Wellbutrin XR

Disturbo depressivo maggiore

WELLBuTRIN XL® (compresse a rilascio prolungato di cloruro di bupropione) è indicato per il trattamento del disturbo depressivo maggiore (MDD), come definito dal Manuale diagnostico e statistico (DSM).

L'efficacia della formulazione a rilascio immediato di bupropione è stata stabilita in due studi ospedalieri controllati di 4 settimane e in uno studio ambulatoriale controllato di 6 settimane su pazienti adulti con MDD. L'efficacia della formulazione a rilascio prolungato di bupropione nel trattamento di mantenimento dell'MDD è stata stabilita a lungo termine (fino a 44 settimane) studio controllato con placebo su pazienti che avevano risposto al bupropione in uno studio di 8 settimane sul trattamento acuto.

Disturbo affettivo stagionale

WELLBuTRIN XL è indicato per la prevenzione di episodi depressivi maggiori stagionali in pazienti con diagnosi di disturbo affettivo stagionale (SAD).

L'efficacia delle compresse a rilascio prolungato di bupropione cloridrato nella prevenzione di episodi depressivi maggiori stagionali è stata stabilita in 3 studi controllati con placebo su pazienti ambulatoriali adulti con una storia di MDD con un modello stagionale autunno-inverno come definito nel DSM

Disturbo depressivo maggiore

Wellbutrin XR® (compresse a rilascio prolungato di cloruro di bupropione) è indicato per il trattamento del disturbo depressivo maggiore (MDD), come definito dal Manuale diagnostico e statistico (DSM).

L'efficacia della formulazione a rilascio immediato di bupropione è stata stabilita in due studi ospedalieri controllati di 4 settimane e in uno studio ambulatoriale controllato di 6 settimane su pazienti adulti con MDD. L'efficacia della formulazione a rilascio prolungato di bupropione nel trattamento di mantenimento dell'MDD è stata stabilita a lungo termine (fino a 44 settimane) studio controllato con placebo su pazienti che avevano risposto al bupropione in uno studio di 8 settimane sul trattamento acuto.

Disturbo affettivo stagionale

Wellbutrin XR è indicato per la prevenzione di episodi depressivi maggiori stagionali in pazienti con diagnosi di disturbo affettivo stagionale (SAD).

L'efficacia delle compresse a rilascio prolungato di bupropione cloridrato nella prevenzione di episodi depressivi maggiori stagionali è stata stabilita in 3 studi controllati con placebo su pazienti ambulatoriali adulti con una storia di MDD con un modello stagionale autunno-inverno come definito nel DSM

Wellbutrin XR (bupropione cloridrato) è indicato per il trattamento del disturbo depressivo maggiore (MDD), come definito dal Manuale diagnostico e statistico (DSM).

L'efficacia del bupropione nel trattamento di un episodio depressivo maggiore è stata stabilita in due studi ospedalieri controllati di 4 settimane e uno studio ambulatoriale controllato di 6 settimane su soggetti adulti con MDD

L'efficacia di Wellbutrin XR nel mantenimento di una risposta antidepressiva fino a 44 settimane dopo 8 settimane di trattamento acuto è stata dimostrata in uno studio controllato con placebo.

Istruzioni generali per l'uso

Per ridurre al minimo il rischio di convulsioni, aumentare gradualmente la dose.

WELLBuTRIN XL deve essere ingerito intero e non schiacciato, diviso o masticato.

WELLBuTRIN XL deve essere somministrato al mattino e può essere assunto con o senza cibo.

Dosaggio per disturbo depressivo maggiore (MDD)

La dose iniziale raccomandata per MDD è di 150 mg una volta al giorno al mattino. Dopo 4 giorni di somministrazione, la dose può essere aumentata alla dose target di 300 mg una volta al giorno al mattino.

È generalmente concordato che gli episodi acuti di depressione richiedono diversi mesi o più di trattamento antidepressivo oltre la risposta nell'episodio acuto. Non è noto se la dose di WELLBuTRIN XL necessaria per il trattamento di mantenimento sia identica alla dose che ha fornito una risposta iniziale. Rivalutare periodicamente la necessità di un trattamento di mantenimento e la dose appropriata per tale trattamento.

Dosaggio per disturbo affettivo stagionale (SAD)

La dose iniziale raccomandata per SAD è di 150 mg una volta al giorno. Dopo 7 giorni di somministrazione, la dose può essere aumentata alla dose target di 300 mg una volta al giorno al mattino. Dosi superiori a 300 mg di bupropione HCl a rilascio prolungato non sono state valutate negli studi SAD.

Per la prevenzione degli episodi MDD stagionali associati a SAD, iniziare WELLBuTRIN XL in autunno, prima dell'insorgenza dei sintomi depressivi. Continua il trattamento durante la stagione invernale. Taper e interrompere WELLBuTRIN XL all'inizio della primavera. Per i pazienti trattati con 300 mg al giorno, ridurre la dose a 150 mg una volta al giorno prima di interrompere WELLBuTRIN XL. Individualizzare i tempi di inizio e la durata del trattamento deve essere personalizzata, in base al modello storico del paziente degli episodi di MDD stagionali.

Commutazione dei pazienti dalle compresse WELLBuTRIN o dalle compresse a rilascio prolungato WELLBuTRIN SR

Quando si passano i pazienti dalle compresse WELLBuTRIN a WELLBuTRIN XL o dalle compresse a rilascio prolungato WELLBuTRIN SR a WELLBuTRIN XL, somministrare la stessa dose giornaliera totale quando possibile.

Per interrompere WELLBuTRIN XL, Taper The Dose

Quando si interrompe il trattamento in pazienti trattati con WELLBuTRIN XL 300 mg una volta al giorno, ridurre la dose a 150 mg una volta al giorno prima dell'interruzione.

Aggiustamento del dosaggio in pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (punteggio di Child-Pugh: da 7 a 15), la dose massima è di 150 mg a giorni alterni. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh: da 5 a 6), considerare di ridurre la dose e / o la frequenza del dosaggio.

Aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale

Prendere in considerazione la riduzione della dose e / o della frequenza di WELLBuTRIN nei pazienti con insufficienza renale (tasso di filtrazione glomerulare inferiore a 90 ml / min).

Commutazione di un paziente da o verso un antidepressivo di inibizione dell'ossidasi monoaminica (MAOI)

Dovrebbero trascorrere almeno 14 giorni tra l'interruzione di un MAOI destinato a trattare la depressione e l'inizio della terapia con WELLBuTRIN XL. Al contrario, devono essere concessi almeno 14 giorni dopo l'arresto di WELLBuTRIN XL prima di iniziare un antidepressivo MAOI.

Uso di WELLBuTRIN XL con MAOI reversibili come Linezolid o Blu di metilene

Non iniziare WELLBuTRIN XL in un paziente in trattamento con un MAOI reversibile come linezolid o blu di metilene endovenoso. Le interazioni farmacologiche possono aumentare il rischio di reazioni ipertensive. In un paziente che richiede un trattamento più urgente di una condizione psichiatrica, devono essere considerati interventi non farmacologici, incluso il ricovero in ospedale.

In alcuni casi, un paziente che sta già ricevendo una terapia con WELLBuTRIN XL può richiedere un trattamento urgente con linezolid o blu di metilene per via endovenosa. Se non sono disponibili alternative accettabili al trattamento blu di metilene linezolid o endovenoso e si ritiene che i potenziali benefici del trattamento blu di metilene linezolid o endovenoso siano superiori ai rischi di reazioni ipertesi in un particolare paziente, WELLBuTRIN XL dovrebbe essere interrotto prontamente, e il blu di metilene linezolid o endovenoso può essere somministrato. Il paziente deve essere monitorato per 2 settimane o fino a 24 ore dopo l'ultima dose di linezolid o blu di metilene per via endovenosa, a seconda di quale evento si verifichi per primo. La terapia con WELLBuTRIN XL può essere ripresa 24 ore dopo l'ultima dose di linezolid o blu di metilene per via endovenosa.

Non è chiaro il rischio di somministrare blu di metilene per via non endovenosa (come compresse orali o iniezione locale) o in dosi endovenose molto inferiori a 1 mg per kg con WELLBuTRIN XL. Il medico dovrebbe tuttavia essere consapevole della possibilità di un'interazione farmacologica con tale uso.

Istruzioni generali per l'uso

Per ridurre al minimo il rischio di convulsioni, aumentare gradualmente la dose.

Wellbutrin XR deve essere ingerito intero e non schiacciato, diviso o masticato.

Wellbutrin XR deve essere somministrato al mattino e può essere assunto con o senza cibo.

Dosaggio per disturbo depressivo maggiore (MDD)

La dose iniziale raccomandata per MDD è di 150 mg una volta al giorno al mattino. Dopo 4 giorni di somministrazione, la dose può essere aumentata alla dose target di 300 mg una volta al giorno al mattino.

È generalmente concordato che gli episodi acuti di depressione richiedono diversi mesi o più di trattamento antidepressivo oltre la risposta nell'episodio acuto. Non è noto se la dose di Wellbutrin XR necessaria per il trattamento di mantenimento sia identica alla dose che ha fornito una risposta iniziale. Rivalutare periodicamente la necessità di un trattamento di mantenimento e la dose appropriata per tale trattamento.

Dosaggio per disturbo affettivo stagionale (SAD)

La dose iniziale raccomandata per SAD è di 150 mg una volta al giorno. Dopo 7 giorni di somministrazione, la dose può essere aumentata alla dose target di 300 mg una volta al giorno al mattino. Dosi superiori a 300 mg di bupropione HCl a rilascio prolungato non sono state valutate negli studi SAD.

