui sintomi delle infezioni vaginali del lievito. Consiglia loro di opzioni di trattamento e quando consultare un medico.
Infezioni micotiche genitali nei maschi (ad es., Balanite)
Informare i pazienti maschi che infezioni da lieviti del pene (ad es., balanite o balanopostite) possono verificarsi, specialmente in pazienti con anamnesi precedente. Fornire loro informazioni sui segni e sintomi della balanite e della balanopostite (eruzione cutanea o arrossamento del glande o del prepuzio del pene). Consiglia loro di opzioni di trattamento e quando consultare un medico.
Reazioni di ipersensibilità
Informare i pazienti che gravi reazioni di ipersensibilità (ad es., orticaria e angioedema) sono stati segnalati con i componenti di XIGDUO XR. Consigliare ai pazienti di segnalare immediatamente segni o sintomi che suggeriscono reazioni allergiche o angioedema e di non assumere più del farmaco fino a quando non hanno consultato i medici prescrittori.
Cancro alla vescica
Informare i pazienti di segnalare prontamente qualsiasi segno di ematuria macroscopica o altri sintomi potenzialmente correlati al cancro della vescica.
Test di laboratorio
A causa del meccanismo d'azione della dapagliflozin, i pazienti che assumono Xigduoxr risulteranno positivi al glucosio nelle loro urine.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Xigduoxr
Non sono stati condotti studi sugli animali con Xigduoxr per valutare la carcinogenesi, la mutagenesi o la compromissione della fertilità. I seguenti dati si basano sui risultati degli studi con dapagliflozin e metformina individualmente.
Dapagliflozin
Dapagliflozin non ha indotto tumori nei topi o nei ratti a nessuna delle dosi valutate negli studi di carcinogenicità di 2 anni. Le dosi orali nei topi consistevano di 5, 15 e 40 mg / kg / die nei maschi e 2, 10 e 20 mg / kg / die nelle femmine e le dosi orali nei ratti erano 0,5, 2 e 10 mg / kg / giorno per maschi e femmine. Le dosi più elevate valutate nei topi sono state circa 72 volte (maschi) e 105 volte (femmine) la dose clinica di 10 mg / die in base all'esposizione all'AUC. Nei ratti, la dose più alta era circa 131 volte (maschi) e 186 volte (femmine) la dose clinica di 10 mg / die in base all'esposizione all'AUC.
Dapagliflozin è stato negativo nel test di mutagenicità di Ames ed è stato positivo in una serie di in vitro test di clastogenicità in presenza di attivazione S9 e a concentrazioni ≥ 100 μg / mL. Dapagliflozin è stato negativo per la clastogenicità in una serie di in vivo studi sulla valutazione dei micronuclei o della riparazione del DNA nei ratti con multipli di esposizione> 2100 volte la dose clinica.
Non vi è stato alcun segnale di cancerogenicità o mutagenicità negli studi sugli animali, suggerendo che la dapagliflozin non rappresenta un rischio genotossico per l'uomo.
Dapagliflozin non ha avuto effetti sull'accoppiamento, sulla fertilità o sullo sviluppo embrionale precoce nei ratti maschi o femmine trattati con multipli di esposizione ≤ 1708 e 998 volte le dosi massime raccomandate nell'uomo rispettivamente nei maschi e nelle femmine.
Metformina cloridrato
Sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine su ratti (durata di dosaggio di 104 settimane) e topi (durata di dosaggio di 91 settimane) a dosi fino a 900 e 1500 mg / kg / die inclusi, rispettivamente. Queste dosi sono entrambe circa 4 volte la MRHD di 2000 mg in base al confronto della superficie corporea. Nessuna evidenza di cancerogenicità con metformina è stata trovata nei topi maschi o femmine. Allo stesso modo, non è stato osservato alcun potenziale tumorigenico con metformina nei ratti maschi. Vi è stata, tuttavia, una maggiore incidenza di polipi uterini stromali benigni nei ratti femmine trattati con 900 mg / kg / die.
Non ci sono prove di un potenziale mutageno della metformina in seguito in vitro test: test di Ames (S. typhimurium), test di mutazione genica (cellule di linfoma del topo) o test di aberrazioni cromosomiche (linfociti umani). Risultati nel in vivo anche il test del micronucleo di topo era negativo.
La fertilità dei ratti maschi o femmine non è stata influenzata dalla metformina quando somministrata a dosi fino a 600 mg / kg / die, che è circa 3 volte la MRHD in base al confronto della superficie corporea.
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Gravidanza Categoria C
Non ci sono studi adeguati e ben controllati su Xigduoxr o sui suoi singoli componenti in donne in gravidanza. Sulla base dei risultati di studi di tossicità riproduttiva e dello sviluppo su animali, la dapagliflozin, un componente di Xigduoxr, può influenzare lo sviluppo e la maturazione renale. In uno studio sui ratti giovanili, l'aumentata incidenza e / o gravità delle dilatazioni pelviche e tubulari renali erano evidenti alla dose più bassa testata che era circa 15 volte l'esposizione clinica da una dose di 10 mg.