Per la prevenzione degli episodi MDD stagionali associati a SAD, iniziare Wellbutrin XR in autunno, prima dell'insorgenza dei sintomi depressivi. Continua il trattamento durante la stagione invernale. Taper e interrompere Wellbutrin XR all'inizio della primavera. Per i pazienti trattati con 300 mg al giorno, ridurre la dose a 150 mg una volta al giorno prima di interrompere Wellbutrin XR. Individualizzare i tempi di inizio e la durata del trattamento deve essere personalizzata, in base al modello storico del paziente degli episodi di MDD stagionali.

Commutazione dei pazienti dalle compresse WELLBuTRIN o dalle compresse a rilascio prolungato WELLBuTRIN SR

Quando si passano i pazienti dalle compresse WELLBuTRIN a Wellbutrin XR o dalle compresse a rilascio prolungato WELLBuTRIN SR a Wellbutrin XR, somministrare la stessa dose giornaliera totale quando possibile.

Per interrompere Wellbutrin XR, affinare la dose

Quando si interrompe il trattamento in pazienti trattati con WELLBuTRIN XL 300 mg una volta al giorno, ridurre la dose a 150 mg una volta al giorno prima dell'interruzione.

Aggiustamento del dosaggio in pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (punteggio di Child-Pugh: da 7 a 15), la dose massima è di 150 mg a giorni alterni. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh: da 5 a 6), considerare di ridurre la dose e / o la frequenza del dosaggio.

Aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale

Prendere in considerazione la riduzione della dose e / o della frequenza di WELLBuTRIN nei pazienti con insufficienza renale (tasso di filtrazione glomerulare inferiore a 90 ml / min).

Commutazione di un paziente da o verso un antidepressivo di inibizione dell'ossidasi monoaminica (MAOI)

Dovrebbero trascorrere almeno 14 giorni tra l'interruzione di un MAOI destinato a trattare la depressione e l'inizio della terapia con WELLBuTRIN XL. Al contrario, dovrebbero essere concessi almeno 14 giorni dopo l'arresto di Wellbutrin XR prima di iniziare un antidepressivo MAOI.

Uso di Wellbutrin XR con MAOI reversibili come Linezolid o Methylene Blue

Non iniziare Wellbutrin XR in un paziente in trattamento con un MAOI reversibile come linezolid o blu di metilene per via endovenosa. Le interazioni farmacologiche possono aumentare il rischio di reazioni ipertensive. In un paziente che richiede un trattamento più urgente di una condizione psichiatrica, devono essere considerati interventi non farmacologici, incluso il ricovero in ospedale.

In alcuni casi, un paziente che sta già ricevendo una terapia con Wellbutrin XR può richiedere un trattamento urgente con linezolid o blu di metilene per via endovenosa. Se non sono disponibili alternative accettabili al trattamento blu di metilene linezolid o endovenoso e si ritiene che i potenziali benefici del trattamento blu di metilene linezolid o endovenoso siano superiori ai rischi di reazioni ipertesi in un particolare paziente, Wellbutrin XR dovrebbe essere fermato prontamente, e il blu di metilene linezolid o endovenoso può essere somministrato. Il paziente deve essere monitorato per 2 settimane o fino a 24 ore dopo l'ultima dose di linezolid o blu di metilene per via endovenosa, a seconda di quale evento si verifichi per primo. La terapia con Wellbutrin XR può essere ripresa 24 ore dopo l'ultima dose di linezolid o blu di metilene per via endovenosa.

Non è chiaro il rischio di somministrare blu di metilene per via non endovenosa (come compresse orali o iniezione locale) o in dosi endovenose molto inferiori a 1 mg per kg con Wellbutrin XR. Il medico dovrebbe tuttavia essere consapevole della possibilità di un'interazione farmacologica con tale uso.

Istruzioni generali per l'uso

Per ridurre al minimo il rischio di convulsioni, aumentare gradualmente la dose. Le compresse di Wellbutrin XR devono essere deglutite intere e non frantumate, divise o masticate. Wellbutrin XR può essere assunto con o senza cibo.

La dose target abituale per adulti di Wellbutrin XR è di 300 mg al giorno, somministrata come 150 mg due volte al giorno. Iniziare la somministrazione con 150 mg al giorno somministrata in dose singola giornaliera al mattino. Dopo 3 giorni di somministrazione, la dose può essere aumentata alla dose target di 300 mg al giorno, somministrata come 150 mg due volte al giorno. Dovrebbe esserci un intervallo di almeno 8 ore tra le dosi successive. Un massimo di 400 mg al giorno, somministrato come 200 mg due volte al giorno, può essere preso in considerazione per i pazienti in cui non si nota alcun miglioramento clinico dopo diverse settimane di trattamento a 300 mg al giorno. Per evitare alte concentrazioni di picco di bupropione e / o suoi metaboliti, non superare i 200 mg in una singola dose.

È generalmente concordato che gli episodi acuti di depressione richiedono diversi mesi o più di trattamento con farmaci antidepressivi oltre la risposta nell'episodio acuto. Non è noto se la dose di Wellbutrin XR necessaria per il trattamento di mantenimento sia identica alla dose che ha fornito una risposta iniziale. Rivalutare periodicamente la necessità di un trattamento di mantenimento e la dose appropriata per tale trattamento.

Aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (punteggio di Child-Pugh: da 7 a 15), la dose massima di Wellbutrin XR è di 100 mg al giorno o 150 mg a giorni alterni. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh: da 5 a 6), considerare di ridurre la dose e / o la frequenza del dosaggio.

Aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale

Prendere in considerazione la riduzione della dose e / o della frequenza di WELLBuTRIN SR nei pazienti con insufficienza renale (tasso di filtrazione glomerulare inferiore a 90 ml al minuto).

Commutazione di un paziente da o verso un antidepressivo di inibizione dell'ossidasi monoaminica (MAOI)

Dovrebbero trascorrere almeno 14 giorni tra l'interruzione di un MAOI destinato a trattare la depressione e l'inizio della terapia con WELLBuTRIN SR. Al contrario, dovrebbero essere concessi almeno 14 giorni dopo l'arresto di Wellbutrin XR prima di iniziare un antidepressivo MAOI.

Uso di Wellbutrin XR con MAOI reversibili come Linezolid o Methylene Blue

Non iniziare Wellbutrin XR in un paziente in trattamento con un MAOI reversibile come linezolid o blu di metilene per via endovenosa. Le interazioni farmacologiche possono aumentare il rischio di reazioni ipertensive. In un paziente che richiede un trattamento più urgente di una condizione psichiatrica, devono essere considerati interventi non farmacologici, incluso il ricovero in ospedale.

In alcuni casi, un paziente che sta già ricevendo una terapia con WELLBuTRIN SR può richiedere un trattamento urgente con blu di metilene linezolid o endovenoso. Se non sono disponibili alternative accettabili al trattamento blu di metilene linezolid o endovenoso e si ritiene che i potenziali benefici del trattamento blu di metilene linezolid o endovenoso siano superiori ai rischi di reazioni ipertesi in un particolare paziente, Wellbutrin XR dovrebbe essere fermato prontamente, e il blu di metilene linezolid o endovenoso può essere somministrato. Il paziente deve essere monitorato per 2 settimane o fino a 24 ore dopo l'ultima dose di linezolid o blu di metilene per via endovenosa, a seconda di quale evento si verifichi per primo. La terapia con Wellbutrin XR può essere ripresa 24 ore dopo l'ultima dose di linezolid o blu di metilene per via endovenosa.

Non è chiaro il rischio di somministrare blu di metilene per via non endovenosa (come compresse orali o iniezione locale) o in dosi endovenose molto inferiori a 1 mg per kg con Wellbutrin XR. Il medico dovrebbe tuttavia essere consapevole della possibilità di un'interazione farmacologica con tale uso.

• WELLBuTRIN XL è controindicato nei pazienti con disturbo convulsivo.
• WELLBuTRIN XL è controindicato nei pazienti con diagnosi attuale o precedente di bulimia o anoressia nervosa poiché è stata osservata una maggiore incidenza di convulsioni in tali pazienti trattati con WELLBuTRIN XL
• WELLBuTRIN XL è controindicato nei pazienti sottoposti a brusca interruzione di alcol, benzodiazepine, barbiturici e farmaci antiepilettici.
• L'uso di MAOI (destinato a trattare disturbi psichiatrici) in concomitanza con WELLBuTRIN XL o entro 14 giorni dalla sospensione del trattamento con WELLBuTRIN XL è controindicato. Vi è un aumentato rischio di reazioni ipertese quando WELLBuTRIN XL viene usato in concomitanza con MAOI. Anche l'uso di WELLBuTRIN XL entro 14 giorni dalla sospensione del trattamento con un MAOI è controindicato. L'avvio di WELLBuTRIN XL in un paziente trattato con MAOI reversibili come linezolid o blu di metilene per via endovenosa è controindicato.
• WELLBuTRIN XL è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità al bupropione o ad altri ingredienti di WELLBuTRIN XL. Sono state riportate reazioni anafilattoidi / anafilattiche e sindrome di Stevens-Johnson.

• Wellbutrin XR è controindicato nei pazienti con disturbo convulsivo.
• Wellbutrin XR è controindicato nei pazienti con diagnosi attuale o precedente di bulimia o anoressia nervosa poiché è stata osservata una maggiore incidenza di convulsioni in tali pazienti trattati con Wellbutrin XR
• Wellbutrin XR è controindicato nei pazienti sottoposti a brusca interruzione di alcol, benzodiazepine, barbiturici e farmaci antiepilettici.
• L'uso di MAOI (destinato a trattare disturbi psichiatrici) in concomitanza con Wellbutrin XR o entro 14 giorni dall'interruzione del trattamento con Wellbutrin XR è controindicato. Vi è un aumentato rischio di reazioni ipertensive quando Wellbutrin XR viene usato in concomitanza con MAOI. Anche l'uso di Wellbutrin XR entro 14 giorni dalla sospensione del trattamento con un MAOI è controindicato. L'avvio di Wellbutrin XR in un paziente trattato con MAOI reversibili come linezolid o blu di metilene per via endovenosa è controindicato.
• Wellbutrin XR è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità al bupropione o ad altri ingredienti di Wellbutrin XR. Sono state riportate reazioni anafilattoidi / anafilattiche e sindrome di Stevens-Johnson.

• Wellbutrin XR è controindicato nei pazienti con disturbo convulsivo.
• Wellbutrin XR è controindicato nei pazienti con diagnosi attuale o precedente di bulimia oanoressia nervosa poiché è stata osservata una maggiore incidenza di convulsioni in tali pazienti trattati con la formulazione a rilascio immediato di bupropione.
• Wellbutrin XR è controindicato nei pazienti sottoposti a brusca interruzione di alcol, benzodiazepine, barbiturici e farmaci antiepilettici.
• L'uso di MAOI (destinato a trattare disturbi psichiatrici) in concomitanza con Wellbutrin XR o entro 14 giorni dall'interruzione del trattamento con Wellbutrin XR è controindicato. Vi è un aumentato rischio di reazioni ipertensive quando Wellbutrin XR viene usato in concomitanza con MAOI. Anche l'uso di Wellbutrin XR entro 14 giorni dalla sospensione del trattamento con un MAOI è controindicato. L'avvio di Wellbutrin XR in un paziente trattato con MAOI reversibili come linezolid o blu di metilene per via endovenosa è controindicato.
• Wellbutrin XR è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità al bupropione o ad altri ingredienti di Wellbutrin XR. Sono state riportate reazioni anafilattoidi / anafilattiche e sindrome di Stevens-Johnson.

AVVERTENZE

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

PRECAUZIONI

Pensieri e comportamenti suicidari nei bambini, negli adolescenti e nei giovani adulti

I pazienti con disturbo depressivo maggiore (MDD), sia adulti che pediatrici, possono manifestare un peggioramento della loro depressione e / o l'emergere di ideazione e comportamento suicidari (suicidalità) o cambiamenti insoliti nel comportamento, indipendentemente dal fatto che stiano assumendo o meno farmaci antidepressivi, e questo il rischio può persistere fino a quando non si verifica una remissione significativa. Il suicidio è un rischio noto di depressione e alcuni altri disturbi psichiatrici e questi stessi disturbi sono i più forti predittori del suicidio. C'è stata una preoccupazione di lunga data che gli antidepressivi possano avere un ruolo nell'indurre il peggioramento della depressione e l'emergere della suicidalità in alcuni pazienti durante le prime fasi del trattamento.

Analisi aggregate di studi a breve termine controllati con placebo su farmaci antidepressivi (inibitori selettivi del reuptake della serotonina [SSRI] e altri) mostrano che questi farmaci aumentano il rischio di pensiero e comportamento suicidari (suicidalità) in bambini, adolescenti e giovani adulti (dai 18 anni a 24) con disturbo depressivo maggiore (MDD) e altri disturbi psichiatrici. Gli studi a breve termine non hanno mostrato un aumento del rischio di suicidalità con antidepressivi rispetto al placebo negli adulti di età superiore ai 24 anni; c'è stata una riduzione con antidepressivi rispetto al placebo negli adulti di età pari o superiore a 65 anni.

Le analisi aggregate di studi controllati verso placebo su bambini e adolescenti con MDD, disturbo ossessivo compulsivo (DOC) o altri disturbi psichiatrici includevano un totale di 24 studi a breve termine su 9 farmaci antidepressivi in oltre 4400 pazienti. Le analisi aggregate di studi controllati verso placebo su adulti con MDD o altri disturbi psichiatrici includevano un totale di 295 studi a breve termine (durata media di 2 mesi) di 11 farmaci antidepressivi su oltre 77.000 pazienti. Vi è stata una notevole variazione nel rischio di suicidalità tra i farmaci, ma una tendenza verso un aumento dei pazienti più giovani per quasi tutti i farmaci studiati. Ci sono state differenze nel rischio assoluto di suicidalità tra le diverse indicazioni, con la più alta incidenza in MDD. Le differenze di rischio (farmaco vs. placebo), tuttavia, erano relativamente stabili negli strati di età e tra le indicazioni. Queste differenze di rischio (differenza di placebo nel numero di casi di suicidalità per 1000 pazienti trattati) sono fornite nella Tabella 1.

Tabella 1: Differenze di rischio nel numero di casi di suicidalità per gruppo di età nelle prove aggregate controllate con placebo di antidepressivi in pazienti pediatrici e adulti

Non si sono verificati suicidi in nessuno degli studi pediatrici. Ci sono stati suicidi nei processi per adulti, ma il numero non era sufficiente per giungere a conclusioni sull'effetto della droga sul suicidio.

Non è noto se il rischio di suicidalità si estenda all'uso a lungo termine, ad es., oltre diversi mesi. Tuttavia, ci sono prove sostanziali da studi di mantenimento controllati con placebo negli adulti con depressione che l'uso di antidepressivi può ritardare la ricorrenza della depressione.

Tutti i pazienti in trattamento con antidepressivi per qualsiasi indicazione devono essere monitorati in modo appropriato e osservati attentamente per peggioramento clinico, suicidalità e cambiamenti insoliti nel comportamento, specialmente durante i primi mesi di un ciclo di terapia farmacologica o in momenti di variazione della dose, o aumenta o diminuisce.

I seguenti sintomi, ansia, agitazione, attacchi di panico, insonnia, irritabilità, ostilità, aggressività, impulsività, acatisia (irrequietezza psicomotoria), ipomania e mania, sono stati riportati in pazienti adulti e pediatrici in trattamento con antidepressivi per disturbo depressivo maggiore come per altre indicazioni, sia psichiatriche che non psichiatriche. Sebbene non sia stato stabilito un nesso causale tra l'emergere di tali sintomi e il peggioramento della depressione e / o l'emergere di impulsi suicidari, si teme che tali sintomi possano rappresentare precursori della suicidalità emergente.

Si dovrebbe prendere in considerazione la modifica del regime terapeutico, compresa l'eventuale sospensione del farmaco, in pazienti la cui depressione è persistentemente peggiore, o che manifestano suicidalità o sintomi emergenti che potrebbero essere precursori del peggioramento della depressione o della suicidalità, soprattutto se questi sintomi sono gravi, insorgenza improvvisa, o non facevano parte dei sintomi di presentazione del paziente.

Famiglie e caregiver di pazienti in trattamento con antidepressivi per disturbo depressivo maggiore o altre indicazioni, sia psichiatrico che non psichiatrico, deve essere avvisato della necessità di monitorare i pazienti per l'emergere di agitazione, irritabilità, cambiamenti insoliti nel comportamento, e gli altri sintomi sopra descritti, così come l'emergere della suicidalità, e riferire immediatamente tali sintomi agli operatori sanitari. Tale monitoraggio dovrebbe includere l'osservazione quotidiana da parte di famiglie e operatori sanitari. Le prescrizioni per WELLBuTRIN XL devono essere scritte per la più piccola quantità di compresse coerenti con una buona gestione del paziente, al fine di ridurre il rischio di sovradosaggio.

Sintomi neuropsichiatrici e rischio di suicidio nel trattamento della cessazione del fumo

WELLBuTRIN XL non è approvato per il trattamento per smettere di fumare; tuttavia, il bupropione HCl a rilascio prolungato è approvato per questo uso. Sono stati segnalati gravi sintomi neuropsichiatrici in pazienti che assumevano bupropione per smettere di fumare. Questi hanno incluso cambiamenti nell'umore (inclusi depressione e mania), psicosi, allucinazioni, paranoia, delusioni, ideazione omicida, ostilità, agitazione, aggressività, ansia e panico, nonché ideazione suicidaria, tentativo di suicidio e suicidio completato. Osservare i pazienti per l'insorgenza di reazioni neuropsichiatriche. Indicare ai pazienti di contattare un operatore sanitario se si verificano tali reazioni.

In molti di questi casi, una relazione causale con il trattamento del bupropione non è certa, poiché l'umore depresso può essere un sintomo di astinenza da nicotina. Tuttavia, alcuni dei casi si sono verificati in pazienti che assumevano bupropione che continuavano a fumare.

Sequestro

WELLBuTRIN XL può causare convulsioni. Il rischio di convulsioni è correlato alla dose. La dose non deve superare i 300 mg una volta al giorno. Aumentare gradualmente la dose. Interrompere WELLBuTRIN XL e non riavviare il trattamento se il paziente manifesta un attacco.

Il rischio di convulsioni è anche correlato a fattori del paziente, situazioni cliniche e farmaci concomitanti che abbassano la soglia convulsiva. Considerare questi rischi prima di iniziare il trattamento con WELLBuTRIN XL. WELLBuTRIN XL è controindicato nei pazienti con disturbo convulsivo o in condizioni che aumentano il rischio di convulsioni (ad es., grave lesione alla testa, malformazione artero-venosa, tumore al SNC o infezione del SNC, ictus grave, anoressia nervosa o bulimia o interruzione improvvisa di alcol, benzodiazepine, barbiturici e farmaci antiepilettici. Le seguenti condizioni possono anche aumentare il rischio di convulsioni: uso concomitante di altri farmaci che abbassano la soglia di convulsioni (ad es., altri prodotti a base di bupropione, antipsicotici, antidepressivi triciclici, teofillina e corticosteroidi sistemici), disturbi metabolici (ad es., ipoglicemia, iponatriemia, grave compromissione epatica e ipossia) o uso di droghe illecite (ad es., cocaina) o abuso o uso improprio di farmaci da prescrizione come stimolanti del SNC. Ulteriori condizioni predisponenti includono diabete mellito trattato con farmaci ipoglicemizzanti orali o insulina, uso di farmaci anorettici, uso eccessivo di alcol, benzodiazepine, sedativi / ipnotici o oppiacei.