Questi risultati si sono verificati con esposizioni ai farmaci durante i periodi di sviluppo animale correlati al secondo e terzo trimestre tardivo della gravidanza umana. Durante la gravidanza, prendere in considerazione terapie alternative appropriate, specialmente durante il secondo e il terzo trimestre. Xigduoxr deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Dapagliflozin
In uno studio di tossicità giovanile, quando la dapagliflozina è stata dosata direttamente ai giovani ratti dal giorno postnatale (PND) 21 fino a 90 PND a dosi di 1, 15 o 75 mg / kg / giorno, sono stati riportati aumenti dei pesi renali e dilatazioni pelviche e tubulari a tutti i livelli. L'esposizione alla dose più bassa testata è stata 15 volte la dose clinica massima, basata sull'AUC. Le dilatazioni pelviche e tubulari renali osservate negli animali giovani non si sono completamente invertite entro il periodo di recupero approssimativo di 1 mese.
In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale, i ratti materni sono stati dosati dal giorno di gestazione 6 al giorno di allattamento 21 a dosi di 1, 15 o 75 mg / kg / giorno e i cuccioli sono stati indirettamente esposti in utero e durante l'allattamento. È stata osservata una maggiore incidenza o gravità della dilatazione pelvica renale nella prole adulta delle madri trattate a 75 mg / kg / die (le esposizioni di dapagliflozin materna e pup erano 1415 volte e 137 volte, rispettivamente, i valori umani alla dose clinica). Sono state osservate riduzioni correlate alla dose dei pesi corporei dei cuccioli a dosi ≥ 1 mg / kg / die (circa ≥ 19 volte la dose clinica). Non sono stati osservati effetti avversi sugli endpoint dello sviluppo a 1 mg / kg / die, o circa 19 volte la dose clinica.
Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale su ratti e conigli, la dapagliflozina è stata somministrata per intervalli coincidenti con il primo periodo di organogenesi nell'uomo. Non sono state osservate tossicità per lo sviluppo nei conigli a qualsiasi dose testata. Nei ratti, la dapagliflozin non era né embrioletale né teratogena a dosi fino a 75 mg / kg / die o 1441 volte la dose clinica massima di 10 mg. A dosi più elevate nei ratti, sono state osservate malformazioni dei vasi sanguigni, costole, vertebre, manubria e variazioni scheletriche nei feti a ≥ 150 mg / kg o 2344 volte la dose clinica di 10 mg.
Metformina cloridrato
La metformina non era teratogena nei ratti e nei conigli a dosi fino a 600 mg / kg / die. Ciò rappresenta un'esposizione di circa 2 e 6 volte la MRHD di 2000 mg in base ai confronti della superficie corporea per ratti e conigli, rispettivamente. La determinazione delle concentrazioni fetali ha dimostrato una barriera placentare parziale alla metformina.
Madri infermieristiche
Non è noto se Xigduoxr sia escreto nel latte materno. Negli studi condotti con i singoli componenti, sia la dapagliflozina (livelli di picco 0,49 volte che si trovano nel plasma materno) sia la metformina vengono escrete nel latte dei ratti in allattamento.
I dati nei ratti giovani direttamente esposti a dapagliflozin hanno mostrato rischio per il rene in via di sviluppo (dilatazioni pelviche e tubulari renali) durante la maturazione. Poiché la maturazione dei reni umani si verifica in utero e nei primi 2 anni di vita in cui può verificarsi un'esposizione allattazionale, potrebbe esserci un rischio per il rene umano in via di sviluppo. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei lattanti da dapagliflozin, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere Xigduoxr, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Xigduoxr nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.
Uso geriatrico
Xigduoxr
Non si raccomanda alcun cambiamento di dosaggio di Xigduoxr in base all'età. Si raccomanda una valutazione più frequente della funzionalità renale nei pazienti anziani.
Dapagliflozin
Un totale di 1424 (24%) dei 5936 pazienti trattati con dapagliflozin erano di 65 anni e oltre e 207 (3,5%) pazienti di età pari o superiore a 75 anni in un pool di 21 studi di sicurezza clinica ed efficacia in doppio cieco, controllati, di dapagliflozin. Dopo aver controllato il livello di funzionalità renale (eGFR), l'efficacia era simile per i pazienti di età inferiore ai 65 anni e quelli di età pari o superiore a 65 anni. Nei pazienti di età ≥ 65 anni, una percentuale più elevata di pazienti trattati con dapagliflozin ha avuto reazioni avverse correlate all'esaurimento del volume e all'insufficienza renale o all'insufficienza rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Metformina cloridrato
Gli studi clinici controllati sulla metformina non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti anziani per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani, sebbene altre esperienze cliniche riportate non abbiano identificato differenze nelle risposte tra anziani e giovani pazienti. La metformina è nota per essere sostanzialmente escreta dal rene e poiché il rischio di acidosi lattica con metformina è maggiore nei pazienti con funzionalità renale da moderatamente a gravemente compromessa. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere cauta, di solito a partire dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio, riflettendo la maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e della malattia concomitante o altra terapia farmacologica e maggiore rischio di acidosi lattica. Valutare la funzionalità renale più frequentemente nei pazienti anziani.
Pazienti con insufficienza renale lieve (eGFR da ≥ 60 a <90 mL / min / 1,73 m²)
Dapagliflozin
Il pool di 21 studi clinici in doppio cieco, attivi e controllati con placebo sulla sicurezza e l'efficacia (dapagliflozin in monoterapia o in combinazione con altre terapie antidiabetiche) comprendeva il 53% (4906/9339) di pazienti con insufficienza renale lieve. Il profilo di sicurezza nei pazienti con insufficienza renale lieve è simile a quello della popolazione complessiva.