Incidenza del sequestro con l'uso di bupropioni

L'incidenza del sequestro con WELLBuTRIN XL non è stata valutata formalmente negli studi clinici. Negli studi che hanno utilizzato HCl a rilascio prolungato fino a 300 mg al giorno, l'incidenza del sequestro è stata di circa lo 0,1% (1/1000 pazienti). In un ampio studio prospettico di follow-up, l'incidenza delle convulsioni è stata di circa lo 0,4% (13/3200) con rilascio immediato di HCl di bupropione nell'intervallo da 300 mg a 450 mg al giorno.

Ulteriori dati accumulati per il rilascio immediato di bupropione suggeriscono che l'incidenza stimata delle crisi aumenta di quasi dieci volte tra 450 e 600 mg / die. Il rischio di convulsioni può essere ridotto se la dose di WELLBuTRIN XL non supera i 450 mg una volta al giorno e la velocità di titolazione è graduale.

Ipertensione

Il trattamento con WELLBuTRIN XL può provocare un aumento della pressione sanguigna e ipertensione.

Valutare la pressione sanguigna prima di iniziare il trattamento con WELLBuTRIN XL e monitorare periodicamente durante il trattamento. Il rischio di ipertensione aumenta se WELLBuTRIN XL viene usato in concomitanza con MAOI o altri farmaci che aumentano l'attività dopaminergica o noradrenergica.

Dati provenienti da una sperimentazione comparativa della formulazione a rilascio prolungato di HCl bupropione, sistema transdermico alla nicotina (NTS) la combinazione di bupropione a rilascio prolungato più NTS, e il placebo come aiuto per smettere di fumare suggerisce una maggiore incidenza di ipertensione emergente dal trattamento nei pazienti trattati con la combinazione di bupropione a rilascio prolungato e NTS. In questo studio, Il 6,1% dei soggetti trattati con la combinazione di bupropione a rilascio prolungato e NTS presentava ipertensione emergente dal trattamento rispetto al 2,5%, 1,6%, e il 3,1% dei soggetti trattati con bupropione a rilascio prolungato, NTS, e placebo, rispettivamente. La maggior parte di questi soggetti aveva prove di ipertensione preesistente. Tre soggetti (1,2%) trattati con la combinazione di bupropione a rilascio prolungato e NTS e 1 soggetto (0,4%) trattato con NTS hanno avuto farmaci in studio interrotti a causa dell'ipertensione rispetto a nessuno dei soggetti trattati con bupropione a rilascio prolungato o placebo. Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa nei pazienti che ricevono la combinazione di bupropione e sostituzione della nicotina.

Nei 3 studi sul bupropione HCl a rilascio prolungato nel disturbo affettivo stagionale, ci sono stati aumenti significativi della pressione sanguigna. L'ipertensione è stata segnalata come reazione avversa per il 2% del gruppo bupropione (11/537) e nessuna nel gruppo placebo (0/511). Negli studi SAD, 2 pazienti trattati con bupropione hanno interrotto lo studio perché hanno sviluppato ipertensione. Nessuno del gruppo placebo ha interrotto a causa dell'ipertensione. L'aumento medio della pressione arteriosa sistolica è stato di 1,3 mmHg nel gruppo bupropione e 0,1 mmHg nel gruppo placebo. La differenza era statisticamente significativa (p = 0,013). L'aumento medio della pressione arteriosa diastolica è stato di 0,8 mmHg nel gruppo bupropione e 0,1 mmHg nel gruppo placebo. La differenza non era statisticamente significativa (p = 0,075). Negli studi SAD, l'82% dei pazienti è stato trattato con 300 mg al giorno e il 18% è stato trattato con 150 mg al giorno. La dose giornaliera media era di 270 mg al giorno. La durata media dell'esposizione al bupropione è stata di 126 giorni.

In uno studio clinico di bupropione a rilascio immediato in soggetti MDD con insufficienza cardiaca congestizia stabile (N = 36), il bupropione è stato associato ad un'esacerbazione dell'ipertensione preesistente in 2 soggetti, portando all'interruzione del trattamento con bupropione. Non ci sono studi controllati che valutino la sicurezza del bupropione nei pazienti con una storia recente di infarto del miocardio o malattia cardiaca instabile.

Attivazione di Mania / Ipomania

Il trattamento antidepressivo può far precipitare un episodio maniacale, misto o ipomanico maniacale. Il rischio sembra essere aumentato nei pazienti con disturbo bipolare o che hanno fattori di rischio per il disturbo bipolare. Prima di iniziare WELLBuTRIN XL, sottoporre a screening i pazienti per una storia di disturbo bipolare e la presenza di fattori di rischio per il disturbo bipolare (ad es., storia familiare di disturbo bipolare, suicidio o depressione). WELLBuTRIN XL non è approvato per il trattamento della depressione bipolare.

Psicosi e altre reazioni neuropsichiatriche

I pazienti depressi trattati con bupropione hanno avuto una varietà di segni e sintomi neuropsichiatrici, tra cui delusioni, allucinazioni, psicosi, disturbi della concentrazione, paranoia e confusione. Alcuni di questi pazienti avevano una diagnosi di disturbo bipolare. In alcuni casi, questi sintomi si sono attenuati con la riduzione della dose e / o la sospensione del trattamento. Interrompere WELLBuTRIN XL se si verificano queste reazioni.

Glaucoma ad angolo chiuso

Glaucoma ad angolo chiuso: la dilatazione pupillare che si verifica a seguito dell'uso di molti farmaci antidepressivi tra cui WELLBuTRIN XL può innescare un attacco di chiusura angolare in un paziente con angoli anatomicamente stretti che non ha un'iridectomia brevettuale.

Reazioni di ipersensibilità

Reazioni anafilattoidi / anafilattiche si sono verificate durante gli studi clinici con bupropione. Le reazioni sono state caratterizzate da prurito, orticaria, angioedema e dispnea, che richiedono cure mediche. Inoltre, ci sono state rare segnalazioni spontanee post-marketing di eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e shock anafilattico associato al bupropione. Indicare ai pazienti di interrompere WELLBuTRIN XL e consultare un operatore sanitario se sviluppano una reazione allergica o anafilattoide / anafilattica (ad es., eruzione cutanea, prurito, orticaria, dolore toracico, edema e mancanza di respiro) durante il trattamento.

Sono stati segnalati artralgia, mialgia, febbre con eruzione cutanea e altri sintomi di malattia da siero che suggeriscono un'ipersensibilità ritardata.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci).

Informare i pazienti, le loro famiglie e i loro caregiver sui benefici e i rischi associati al trattamento con WELLBuTRIN XL e consigliarli nel suo uso appropriato.

Un paziente Guida ai farmaci su "Medicine antidepressive, depressione e altre gravi malattie mentali e pensieri o azioni suicidari", "Smettere di fumare, smettere di fumare, fumare farmaci, cambiamenti nel pensiero e nel comportamento, depressione e pensieri o azioni suicidari" e "Quali altre informazioni importanti dovrei sapere su WELLBuTRIN XL?"È disponibile per WELLBuTRIN XL. Incarica i pazienti, le loro famiglie e i loro caregiver di leggere la Guida ai farmaci e aiutarli a comprenderne il contenuto. I pazienti devono avere l'opportunità di discutere il contenuto del Guida ai farmaci e per ottenere risposte a qualsiasi domanda possano avere. Il testo completo del Guida ai farmaci viene ristampato alla fine di questo documento.

Consigliare ai pazienti i seguenti problemi e avvisare il proprio medico di famiglia se si verificano durante l'assunzione di WELLBuTRIN XL .

Pensieri e comportamenti suicidari

Istruisci i pazienti, le loro famiglie, e / o i loro caregiver per essere attenti all'emergere dell'ansia, agitazione, attacchi di panico, insonnia, irritabilità, ostilità, aggressività, impulsività, akathisia (irrequietezza psicomotoria) ipomania, mania, altri insoliti cambiamenti nel comportamento, peggioramento della depressione, e idea suicidaria, soprattutto all'inizio del trattamento con antidepressivi e quando la dose viene aggiustata su o giù. Consigliare alle famiglie e ai caregiver dei pazienti di osservare l'emergere di tali sintomi su base giornaliera, poiché i cambiamenti possono essere bruschi. Tali sintomi devono essere segnalati al medico prescrittore o al professionista della salute, specialmente se sono gravi, con insorgenza improvvisa o non facevano parte dei sintomi di presentazione del paziente. Sintomi come questi possono essere associati ad un aumentato rischio di pensiero e comportamento suicidari e indicare la necessità di un monitoraggio molto attento e possibilmente cambiamenti nel farmaco.

Sintomi neuropsichiatrici e rischio di suicidio nel trattamento della cessazione del fumo

Sebbene WELLBuTRIN XL non sia indicato per il trattamento per smettere di fumare, contiene lo stesso principio attivo di ZYBAN® approvato per questo uso. Consigliare a pazienti, famiglie e operatori sanitari che smettono di fumare, con o senza ZYBAN, possono innescare sintomi di astinenza da nicotina (ad es., compresa la depressione o l'agitazione) o peggiorare le malattie psichiatriche preesistenti. Alcuni pazienti hanno manifestato cambiamenti nell'umore (compresa la depressione e la mania) psicosi, allucinazioni, paranoia, delusioni, ideazione omicida, aggressività, ansia, e panico, così come l'idea suicidaria, tentativo di suicidio, e completato il suicidio quando si tenta di smettere di fumare durante l'assunzione di ZYBAN. Se i pazienti sviluppano agitazione, ostilità, umore depresso, o cambiamenti nel pensiero o nel comportamento che non sono tipici per loro, o se i pazienti sviluppano ideazione o comportamento suicidari, dovrebbero essere invitati a segnalare immediatamente questi sintomi al proprio medico.

Reazioni allergiche gravi

Educare i pazienti ai sintomi di ipersensibilità e interrompere WELLBuTRIN XL se hanno una grave reazione allergica.

Sequestro

Indicare ai pazienti di interrompere e non riavviare WELLBuTRIN XL se manifestano un attacco durante il trattamento. Informare i pazienti che l'uso eccessivo o la brusca interruzione di alcol, benzodiazepine, farmaci antiepilettici o sedativi / ipnotici possono aumentare il rischio di convulsioni. Consigliare ai pazienti di ridurre al minimo o evitare l'uso di alcol.

Glaucoma ad angolo chiuso

I pazienti devono essere informati che l'assunzione di WELLBuTRIN XL può causare una lieve dilatazione pupillare, che in soggetti sensibili può portare a un episodio di glaucoma ad angolo chiuso. Il glaucoma preesistente è quasi sempre glaucoma ad angolo aperto perché il glaucoma ad angolo chiuso, quando diagnosticato, può essere trattato in modo definitivo con l'iridectomia. L'angleglaucoma aperto non è un fattore di rischio per il glaucoma ad angolo chiuso. I pazienti potrebbero voler essere esaminati per determinare se sono sensibili alla chiusura angolare e hanno una procedura profilattica (ad es., iridectomia), se sono sensibili.

Prodotti contenenti bupropione

Educare i pazienti che WELLBuTRIN XL contiene lo stesso ingrediente attivo (bupropione) trovato in ZYBAN, che viene utilizzato come aiuto per smettere di fumare, e che WELLBuTRIN XL non deve essere usato in combinazione con ZYBAN o altri farmaci che contengono bupropione cloridrato (come WELLBuTRIN SR, la formulazione a rilascio prolungato, WELLBuTRIN, la formulazione a rilascio immediato, e APLENZIN, una formulazione di idrobromuro di bupropione). Inoltre, esistono numerosi prodotti HCl di bupropione generici per le formulazioni immediate, sostenute ed estese.

Potenziale compromissione cognitiva e motoria

Informare i pazienti che qualsiasi farmaco attivo sul SNC come WELLBuTRIN XL Tablet può compromettere la loro capacità di svolgere compiti che richiedono giudizio o capacità motorie e cognitive. Informare i pazienti che fino a quando non sono ragionevolmente certi che le compresse WELLBuTRIN XL non influiscono negativamente sulle loro prestazioni, dovrebbero astenersi dal guidare un'automobile o utilizzare macchinari complessi e pericolosi. Il trattamento con WELLBuTRIN XL può portare a una riduzione della tolleranza all'alcol.

Farmaci concomitanti

Consigliare ai pazienti di informare il proprio medico se stanno assumendo o stanno pianificando di assumere qualsiasi prescrizione o farmaco da banco, poiché le compresse WELLBuTRIN XL e altri farmaci possono influenzare reciprocamente il metabolismo.

Gravidanza

Consigliare ai pazienti di informare il proprio medico se rimangono in gravidanza o intendono rimanere in gravidanza durante la terapia.

Precauzioni per le madri che allattano

Comunicare con il paziente e l'operatore sanitario pediatrico in merito all'esposizione del bambino al bupropione attraverso il latte materno. Indicare ai pazienti di contattare immediatamente il fornitore di assistenza sanitaria del bambino se notano effetti collaterali nel bambino che li riguardano o sono persistenti.

Informazioni sull'amministrazione

Indicare ai pazienti di deglutire WELLBuTRIN XL Compresse intere in modo che la velocità di rilascio non venga modificata. Indicare ai pazienti se perdono una dose, di non assumere una compressa in più per compensare la dose dimenticata e di assumere la compressa successiva alla volta normale a causa del rischio di convulsioni correlato alla dose. Indicare ai pazienti che le compresse di WELLBuTRIN XL devono essere deglutite intere e non frantumate, divise o masticate. WELLBuTRIN XL deve essere somministrato al mattino e può essere assunto con o senza cibo.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Sono stati condotti studi di cancerogenicità a vita su ratti e topi a dosi rispettivamente di 300 e 150 mg / kg / die di bupropione cloridrato. Queste dosi sono circa 7 e 2 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD), rispettivamente, su base mg / m². Nello studio sui ratti si è verificato un aumento delle lesioni proliferative nodulari del fegato a dosi da 100 a 300 mg / kg / die di bupropione cloridrato (circa 2-7 volte l'MRHD su base mg / m²); dosi più basse non sono state testate. La questione se tali lesioni possano essere precursori delle neoplasie del fegato è attualmente irrisolta. Lesioni epatiche simili non sono state osservate nello studio del topo e in nessuno studio è stato osservato alcun aumento dei tumori maligni del fegato e di altri organi.

Bupropion ha prodotto una risposta positiva (da 2 a 3 volte il tasso di mutazione del controllo) in 2 su 5 ceppi in un test di mutagenicità batterica di Ames, ma è stato negativo in un altro. Il bupropione ha prodotto un aumento delle aberrazioni cromosomiche in 1 su 3 in vivo studi citogenetici sul midollo osseo di ratto.

Uno studio sulla fertilità nei ratti a dosi fino a 300 mg / kg / die non ha rivelato alcuna evidenza di ridotta fertilità.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Categoria C

Riepilogo dei rischi

I dati provenienti da studi epidemiologici, comprese le donne in gravidanza esposte al bupropione nel primo trimestre, indicano che non vi è alcun aumento del rischio di malformazioni congenite complessive. Tutte le gravidanze indipendentemente dall'esposizione al farmaco hanno un tasso di background dal 2% al 4% per malformazioni gravi e dal 15% al 20% per perdita della gravidanza. Nessuna chiara evidenza di attività teratogena è stata trovata negli studi sullo sviluppo riproduttivo condotti su ratti e conigli. Tuttavia, nei conigli, sono state osservate incidenze leggermente aumentate di malformazioni fetali e variazioni scheletriche a dosi approssimativamente uguali alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) e sono stati osservati pesi fetali maggiori e ridotti a dosi due volte superiori alla MRHD e superiori. WELLBuTRIN XL deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Considerazioni cliniche

Considerare il rischio di depressione non trattata quando si interrompe o si modifica il trattamento con farmaci antidepressivi durante la gravidanza e il postpartum.

Dati umani

I dati provenienti da un registro internazionale della gravidanza (675 esposizioni del primo trimestre) e uno studio di coorte retrospettivo che utilizza il database United Healthcare (1.213 esposizioni del primo trimestre) non hanno mostrato un rischio maggiore di malformazioni complessive.

Nessun aumento del rischio di malformazioni cardiovascolari nel complesso è stato osservato dopo l'esposizione al bupropione durante il primo trimestre. Il tasso osservato prospetticamente di malformazioni cardiovascolari in gravidanze con esposizione al bupropione nel primo trimestre dal Registro internazionale della gravidanza è stato dell'1,3% (9 malformazioni cardiovascolari / 675 esposizioni al bupropione materno del primo trimestre), che è simile al tasso di fondo delle malformazioni cardiovascolari (circa 1%). I dati del database United Healthcare e uno studio caso-controllato (6.853 neonati con malformazioni cardiovascolari e 5.753 con malformazioni non cardiovascolari) del National Birth Defects Prevention Study (NBDPS) non hanno mostrato un rischio maggiore di malformazioni cardiovascolari complessive dopo l'esposizione al bupropione durante il primo trimestre.

I risultati dello studio sull'esposizione al bupropione durante il primo trimestre e l'ostruzione del tratto di deflusso ventricolare sinistro a rischio (LVOTO) sono incoerenti e non consentono conclusioni su possibili associazioni. Il database United Healthcare mancava di energia sufficiente per valutare questa associazione; l'NBDPS ha riscontrato un aumento del rischio per LVOTO (n = 10; OR corretto = 2,6; IC al 95% 1,2, 5,7) e lo studio di controllo del caso epidemiologico dei cloni non ha riscontrato un aumento del rischio per LVOTO .

I risultati dello studio sull'esposizione al bupropione durante il primo trimestre e il rischio di difetto del setto ventricolare (VSD) sono incoerenti e non consentono conclusioni su una possibile associazione. Lo studio di epidemiologia dei cloni ha riscontrato un aumentato rischio di VSD a seguito dell'esposizione al bupropione materno del primo trimestre (n = 17; OR regolato = 2,5; IC al 95%: 1,3, 5,0) ma non ha riscontrato un rischio maggiore per altre malformazioni cardiovascolari studiate (incluso LVOTO come sopra). Lo studio del database NBDPS e United Healthcare non ha trovato un'associazione tra l'esposizione al bupropione materno del primo trimestre e il VSD

Per i risultati di LVOTO e VSD, gli studi sono stati limitati dal piccolo numero di casi esposti, dai risultati incoerenti tra gli studi e dal potenziale per i risultati delle possibilità da confronti multipli negli studi di controllo dei casi.