Insufficienza epatica
L'uso di metformina in pazienti con compromissione epatica è stato associato ad alcuni casi di acidosi lattica. Xigduoxr non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica.
Le seguenti importanti reazioni avverse sono descritte di seguito e altrove nell'etichettatura :
- Acidosi lattica
- Ipotensione
- Chetoacidosi
- Lesioni e menomazioni acute del rene nella funzione renale
- Urosepsi e pielonefrite
- Utilizzare con farmaci noti per causare ipoglicemia
- Concentrazioni di vitamina B12
- Infezioni micotiche genitali
- Aumenti del colesterolo a bassa densità delle lipoproteine (LDL-C)
- Cancro alla vescica
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.
Dapagliflozin e metformina cloridrato
I dati provenienti da un pool prespecificato di pazienti provenienti da 8 studi a breve termine controllati con placebo su dapagliflozin somministrati in concomitanza con metformina a rilascio immediato o prolungato sono stati utilizzati per valutare la sicurezza. Questo pool comprendeva numerosi studi aggiuntivi (metformina da sola e in combinazione con una dipeptidil peptidasi-4 [DPP4] inibitore e metformina, o insulina e metformina, 2 combinazione iniziale con studi sulla metformina, e 2 studi su pazienti con malattie cardiovascolari [CVD] e diabete di tipo 2 che ha ricevuto il loro solito trattamento [con metformina come terapia di base]. Per gli studi che includevano la terapia di base con e senza metformina, solo i pazienti che avevano ricevuto metformina sono stati inclusi nel pool controllato con placebo di 8 studi. Attraverso questi 8 studi 983 pazienti sono stati trattati una volta al giorno con dapagliflozin 10 mg e metformina e 1185 sono stati trattati con placebo e metformina. Questi 8 studi forniscono una durata media dell'esposizione di 23 settimane. L'età media della popolazione era di 57 anni e il 2% aveva più di 75 anni. Il cinquantaquattro percento (54%) della popolazione era di sesso maschile; 88% bianco, 6% asiatico e 3% nero o afroamericano. Al basale, la popolazione aveva il diabete per una media di 8 anni, l'emoglobina media A1c (HbA1c) era dell'8,4% e la funzione renale era normale o lievemente compromessa nel 90% dei pazienti e moderatamente compromessa nel 10% dei pazienti.
L'incidenza complessiva di eventi avversi per il pool di 8 studi, a breve termine, controllato con placebo in pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg e metformina è stata del 60,3% rispetto al 58,2% per il gruppo placebo e metformina. L'interruzione della terapia a causa di eventi avversi in pazienti che hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e metformina è stata del 4% rispetto al 3,3% per il gruppo placebo e metformina. Gli eventi più comunemente riportati che hanno portato alla sospensione e riportati in almeno 3 pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg e metformina sono stati insufficienza renale (0,7%), aumento della creatinina nel sangue (0,2%), riduzione della clearance della creatinina renale (0,2%) e infezione del tratto urinario (0,2%).
La tabella 1 mostra le reazioni avverse comuni associate all'uso di dapagliflozin e metformina. Queste reazioni avverse non erano presenti al basale, si sono verificate più comunemente su dapagliflozin e metformina rispetto al placebo e si sono verificate in almeno il 2% dei pazienti trattati con dapagliflozin 5 mg o dapagliflozin 10 mg.
Tabella 1: Reazioni avverse negli studi controllati con placebo riportate in ≥ 2% dei pazienti trattati con Dapagliflozin e Metformin
Reazione avversa | % di pazienti | ||
Pool di 8 studi controllati con placebo | |||
Placebo e metformina N = 1185 | Dapagliflozin 5 mg e Metformina N = 410 | Dapagliflozin 10 mg e metformina N = 983 | |
Infezioni micotiche genitali femminili1 | 1.5 | 9.4 | 9.3 |
Nasofaringite | 5.9 | 6.3 | 5.2 |
Infezioni del tratto urinario2 | 3.6 | 6.1 | 5.5 |
Diarrea | 5.6 | 5.9 | 4.2 |
Mal di testa | 2.8 | 5.4 | 3.3 |
Infezioni micotiche genitali maschili3 | 0 | 4.3 | 3.6 |
Influenza | 2.4 | 4.1 | 2.6 |
Nausea | 2.0 | 3.9 | 2.6 |
Mal di schiena | 3.2 | 3.4 | 2.5 |
Vertigini | 2.2 | 3.2 | 1.8 |
Tosse | 1.9 | 3.2 | 1.4 |
Costipazione | 1.6 | 2.9 | 1.9 |
Dislipidemia | 1.4 | 2.7 | 1.5 |
Faringite | 1.1 | 2.7 | 1.5 |
Aumento della minzione4 | 1.4 | 2.4 | 2.6 |
Disagio con minzione | 1.1 | 2.2 | 1.6 |
1Le infezioni micotiche genitali comprendono le seguenti reazioni avverse, elencate in ordine di frequenza riportate per le femmine: infezione micotica vulvovaginale, infezione vaginale, infezione genitale, vulvovaginite, infezione genitale fungina, candidosi vulvovaginale, ascesso vulvale, candidosi genitale e batterica vaginite. (N per femmine: Placebo e metformina = 534, dapagliflozin 5 mg e metformina = 223, dapagliflozin 10 mg e metformina = 430). 2Le infezioni del tratto urinario comprendono le seguenti reazioni avverse, elencate in ordine di frequenza riportata: infezione del tratto urinario, cistite, pielonefrite, uretrite e prostatite. 3Le infezioni micotiche genitali comprendono le seguenti reazioni avverse, elencate in ordine di frequenza riportate per i maschi: balanite, infezione genitale fungina, balanite candida, candidosi genitale, infezione genitale, postite, balanopostite. (N per maschi: Placebo e metformina = 651, dapagliflozin 5 mg e metformina = 187, dapagliflozin 10 mg e metformina = 553). 4L'aumento della minzione include le seguenti reazioni avverse, elencate in ordine di frequenza riportata: aumento della pollakiuria, poliuria e produzione di urina. |
Metformina cloridrato
Negli studi in monoterapia controllati con placebo su metformina a rilascio prolungato, sono stati riportati diarrea e nausea / vomito in> 5% dei pazienti trattati con metformina e più comunemente rispetto ai pazienti trattati con placebo (9,6% contro 2,6% per diarrea e 6,5% contro 1,5% per nausea / vomito). La diarrea ha portato all'interruzione del farmaco in studio nello 0,6% dei pazienti trattati con metformina a rilascio prolungato.
Pool di 12 studi controllati con placebo per Dapagliflozin 5 e 10 mg
Dapagliflozin
I dati nella Tabella 2 sono derivati da 12 studi controllati con placebo che vanno dalle 12 alle 24 settimane. In 4 studi la dapagliflozin è stata usata come monoterapia e in 8 studi la dapagliflozin è stata usata come componente aggiuntivo della terapia antidiabetica di fondo o come terapia di associazione con metformina.
Questi dati riflettono l'esposizione di 2338 pazienti a dapagliflozin con una durata media dell'esposizione di 21 settimane. I pazienti hanno ricevuto placebo (N = 1393), dapagliflozin 5 mg (N = 1145) o dapagliflozin 10 mg (N = 1193) una volta al giorno. L'età media della popolazione era di 55 anni e il 2% aveva più di 75 anni. Il cinquanta percento (50%) della popolazione era di sesso maschile; L'81% era bianco, il 14% era asiatico e il 3% era nero o afroamericano. Al basale, la popolazione aveva il diabete per una media di 6 anni, aveva un HbA1c medio dell'8,3% e il 21% aveva stabilito complicanze microvascolari del diabete. La funzionalità renale di base era normale o lievemente compromessa nel 92% dei pazienti e moderatamente compromessa nell'8% dei pazienti (eGFR medio 86 ml / min / 1,73 m²).
La tabella 2 mostra le reazioni avverse comuni associate all'uso di dapagliflozin. Queste reazioni avverse non erano presenti al basale, si sono verificate più comunemente su dapagliflozin rispetto al placebo e si sono verificate in almeno il 2% dei pazienti trattati con dapagliflozin 5 mg o dapagliflozin 10 mg.
Tabella 2: Reazioni avverse negli studi controllati con placebo riportate in ≥ 2% dei pazienti trattati con Dapagliflozin
Reazione avversa | % di pazienti | ||
Pool di 12 studi controllati con placebo | |||
Placebo N = 1393 | Dapagliflozin 5 mg N = 1145 | Dapagliflozin 10 mg N = 1193 | |
Infezioni micotiche genitali femminili1 | 1.5 | 8.4 | 6.9 |
Nasofaringite | 6.2 | 6.6 | 6.3 |
Infezioni del tratto urinario2 | 3.7 | 5.7 | 4.3 |
Mal di schiena | 3.2 | 3.1 | 4.2 |
Aumento della minzione3 | 1.7 | 2.9 | 3.8 |
Infezioni micotiche genitali maschili4 | 0.3 | 2.8 | 2.7 |
Nausea | 2.4 | 2.8 | 2.5 |
Influenza | 2.3 | 2.7 | 2.3 |
Dislipidemia | 1.5 | 2.1 | 2.5 |
Costipazione | 1.5 | 2.2 | 1.9 |
Disagio con minzione | 0.7 | 1.6 | 2.1 |
Dolore alle estremità | 1.4 | 2.0 | 1.7 |
1Le infezioni micotiche genitali comprendono le seguenti reazioni avverse, elencate in ordine di frequenza riportate per le femmine: infezione micotica vulvovaginale, infezione vaginale, candidosi vulvovaginale, vulvovaginite, infezione genitale, candidosi genitale, infezione genitale fungina, vulvite, infezione del tratto genito-urinario, ascesso vulvale e vaginite batterica. (N per femmine: Placebo = 677, dapagliflozin 5 mg = 581, dapagliflozin 10 mg = 598). 2Le infezioni del tratto urinario comprendono le seguenti reazioni avverse, elencate in ordine di frequenza riportata: infezione del tratto urinario, cistite, infezione del tratto urinario di Escherichia, infezione del tratto genito-urinario, pielonefrite, trigonite, uretrite, infezione renale e prostatite. 3L'aumento della minzione include le seguenti reazioni avverse, elencate in ordine di frequenza riportata: aumento della pollakiuria, poliuria e produzione di urina. 4Le infezioni micotiche genitali comprendono le seguenti reazioni avverse, elencate in ordine di frequenza riportate per i maschi: balanite, infezione genitale fungina, balanite candida, candidosi genitale, infezione genitale maschile, infezione del pene, balanopostite, infettivo di balanopostite, infezione genitale, post-tite. (N per maschi: Placebo = 716, dapagliflozin 5 mg = 564, dapagliflozin 10 mg = 595). |
Pool di 13 studi controllati con placebo per Dapagliflozin 10 mg
Anche la sicurezza e la tollerabilità di dapagliflozin 10 mg sono state valutate in un più ampio pool di studi controllato con placebo. Questo pool ha combinato 13 studi controllati verso placebo, tra cui 3 studi in monoterapia, 9 studi di terapia antidiabetica di base e una combinazione iniziale con studio sulla metformina. Attraverso questi 13 studi, 2360 pazienti sono stati trattati una volta al giorno con dapagliflozin 10 mg per una durata media dell'esposizione di 22 settimane. L'età media della popolazione era di 59 anni e il 4% aveva più di 75 anni. Il cinquantotto percento (58%) della popolazione era di sesso maschile; L'84% era bianco, il 9% era asiatico e il 3% era nero o afroamericano. Al basale, la popolazione aveva il diabete per una media di 9 anni, aveva un HbA1c medio dell'8,2% e il 30% aveva stabilito una malattia microvascolare. La funzionalità renale di base era normale o lievemente compromessa nell'88% dei pazienti e moderatamente compromessa nell'11% dei pazienti (eGFR medio 82 ml / min / 1,73 m²).