Dati sugli animali

Negli studi condotti su ratti e conigli, il bupropione è stato somministrato per via orale a dosi rispettivamente fino a 450 e 150 mg / kg / die (circa 11 e 7 volte la MRHD, rispettivamente, su base mg / m²), durante il periodo di organogenesi. Nessuna chiara evidenza di attività teratogena è stata trovata in entrambe le specie; tuttavia, nei conigli, sono state osservate incidenze leggermente aumentate di malformazioni fetali e variazioni scheletriche alla dose più bassa testata (25 mg / kg / die, approssimativamente uguale alla MRHD su base mg / m²) e maggiore. Sono stati osservati una riduzione dei pesi fetali a 50 mg / kg e oltre. Quando ai ratti è stato somministrato bupropione a dosi orali fino a 300 mg / kg / die (circa 7 volte la MRHD su base mg / m²) prima dell'accoppiamento e durante la gravidanza e l'allattamento, non si sono verificati effetti avversi evidenti sullo sviluppo della prole.

Madri infermieristiche

Il bupropione e i suoi metaboliti sono presenti nel latte materno. In uno studio sull'allattamento di dieci donne, i livelli di bupropione somministrato per via orale e i suoi metaboliti attivi sono stati misurati nel latte espresso. L'esposizione media giornaliera del bambino (ipotizzando un consumo giornaliero di 150 ml / kg) al bupropione e ai suoi metaboliti attivi è stata del 2% della dose materna aggiustata per il peso. Prestare attenzione quando WELLBuTRIN XL viene somministrato a una donna che allatta.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. Quando si considera l'uso di WELLBuTRIN XL in un bambino o in un adolescente, bilanciare i potenziali rischi con le necessità cliniche.

Uso geriatrico

Dei circa 6000 pazienti che hanno partecipato a studi clinici con compresse a rilascio prolungato di bupropione cloridrato (studi sulla depressione e sulla cessazione del fumo), 275 avevano ≥ 65 anni e 47 avevano ≥ 75 anni. Inoltre, diverse centinaia di pazienti di età ≥ 65 anni hanno partecipato a studi clinici utilizzando la formulazione a rilascio immediato di bupropione cloridrato (studi sulla depressione). Non sono state osservate differenze generali in termini di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani. L'esperienza clinica riportata non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.

Il bupropione viene ampiamente metabolizzato nel fegato in metaboliti attivi, che vengono ulteriormente metabolizzati ed escreti dai reni. Il rischio di reazioni avverse può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una ridotta funzionalità renale, potrebbe essere necessario considerare questo fattore nella selezione della dose; può essere utile monitorare la funzionalità renale.

Insufficienza renale

Prendere in considerazione una dose ridotta e / o una frequenza di dosaggio di WELLBuTRIN XL nei pazienti con insufficienza renale (tasso di filtrazione glomerulare: <90 ml / min). Il bupropione e i suoi metaboliti vengono eliminati per via renale e possono accumularsi in tali pazienti in misura maggiore del solito. Monitorare attentamente le reazioni avverse che potrebbero indicare elevate esposizioni al bupropione o ai metaboliti.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (punteggio di Child-Pugh: da 7 a 15), la dose massima di WELLBuTRIN XL è di 150 mg a giorni alterni. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh: da 5 a 6), considerare di ridurre la dose e / o la frequenza del dosaggio.

AVVERTENZE

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

PRECAUZIONI

Pensieri e comportamenti suicidari nei bambini, negli adolescenti e nei giovani adulti

I pazienti con disturbo depressivo maggiore (MDD), sia adulti che pediatrici, possono manifestare un peggioramento della loro depressione e / o l'emergere di ideazione e comportamento suicidari (suicidalità) o cambiamenti insoliti nel comportamento, indipendentemente dal fatto che stiano assumendo o meno farmaci antidepressivi, e questo il rischio può persistere fino a quando non si verifica una remissione significativa. Il suicidio è un rischio noto di depressione e alcuni altri disturbi psichiatrici e questi stessi disturbi sono i più forti predittori del suicidio. C'è stata una preoccupazione di lunga data che gli antidepressivi possano avere un ruolo nell'indurre il peggioramento della depressione e l'emergere della suicidalità in alcuni pazienti durante le prime fasi del trattamento.

Analisi aggregate di studi a breve termine controllati con placebo su farmaci antidepressivi (inibitori selettivi del reuptake della serotonina [SSRI] e altri) mostrano che questi farmaci aumentano il rischio di pensiero e comportamento suicidari (suicidalità) in bambini, adolescenti e giovani adulti (dai 18 anni a 24) con disturbo depressivo maggiore (MDD) e altri disturbi psichiatrici. Gli studi a breve termine non hanno mostrato un aumento del rischio di suicidalità con antidepressivi rispetto al placebo negli adulti di età superiore ai 24 anni; c'è stata una riduzione con antidepressivi rispetto al placebo negli adulti di età pari o superiore a 65 anni.

Le analisi aggregate di studi controllati verso placebo su bambini e adolescenti con MDD, disturbo ossessivo compulsivo (DOC) o altri disturbi psichiatrici includevano un totale di 24 studi a breve termine su 9 farmaci antidepressivi in oltre 4400 pazienti. Le analisi aggregate di studi controllati verso placebo su adulti con MDD o altri disturbi psichiatrici includevano un totale di 295 studi a breve termine (durata media di 2 mesi) di 11 farmaci antidepressivi su oltre 77.000 pazienti. Vi è stata una notevole variazione nel rischio di suicidalità tra i farmaci, ma una tendenza verso un aumento dei pazienti più giovani per quasi tutti i farmaci studiati. Ci sono state differenze nel rischio assoluto di suicidalità tra le diverse indicazioni, con la più alta incidenza in MDD. Le differenze di rischio (farmaco vs. placebo), tuttavia, erano relativamente stabili negli strati di età e tra le indicazioni. Queste differenze di rischio (differenza di placebo nel numero di casi di suicidalità per 1000 pazienti trattati) sono fornite nella Tabella 1.

Tabella 1: Differenze di rischio nel numero di casi di suicidalità per gruppo di età nelle prove aggregate controllate con placebo di antidepressivi in pazienti pediatrici e adulti

Non si sono verificati suicidi in nessuno degli studi pediatrici. Ci sono stati suicidi nei processi per adulti, ma il numero non era sufficiente per giungere a conclusioni sull'effetto della droga sul suicidio.

Non è noto se il rischio di suicidalità si estenda all'uso a lungo termine, ad es., oltre diversi mesi. Tuttavia, ci sono prove sostanziali da studi di mantenimento controllati con placebo negli adulti con depressione che l'uso di antidepressivi può ritardare la ricorrenza della depressione.

Tutti i pazienti in trattamento con antidepressivi per qualsiasi indicazione devono essere monitorati in modo appropriato e osservati attentamente per peggioramento clinico, suicidalità e cambiamenti insoliti nel comportamento, specialmente durante i primi mesi di un ciclo di terapia farmacologica o in momenti di variazione della dose, o aumenta o diminuisce.

I seguenti sintomi, ansia, agitazione, attacchi di panico, insonnia, irritabilità, ostilità, aggressività, impulsività, acatisia (irrequietezza psicomotoria), ipomania e mania, sono stati riportati in pazienti adulti e pediatrici in trattamento con antidepressivi per disturbo depressivo maggiore come per altre indicazioni, sia psichiatriche che non psichiatriche. Sebbene non sia stato stabilito un nesso causale tra l'emergere di tali sintomi e il peggioramento della depressione e / o l'emergere di impulsi suicidari, si teme che tali sintomi possano rappresentare precursori della suicidalità emergente.

Si dovrebbe prendere in considerazione la modifica del regime terapeutico, compresa l'eventuale sospensione del farmaco, in pazienti la cui depressione è persistentemente peggiore, o che manifestano suicidalità o sintomi emergenti che potrebbero essere precursori del peggioramento della depressione o della suicidalità, soprattutto se questi sintomi sono gravi, insorgenza improvvisa, o non facevano parte dei sintomi di presentazione del paziente.

Famiglie e caregiver di pazienti in trattamento con antidepressivi per disturbo depressivo maggiore o altre indicazioni, sia psichiatrico che non psichiatrico, deve essere avvisato della necessità di monitorare i pazienti per l'emergere di agitazione, irritabilità, cambiamenti insoliti nel comportamento, e gli altri sintomi sopra descritti, così come l'emergere della suicidalità, e riferire immediatamente tali sintomi agli operatori sanitari. Tale monitoraggio dovrebbe includere l'osservazione quotidiana da parte di famiglie e operatori sanitari. Le prescrizioni per Wellbutrin XR devono essere scritte per la più piccola quantità di compresse coerenti con una buona gestione del paziente, al fine di ridurre il rischio di sovradosaggio.

Sintomi neuropsichiatrici e rischio di suicidio nel trattamento della cessazione del fumo

Wellbutrin XR non è approvato per il trattamento per smettere di fumare; tuttavia, il bupropione HCl a rilascio prolungato è approvato per questo uso. Sono stati segnalati gravi sintomi neuropsichiatrici in pazienti che assumevano bupropione per smettere di fumare. Questi hanno incluso cambiamenti nell'umore (inclusi depressione e mania), psicosi, allucinazioni, paranoia, delusioni, ideazione omicida, ostilità, agitazione, aggressività, ansia e panico, nonché ideazione suicidaria, tentativo di suicidio e suicidio completato. Osservare i pazienti per l'insorgenza di reazioni neuropsichiatriche. Indicare ai pazienti di contattare un operatore sanitario se si verificano tali reazioni.