Deplezione del volume
La dapagliflozina provoca una diuresi osmotica, che può portare a riduzioni del volume intravascolare. Le reazioni avverse correlate all'esaurimento del volume (inclusi rapporti di disidratazione, ipovolemia, ipotensione ortostatica o ipotensione) sono mostrate nella Tabella 3 per i pool di 12 studi e 13 studi, a breve termine, controllati con placebo.
Tabella 3: reazioni avverse all'esaurimento del volume1 in Studi clinici con Dapagliflozin
Pool di 12 studi controllati con placebo | Pool di 13 studi controllati con placebo | ||||
Placebo | Dapagliflozin 5 mg | Dapagliflozin 10 mg | Placebo | Dapagliflozin 10 mg | |
Popolazione complessiva N (%) | N = 1393 | N = 1145 | N = 1193 | N = 2295 | N = 2360 |
5 (0,4%) | 7 (0,6%) | 9 (0,8%) | 17 (0,7%) | 27 (1,1%) | |
Sottogruppo paziente n (%) | |||||
Pazienti con diuretici dell'ansa | n = 55 | n = 40 | n = 31 | n = 267 | n = 236 |
1 (1,8%) | 0 | 3 (9,7%) | 4 (1,5%) | 6 (2,5%) | |
Pazienti con insufficienza renale moderata con eGFR ≥ 30 e <60 ml / min / 1,73 m² | n = 107 | n = 107 | n = 89 | n = 268 | n = 265 |
2 (1,9%) | 1 (0,9%) | 1 (1,1%) | 4 (1,5%) | 5 (1,9%) | |
Pazienti di età ≥ 65 anni | n = 276 | n = 216 | n = 204 | n = 711 | n = 665 |
1 (0,4%) | 1 (0,5%) | 3 (1,5%) | 6 (0,8%) | 11 (1,7%) | |
1 L'esaurimento del volume include segnalazioni di disidratazione, ipovolemia, ipotensione ortostatica o ipotensione. |
Riduzione di valore della funzione renale
L'uso di dapagliflozin è stato associato ad aumenti della creatinina sierica e diminuzioni dell'eGFR (vedere Tabella 4). Nei pazienti con funzionalità renale normale o lievemente compromessa al basale, la creatinina sierica e l'eGFR sono tornate ai valori basali alla settimana 24. Le reazioni avverse correlate al renale, inclusa l'insufficienza renale e l'aumento della creatinina nel sangue, sono state più frequenti nei pazienti trattati con dapagliflozin (vedere Tabella 5). I pazienti anziani e i pazienti con compromissione della funzionalità renale erano più sensibili a queste reazioni avverse (vedere Tabella 5). Sono state osservate riduzioni sostenute dell'eGFR in pazienti con insufficienza renale moderata (da 30 eGFR a meno di 60 ml / min / 1,73 m²).
Tabella 4: Cambiamenti nella creatinina sierica ed eGFR associati alla dapagliflozin nel pool di 12 studi controllati con placebo e studio moderato sulla compromissione renale
Pool di 12 studi controllati con placebo | ||||
Placebo N = 1393 | Dapagliflozin 5 mg N = 1145 | Dapagliflozin 10 mg N = 1193 | ||
Media di base | Creatinina sierica (mg / dL) | 0,853 | 0,860 | 0,847 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 86.0 | 85.3 | 86.7 | |
Cambio settimana 1 | Creatinina sierica (mg / dL) | -0,003 | 0,029 | 0,041 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 0.4 | -2.9 | -4.1 | |
Cambio settimana 24 | Creatinina sierica (mg / dL) | -0,005 | -0,001 | 0,001 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 0.8 | 0.8 | 0.3 | |
Studio moderato sulla compromissione renale | ||||
Placebo N = 84 | Dapagliflozin 5 mg N = 83 | Dapagliflozin 10 mg N = 85 | ||
Media di base | Creatinina sierica (mg / dL) | 1.46 | 1.53 | 1.52 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 45.6 | 44.2 | 43.9 | |
Cambio settimana 1 | Creatinina sierica (mg / dL) | 0.01 | 0.13 | 0.18 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 0.5 | -3.8 | -5.5 | |
Cambio settimana 24 | Creatinina sierica (mg / dL) | 0.02 | 0.08 | 0.16 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 0.03 | -4.0 | -7.4 | |
Cambio settimana 52 | Creatinina sierica (mg / dL) | 0.10 | 0.06 | 0.15 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | -2.6 | -4.2 | -7.3 |
Tabella 5: proporzione di pazienti con almeno una reazione avversa correlata alla menomazione renale
Caratteristica di base | Pool di 6 studi controllati con placebo (fino a 104 settimane) 1 | Pool di 9 studi controllati con placebo (fino a 104 settimane) 2 | |||
Placebo | Dapagliflozin 5 mg | Dapagliflozin 10 mg | Placebo | Dapagliflozin 10 mg | |
Popolazione complessiva Pazienti (%) con almeno un evento | n = 785 13 (1,7%) | n = 767 14 (1,8%) | n = 859 16 (1,9%) | n = 1956 82 (4,2%) | n = 2026 136 (6,7%) |
65 anni e più pazienti (%) con almeno un evento | n = 190 4 (2,1%) | n = 162 5 (3,1%) | n = 159 6 (3,8%) | n = 655 52 (7,9%) | n = 620 87 (14,0%) |
eGFR ≥ 30 e <60 ml / min / 1,73 m² Pazienti (%) con almeno un evento | n = 77 5 (6,5%) | n = 88 7 (8,0%) | n = 75 9 (12,0%) | n = 249 40 (16,1%) | n = 251 71 (28,3%) |
65 anni e più ed eGFR ≥ 30 e <60 mL / min / 1,73 m² Pazienti (%) con almeno un evento | n = 41 2 (4,9%) | n = 43 3 (7,0%) | n = 35 4 (11,4%) | n = 141 27 (19,1%) | n = 134 47 (35,1%) |
1Sottogruppo di pazienti del pool di 12 studi controllati con placebo con estensioni a lungo termine. 2Sottogruppo di pazienti del pool di 13 studi controllati con placebo con estensioni a lungo termine. |
La sicurezza di dapagliflozin è stata valutata in uno studio su pazienti con insufficienza renale moderata (da 30 eGFR a meno di 60 ml / min / 1,73 m²). In questo studio 13 pazienti hanno manifestato fratture ossee per periodi di trattamento fino a 104 settimane. Non si sono verificate fratture nel gruppo placebo, 5 si sono verificate nel gruppo dapagliflozin 5 mg e 8 si sono verificate nel gruppo dapagliflozin 10 mg. Otto di queste 13 fratture erano in pazienti con un eGFR basale da 30 a 45 ml / min / 1,73 m². Undici delle 13 fratture sono state riportate entro le prime 52 settimane. Non vi era alcun modello apparente rispetto al sito anatomico della frattura.
Ipoglicemia
La frequenza dell'ipoglicemia per studio è mostrata nella Tabella 6. L'ipoglicemia era più frequente quando la dapagliflozina veniva aggiunta alla sulfonilurea o all'insulina.
Tabella 6: incidenza del maggiore1 e minore2 Ipoglicemia negli studi controllati con placebo
Placebo | Dapagliflozin 5 mg | Dapagliflozin 10 mg | |
Componente aggiuntivo per Metformina 1 (24 settimane) | N = 137 | N = 137 | N = 135 |
Maggiore [n (%)] | 0 | 0 | 0 |
Minore [n (%)] | 0 | 2 (1.5) | 1 (0,7) |
Componente aggiuntivo per il controllo attivo di Metformin rispetto a Glipizide (52 settimane) | N = 408 | - | N = 406 |
Maggiore [n (%)] | 3 (0,7) | - | 0 |
Minore [n (%)] | 147 (36.0) | - | 7 (1.7) |
Componente aggiuntivo all'inibitore DPP4 (con o senza metformina) (24 settimane) | N = 226 | - | N = 225 |
Maggiore [n (%)] | 0 | - | 1 (0,4) |
Minore [n (%)] | 3 (1.3) | - | 4 (1.8) |
Componente aggiuntivo all'insulina con o senza altri OAD3 (24 settimane) | N = 197 | N = 212 | N = 196 |
Maggiore [n (%)] | 1 (0,5) | 1 (0,5) | 1 (0,5) |
Minore [n (%)] | 67 (34.0) | 92 (43.4) | 79 (40.3) |
1I principali episodi di ipoglicemia sono stati definiti come episodi sintomatici che richiedono assistenza esterna (di terze parti) a causa di una grave compromissione della coscienza o del comportamento con un valore di glucosio capillare o plasmatico <54 mg / dL e un rapido recupero dopo somministrazione di glucosio o glucagone. 2Episodi minori di ipoglicemia sono stati definiti come un episodio sintomatico con una misurazione del glucosio capillare o plasmatico <63 mg / dL indipendentemente dalla necessità di assistenza esterna o una misurazione asintomatica del glucosio capillare o plasmatico <63 mg / dL che non si qualifica come un episodio importante. 3OAD = terapia antidiabetica orale. |
Infezioni micotiche genitali
Le infezioni micotiche genitali erano più frequenti con il trattamento con dapagliflozin. Infezioni micotiche genitali sono state riportate nello 0,9% dei pazienti trattati con placebo, nel 5,7% con dapagliflozin 5 mg e nel 4,8% con dapagliflozin 10 mg, nel pool controllato con placebo di 12 studi. L'interruzione dallo studio a causa di infezione genitale si è verificata nello 0% dei pazienti trattati con placebo e nello 0,2% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg. Le infezioni sono state riportate più frequentemente nelle femmine che nei maschi (vedere la Tabella 2). Le infezioni micotiche genitali più frequentemente riportate sono state infezioni micotiche vulvovaginali nelle femmine e balanite nei maschi. I pazienti con una storia di infezioni micotiche genitali avevano maggiori probabilità di avere un'infezione micotica genitale durante lo studio rispetto a quelli senza precedenti (10,0%, 23,1% e 25,0% contro 0,8%, 5,9% e 5,0% su placebo, dapagliflozin 5 mg e dapagliflozin rispettivamente 10 mg.