In molti di questi casi, una relazione causale con il trattamento del bupropione non è certa, poiché l'umore depresso può essere un sintomo di astinenza da nicotina. Tuttavia, alcuni dei casi si sono verificati in pazienti che assumevano bupropione che continuavano a fumare.

Sequestro

Wellbutrin XR può causare convulsioni. Il rischio di convulsioni è correlato alla dose. La dose non deve superare i 300 mg una volta al giorno. Aumentare gradualmente la dose. Interrompere Wellbutrin XR e non riavviare il trattamento se il paziente manifesta un attacco.

Il rischio di convulsioni è anche correlato a fattori del paziente, situazioni cliniche e farmaci concomitanti che abbassano la soglia convulsiva. Considerare questi rischi prima di iniziare il trattamento con Wellbutrin XR. Wellbutrin XR è controindicato nei pazienti con disturbo convulsivo o in condizioni che aumentano il rischio di convulsioni (ad es., grave lesione alla testa, malformazione artero-venosa, tumore al SNC o infezione del SNC, ictus grave, anoressia nervosa o bulimia o interruzione improvvisa di alcol, benzodiazepine, barbiturici e farmaci antiepilettici. Le seguenti condizioni possono anche aumentare il rischio di convulsioni: uso concomitante di altri farmaci che abbassano la soglia di convulsioni (ad es., altri prodotti a base di bupropione, antipsicotici, antidepressivi triciclici, teofillina e corticosteroidi sistemici), disturbi metabolici (ad es., ipoglicemia, iponatriemia, grave compromissione epatica e ipossia) o uso di droghe illecite (ad es., cocaina) o abuso o uso improprio di farmaci da prescrizione come stimolanti del SNC. Ulteriori condizioni predisponenti includono diabete mellito trattato con farmaci ipoglicemizzanti orali o insulina, uso di farmaci anorettici, uso eccessivo di alcol, benzodiazepine, sedativi / ipnotici o oppiacei.

Incidenza del sequestro con l'uso di bupropioni

L'incidenza del sequestro con Wellbutrin XR non è stata valutata formalmente negli studi clinici. Negli studi che hanno utilizzato HCl a rilascio prolungato fino a 300 mg al giorno, l'incidenza del sequestro è stata di circa lo 0,1% (1/1000 pazienti). In un ampio studio prospettico di follow-up, l'incidenza delle convulsioni è stata di circa lo 0,4% (13/3200) con rilascio immediato di HCl di bupropione nell'intervallo da 300 mg a 450 mg al giorno.

Ulteriori dati accumulati per il rilascio immediato di bupropione suggeriscono che l'incidenza stimata delle crisi aumenta di quasi dieci volte tra 450 e 600 mg / die. Il rischio di convulsioni può essere ridotto se la dose di Wellbutrin XR non supera i 450 mg una volta al giorno e la velocità di titolazione è graduale.

Ipertensione

Il trattamento con Wellbutrin XR può provocare un aumento della pressione sanguigna e ipertensione.

Valutare la pressione sanguigna prima di iniziare il trattamento con Wellbutrin XR e monitorare periodicamente durante il trattamento. Il rischio di ipertensione aumenta se Wellbutrin XR viene usato in concomitanza con MAOI o altri farmaci che aumentano l'attività dopaminergica o noradrenergica.

Dati provenienti da una sperimentazione comparativa della formulazione a rilascio prolungato di HCl bupropione, sistema transdermico alla nicotina (NTS) la combinazione di bupropione a rilascio prolungato più NTS, e il placebo come aiuto per smettere di fumare suggerisce una maggiore incidenza di ipertensione emergente dal trattamento nei pazienti trattati con la combinazione di bupropione a rilascio prolungato e NTS. In questo studio, Il 6,1% dei soggetti trattati con la combinazione di bupropione a rilascio prolungato e NTS presentava ipertensione emergente dal trattamento rispetto al 2,5%, 1,6%, e il 3,1% dei soggetti trattati con bupropione a rilascio prolungato, NTS, e placebo, rispettivamente. La maggior parte di questi soggetti aveva prove di ipertensione preesistente. Tre soggetti (1,2%) trattati con la combinazione di bupropione a rilascio prolungato e NTS e 1 soggetto (0,4%) trattato con NTS hanno avuto farmaci in studio interrotti a causa dell'ipertensione rispetto a nessuno dei soggetti trattati con bupropione a rilascio prolungato o placebo. Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa nei pazienti che ricevono la combinazione di bupropione e sostituzione della nicotina.

Nei 3 studi sul bupropione HCl a rilascio prolungato nel disturbo affettivo stagionale, ci sono stati aumenti significativi della pressione sanguigna. L'ipertensione è stata segnalata come reazione avversa per il 2% del gruppo bupropione (11/537) e nessuna nel gruppo placebo (0/511). Negli studi SAD, 2 pazienti trattati con bupropione hanno interrotto lo studio perché hanno sviluppato ipertensione. Nessuno del gruppo placebo ha interrotto a causa dell'ipertensione. L'aumento medio della pressione arteriosa sistolica è stato di 1,3 mmHg nel gruppo bupropione e 0,1 mmHg nel gruppo placebo. La differenza era statisticamente significativa (p = 0,013). L'aumento medio della pressione arteriosa diastolica è stato di 0,8 mmHg nel gruppo bupropione e 0,1 mmHg nel gruppo placebo. La differenza non era statisticamente significativa (p = 0,075). Negli studi SAD, l'82% dei pazienti è stato trattato con 300 mg al giorno e il 18% è stato trattato con 150 mg al giorno. La dose giornaliera media era di 270 mg al giorno. La durata media dell'esposizione al bupropione è stata di 126 giorni.

In uno studio clinico di bupropione a rilascio immediato in soggetti MDD con insufficienza cardiaca congestizia stabile (N = 36), il bupropione è stato associato ad un'esacerbazione dell'ipertensione preesistente in 2 soggetti, portando all'interruzione del trattamento con bupropione. Non ci sono studi controllati che valutino la sicurezza del bupropione nei pazienti con una storia recente di infarto del miocardio o malattia cardiaca instabile.

Attivazione di Mania / Ipomania

Il trattamento antidepressivo può far precipitare un episodio maniacale, misto o ipomanico maniacale. Il rischio sembra essere aumentato nei pazienti con disturbo bipolare o che hanno fattori di rischio per il disturbo bipolare. Prima di iniziare Wellbutrin XR, selezionare i pazienti per una storia di disturbo bipolare e la presenza di fattori di rischio per il disturbo bipolare (ad es., storia familiare di disturbo bipolare, suicidio o depressione). Wellbutrin XR non è approvato per il trattamento della depressione bipolare.

Psicosi e altre reazioni neuropsichiatriche

I pazienti depressi trattati con bupropione hanno avuto una varietà di segni e sintomi neuropsichiatrici, tra cui delusioni, allucinazioni, psicosi, disturbi della concentrazione, paranoia e confusione. Alcuni di questi pazienti avevano una diagnosi di disturbo bipolare. In alcuni casi, questi sintomi si sono attenuati con la riduzione della dose e / o la sospensione del trattamento. Interrompere Wellbutrin XR se si verificano queste reazioni.

Glaucoma ad angolo chiuso

Glaucoma ad angolo chiuso: la dilatazione pupillare che si verifica a seguito dell'uso di molti farmaci antidepressivi tra cui Wellbutrin XR può innescare un attacco di chiusura angolare in un paziente con angoli anatomicamente stretti che non ha un'iridectomia brevettuale.

Reazioni di ipersensibilità

Reazioni anafilattoidi / anafilattiche si sono verificate durante gli studi clinici con bupropione. Le reazioni sono state caratterizzate da prurito, orticaria, angioedema e dispnea, che richiedono cure mediche. Inoltre, ci sono state rare segnalazioni spontanee post-marketing di eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e shock anafilattico associato al bupropione. Indicare ai pazienti di interrompere Wellbutrin XR e consultare un operatore sanitario se sviluppano una reazione allergica o anafilattoide / anafilattica (ad es., eruzione cutanea, prurito, orticaria, dolore toracico, edema e mancanza di respiro) durante il trattamento.

Sono stati segnalati artralgia, mialgia, febbre con eruzione cutanea e altri sintomi di malattia da siero che suggeriscono un'ipersensibilità ritardata.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci).

Informare i pazienti, le loro famiglie e i loro caregiver sui benefici e i rischi associati al trattamento con Wellbutrin XR e consigliarli nel suo uso appropriato.

Un paziente Guida ai farmaci su "Medicine antidepressive, depressione e altre gravi malattie mentali e pensieri o azioni suicidari", "Smettere di fumare, smettere di fumare, fumare farmaci, cambiamenti nel pensiero e nel comportamento, depressione e pensieri o azioni suicidari" e "Quali altre informazioni importanti dovrei Conoscere Wellbutrin XR?"È disponibile per Wellbutrin XR. Incarica i pazienti, le loro famiglie e i loro caregiver di leggere la Guida ai farmaci e aiutarli a comprenderne il contenuto. I pazienti devono avere l'opportunità di discutere il contenuto del Guida ai farmaci e per ottenere risposte a qualsiasi domanda possano avere. Il testo completo del Guida ai farmaci viene ristampato alla fine di questo documento.