Reazioni di ipersensibilità
Reazioni di ipersensibilità (ad es., angioedema, orticaria, ipersensibilità) sono stati riportati con il trattamento con dapagliflozin. Attraverso il programma clinico, sono state riportate gravi reazioni anafilattiche e gravi reazioni avverse cutanee e angioedema nello 0,2% dei pazienti trattati con comparatore e nello 0,3% dei pazienti trattati con dapagliflozin. Se si verificano reazioni di ipersensibilità, interrompere l'uso di dapagliflozin; trattare secondo lo standard di cura e monitorare fino a quando segni e sintomi si risolvono.
Test di laboratorio
Aumento dell'ematocrito
Dapagliflozin
Nel pool di 13 studi controllati con placebo, sono stati osservati aumenti rispetto al basale dei valori medi di ematocrito nei pazienti trattati con dapagliflozin a partire dalla settimana 1 e proseguendo fino alla settimana 16, quando è stata osservata la differenza media massima rispetto al basale. Alla settimana 24, le variazioni medie rispetto al basale dell'ematocrito erano -0,33% nel gruppo placebo e 2,30% nel gruppo dapagliflozin 10 mg. Entro la settimana 24, sono stati riportati valori di ematocrito> 55% nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo e nell'1,3% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg.
Aumento del fosforo inorganico sierico
Dapagliflozin
Nel pool di 13 studi controllati con placebo, sono stati riportati aumenti rispetto al basale dei livelli sierici medi di fosforo alla settimana 24 in pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg rispetto ai pazienti trattati con placebo (aumenti medi di 0,13 mg / dL rispetto a -0,04 mg / dL, rispettivamente). Proporzioni più elevate di pazienti con marcate anomalie di laboratorio di iperfosfatemia (≥ 5,6 mg / dL se età 17-65 o ≥ 5,1 mg / dL se età ≥ 66) sono state riportate nel gruppo dapagliflozin 10 mg rispetto al gruppo placebo alla settimana 24 (1,7% contro 0,9%, rispettivamente).
Aumento della dapagliflozin colesterolo a bassa densità delle lipoproteine
Dapagliflozin
Nel pool di 13 studi controllati con placebo, sono stati riportati cambiamenti rispetto al basale dei valori lipidici medi nei pazienti trattati con dapagliflozintrated rispetto ai pazienti trattati con placebo. La variazione percentuale media rispetto al basale alla settimana 24 è stata dello 0,0% rispetto al 2,5% per il colesterolo totale e -1,0% rispetto al 2,9% per il colesterolo LDL nei gruppi placebo e dapagliflozin 10 mg, rispettivamente.
Concentrazioni di vitamina B12
Metformina cloridrato
La metformina può ridurre le concentrazioni sieriche di vitamina B12. La misurazione dei parametri ematologici su base annuale è consigliata nei pazienti con Xigduoxr e qualsiasi anomalia apparente deve essere adeguatamente studiata e gestita.
Esperienza post-marketing
Dapagliflozin
Ulteriori reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di dapagliflozin. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
- Chetoacidosi
- Lesioni e menomazioni acute del rene nella funzione renale
- Urosepsi e pielonefrite
- Eruzione cutanea
Metformina cloridrato
- Lesione epatica epatocellulare colestatica, epatocellulare e mista
Dapagliflozin
Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio durante il programma di sviluppo clinico per dapagliflozin. In caso di sovradosaggio, contattare il Poison Control Center. È anche ragionevole utilizzare misure di supporto come dettato dallo stato clinico del paziente. La rimozione di dapagliflozin mediante emodialisi non è stata studiata.
Metformina cloridrato
Si è verificato un sovradosaggio di metformina cloridrato, inclusa l'ingestione di quantità> 50 grammi. L'ipoglicemia è stata segnalata in circa il 10% dei casi, ma non è stata stabilita alcuna associazione causale con metformina cloridrato. L'acidosi lattica è stata segnalata in circa il 32% dei casi di sovradosaggio di metformina. La metformina è dializzabile con una distanza fino a 170 ml / min in buone condizioni emodinamiche. Pertanto, l'emodialisi può essere utile per la rimozione del farmaco accumulato da pazienti in cui si sospetta un sovradosaggio di metformina.
Generale
Dapagliflozin
Sono stati osservati aumenti della quantità di glucosio escreto nelle urine in soggetti sani e in pazienti con diabete mellito di tipo 2 in seguito alla somministrazione di dapagliflozin (vedere la Figura 1). Dosi di dapagliflozin di 5 o 10 mg al giorno in pazienti con diabete mellito di tipo 2 per 12 settimane hanno determinato l'escrezione di circa 70 grammi di glucosio nelle urine al giorno. È stata osservata un'escrezione quasi massima di glucosio alla dose giornaliera di dapagliflozin di 20 mg. Questa escrezione urinaria di glucosio con dapagliflozin provoca anche un aumento del volume urinario.
Figura 1: Trama a dispersione e linea di variazione adattata dal basale in quantità di glucosio urinario 24 ore rispetto alla dose di Dapagliflozin in soggetti sani e soggetti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) (trama semi-log)
Elettrofisiologia cardiaca
Dapagliflozin non è stato associato a un prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QTc a dosi giornaliere fino a 150 mg (15 volte la dose raccomandata) in uno studio su soggetti sani. Inoltre, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sull'intervallo QTc a seguito di dosi singole fino a 500 mg (50 volte la dose raccomandata) di dapagliflozin in soggetti sani.
Xigduoxr
Le compresse di associazione di Xigduoxr sono considerate bioequivalenti alla co-somministrazione delle corrispondenti dosi di dapagliflozin (FARXIGA®) e metformina cloridrato a rilascio prolungato (GLUCOPHAGE® XR) somministrate insieme come singole compresse.
La somministrazione di Xigduoxr in soggetti sani dopo un pasto standard rispetto allo stato di digiuno ha determinato la stessa estensione di esposizione sia per dapagliflozin che per metformina a rilascio prolungato. Rispetto allo stato di digiuno, il pasto standard ha comportato una riduzione del 35% e un ritardo da 1 a 2 ore nelle concentrazioni plasmatiche di picco di dapagliflozin. Questo effetto del cibo non è considerato clinicamente significativo. Il cibo non ha alcun effetto rilevante sulla farmacocinetica della metformina quando somministrato come compresse di associazione di Xigduoxr.
Assorbimento
Dapagliflozin
Dopo somministrazione orale di dapagliflozin, la massima concentrazione plasmatica (Cmax) viene generalmente raggiunta entro 2 ore a digiuno. I valori di Cmax e AUC aumentano la dose in modo proporzionale con l'aumento della dose di dapagliflozin nell'intervallo di dosi terapeutiche. La biodisponibilità orale assoluta di dapagliflozin dopo la somministrazione di una dose da 10 mg è del 78%. La somministrazione di dapagliflozin con un pasto ricco di grassi riduce la sua Cmax fino al 50% e prolunga la Tmax di circa 1 ora, ma non altera l'AUC rispetto allo stato di digiuno. Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi e la dapagliflozin può essere somministrata con o senza cibo.
Metformina cloridrato
Dopo una singola dose orale di metformina a rilascio prolungato, la Cmax viene raggiunta con un valore mediano di 7 ore e un intervallo da 4 a 8 ore. L'entità dell'assorbimento della metformina (misurata dall'AUC) dalla compressa a rilascio prolungato di metformina è aumentata di circa il 50% quando somministrata con il cibo. Non vi è stato alcun effetto del cibo sulla Cmax e sulla Tmax della metformina.
Distribuzione
Dapagliflozin
La dapagliflozina è legata per circa il 91% alle proteine. Il legame con le proteine non viene alterato nei pazienti con insufficienza renale o epatica.
Metformina cloridrato
Non sono stati condotti studi di distribuzione con metformina a rilascio prolungato; comunque, il volume apparente di distribuzione (V / F) di metformina dopo singole dosi orali di metformina a rilascio immediato 850 mg in media 654 ± 358 L. La metformina è legata negligentemente alle proteine plasmatiche, in contrasto con le sulfoniluree, che sono legati per oltre il 90% alle proteine. Partizioni di metformina in eritrociti.
Metabolismo
Dapagliflozin
Il metabolismo di dapagliflozin è principalmente mediato da UGT1A9; Il metabolismo mediato dal CYP è una via di clearance minore nell'uomo. La dapagliflozina viene ampiamente metabolizzata, principalmente per produrre dapagliflozina 3-O-glucuronide, che è un metabolita inattivo. La dapagliflozina 3-O-glucuronide ha rappresentato il 61% di una dose di dapagliflozina da 50 mg [14C] ed è il componente predominante correlato al farmaco nel plasma umano.
Metformina cloridrato
Studi endovenosi a dose singola in soggetti sani dimostrano che la metformina viene escreta immodificata nelle urine e non subisce metabolismo epatico (non sono stati identificati metaboliti nell'uomo) o escrezione biliare.
Non sono stati condotti studi sul metabolismo con compresse di metformina a rilascio prolungato.
Eliminazione
Dapagliflozin
La dapagliflozina e i relativi metaboliti vengono principalmente eliminati attraverso la via renale. Dopo una singola dose da 50 mg di [14C] -dapagliflozin, la radioattività totale del 75% e del 21% viene escreta rispettivamente nelle urine e nelle feci. Nelle urine, meno del 2% della dose viene escreto come farmaco genitore. Nelle feci, circa il 15% della dose viene escreto come farmaco genitore. L'emivita terminale plasmatica media (t½) per dapagliflozin è di circa 12,9 ore dopo una singola dose orale di dapagliflozin 10 mg.
Metformina cloridrato
La clearance renale è circa 3,5 volte maggiore della clearance della creatinina, il che indica che la secrezione tubulare è la principale via di eliminazione della metformina. Dopo somministrazione orale, circa il 90% del farmaco assorbito viene eliminato per via renale entro le prime 24 ore, con un'emivita di eliminazione del plasma di circa 6,2 ore. Nel sangue, l'emivita di eliminazione è di circa 17,6 ore, suggerendo che la massa eritrocitaria può essere un compartimento di distribuzione.