Informare i pazienti in merito ai seguenti problemi e avvisare il proprio medico di famiglia se si verificano durante l'assunzione di Wellbutrin XR

Pensieri e comportamenti suicidari

Istruisci i pazienti, le loro famiglie, e / o i loro caregiver per essere attenti all'emergere dell'ansia, agitazione, attacchi di panico, insonnia, irritabilità, ostilità, aggressività, impulsività, akathisia (irrequietezza psicomotoria) ipomania, mania, altri insoliti cambiamenti nel comportamento, peggioramento della depressione, e idea suicidaria, soprattutto all'inizio del trattamento con antidepressivi e quando la dose viene aggiustata su o giù. Consigliare alle famiglie e ai caregiver dei pazienti di osservare l'emergere di tali sintomi su base giornaliera, poiché i cambiamenti possono essere bruschi. Tali sintomi devono essere segnalati al medico prescrittore o al professionista della salute, specialmente se sono gravi, con insorgenza improvvisa o non facevano parte dei sintomi di presentazione del paziente. Sintomi come questi possono essere associati ad un aumentato rischio di pensiero e comportamento suicidari e indicare la necessità di un monitoraggio molto attento e possibilmente cambiamenti nel farmaco.

Sintomi neuropsichiatrici e rischio di suicidio nel trattamento della cessazione del fumo

Sebbene Wellbutrin XR non sia indicato per il trattamento per smettere di fumare, contiene lo stesso principio attivo di ZYBAN® approvato per questo uso. Consigliare a pazienti, famiglie e operatori sanitari che smettono di fumare, con o senza ZYBAN, possono innescare sintomi di astinenza da nicotina (ad es., compresa la depressione o l'agitazione) o peggiorare le malattie psichiatriche preesistenti. Alcuni pazienti hanno manifestato cambiamenti nell'umore (compresa la depressione e la mania) psicosi, allucinazioni, paranoia, delusioni, ideazione omicida, aggressività, ansia, e panico, così come l'idea suicidaria, tentativo di suicidio, e completato il suicidio quando si tenta di smettere di fumare durante l'assunzione di ZYBAN. Se i pazienti sviluppano agitazione, ostilità, umore depresso, o cambiamenti nel pensiero o nel comportamento che non sono tipici per loro, o se i pazienti sviluppano ideazione o comportamento suicidari, dovrebbero essere invitati a segnalare immediatamente questi sintomi al proprio medico.

Reazioni allergiche gravi

Educare i pazienti ai sintomi di ipersensibilità e interrompere Wellbutrin XR se hanno una grave reazione allergica.

Sequestro

Indicare ai pazienti di interrompere e non riavviare Wellbutrin XR se manifestano un attacco durante il trattamento. Informare i pazienti che l'uso eccessivo o la brusca interruzione di alcol, benzodiazepine, farmaci antiepilettici o sedativi / ipnotici possono aumentare il rischio di convulsioni. Consigliare ai pazienti di ridurre al minimo o evitare l'uso di alcol.

Glaucoma ad angolo chiuso

I pazienti devono essere informati che l'assunzione di Wellbutrin XR può causare una lieve dilatazione pupillare, che in soggetti sensibili può portare a un episodio di glaucoma ad angolo chiuso. Il glaucoma preesistente è quasi sempre glaucoma ad angolo aperto perché il glaucoma ad angolo chiuso, quando diagnosticato, può essere trattato in modo definitivo con l'iridectomia. L'angleglaucoma aperto non è un fattore di rischio per il glaucoma ad angolo chiuso. I pazienti potrebbero voler essere esaminati per determinare se sono sensibili alla chiusura angolare e hanno una procedura profilattica (ad es., iridectomia), se sono sensibili.

Prodotti contenenti bupropione

Educare i pazienti che Wellbutrin XR contiene lo stesso ingrediente attivo (bupropione) trovato in ZYBAN, che viene utilizzato come aiuto per smettere di fumare, e che Wellbutrin XR non deve essere usato in combinazione con ZYBAN o altri farmaci che contengono bupropione cloridrato (come WELLBuTRIN SR, la formulazione a rilascio prolungato, WELLBuTRIN, la formulazione a rilascio immediato, e APLENZIN, una formulazione di idrobromuro di bupropione). Inoltre, esistono numerosi prodotti HCl di bupropione generici per le formulazioni immediate, sostenute ed estese.

Potenziale compromissione cognitiva e motoria

Informare i pazienti che qualsiasi farmaco attivo sul SNC come WELLBuTRIN XL Tablet può compromettere la loro capacità di svolgere compiti che richiedono giudizio o capacità motorie e cognitive. Informare i pazienti che fino a quando non sono ragionevolmente certi che le compresse Wellbutrin XR non influiscono negativamente sulle loro prestazioni, dovrebbero astenersi dal guidare un'automobile o utilizzare macchinari complessi e pericolosi. Il trattamento con Wellbutrin XR può portare a una riduzione della tolleranza all'alcol.

Farmaci concomitanti

Consigliare ai pazienti di informare il proprio medico se stanno assumendo o stanno pianificando di assumere qualsiasi prescrizione o farmaco da banco, poiché le compresse Wellbutrin XR e altri farmaci possono influenzare reciprocamente il metabolismo.

Gravidanza

Consigliare ai pazienti di informare il proprio medico se rimangono in gravidanza o intendono rimanere in gravidanza durante la terapia.

Precauzioni per le madri che allattano

Comunicare con il paziente e l'operatore sanitario pediatrico in merito all'esposizione del bambino al bupropione attraverso il latte materno. Indicare ai pazienti di contattare immediatamente il fornitore di assistenza sanitaria del bambino se notano effetti collaterali nel bambino che li riguardano o sono persistenti.

Informazioni sull'amministrazione

Indicare ai pazienti di deglutire le compresse Wellbutrin XR in modo che la velocità di rilascio non venga modificata. Indicare ai pazienti se perdono una dose, di non assumere una compressa in più per compensare la dose dimenticata e di assumere la compressa successiva alla volta normale a causa del rischio di convulsioni correlato alla dose. Indicare ai pazienti che le compresse di Wellbutrin XR devono essere deglutite intere e non frantumate, divise o masticate. Wellbutrin XR deve essere somministrato al mattino e può essere assunto con o senza cibo.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Sono stati condotti studi di cancerogenicità a vita su ratti e topi a dosi rispettivamente di 300 e 150 mg / kg / die di bupropione cloridrato. Queste dosi sono circa 7 e 2 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD), rispettivamente, su base mg / m². Nello studio sui ratti si è verificato un aumento delle lesioni proliferative nodulari del fegato a dosi da 100 a 300 mg / kg / die di bupropione cloridrato (circa 2-7 volte l'MRHD su base mg / m²); dosi più basse non sono state testate. La questione se tali lesioni possano essere precursori delle neoplasie del fegato è attualmente irrisolta. Lesioni epatiche simili non sono state osservate nello studio del topo e in nessuno studio è stato osservato alcun aumento dei tumori maligni del fegato e di altri organi.

Bupropion ha prodotto una risposta positiva (da 2 a 3 volte il tasso di mutazione del controllo) in 2 su 5 ceppi in un test di mutagenicità batterica di Ames, ma è stato negativo in un altro. Il bupropione ha prodotto un aumento delle aberrazioni cromosomiche in 1 su 3 in vivo studi citogenetici sul midollo osseo di ratto.

Uno studio sulla fertilità nei ratti a dosi fino a 300 mg / kg / die non ha rivelato alcuna evidenza di ridotta fertilità.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Categoria C

Riepilogo dei rischi

I dati provenienti da studi epidemiologici, comprese le donne in gravidanza esposte al bupropione nel primo trimestre, indicano che non vi è alcun aumento del rischio di malformazioni congenite complessive. Tutte le gravidanze indipendentemente dall'esposizione al farmaco hanno un tasso di background dal 2% al 4% per malformazioni gravi e dal 15% al 20% per perdita della gravidanza. Nessuna chiara evidenza di attività teratogena è stata trovata negli studi sullo sviluppo riproduttivo condotti su ratti e conigli. Tuttavia, nei conigli, sono state osservate incidenze leggermente aumentate di malformazioni fetali e variazioni scheletriche a dosi approssimativamente uguali alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) e sono stati osservati pesi fetali maggiori e ridotti a dosi due volte superiori alla MRHD e superiori. Wellbutrin XR deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Considerazioni cliniche

Considerare il rischio di depressione non trattata quando si interrompe o si modifica il trattamento con farmaci antidepressivi durante la gravidanza e il postpartum.

Dati umani

I dati provenienti da un registro internazionale della gravidanza (675 esposizioni del primo trimestre) e uno studio di coorte retrospettivo che utilizza il database United Healthcare (1.213 esposizioni del primo trimestre) non hanno mostrato un rischio maggiore di malformazioni complessive.

Nessun aumento del rischio di malformazioni cardiovascolari nel complesso è stato osservato dopo l'esposizione al bupropione durante il primo trimestre. Il tasso osservato prospetticamente di malformazioni cardiovascolari in gravidanze con esposizione al bupropione nel primo trimestre dal Registro internazionale della gravidanza è stato dell'1,3% (9 malformazioni cardiovascolari / 675 esposizioni al bupropione materno del primo trimestre), che è simile al tasso di fondo delle malformazioni cardiovascolari (circa 1%). I dati del database United Healthcare e uno studio caso-controllato (6.853 neonati con malformazioni cardiovascolari e 5.753 con malformazioni non cardiovascolari) del National Birth Defects Prevention Study (NBDPS) non hanno mostrato un rischio maggiore di malformazioni cardiovascolari complessive dopo l'esposizione al bupropione durante il primo trimestre.

I risultati dello studio sull'esposizione al bupropione durante il primo trimestre e l'ostruzione del tratto di deflusso ventricolare sinistro a rischio (LVOTO) sono incoerenti e non consentono conclusioni su possibili associazioni. Il database United Healthcare mancava di energia sufficiente per valutare questa associazione; l'NBDPS ha riscontrato un aumento del rischio per LVOTO (n = 10; OR corretto = 2,6; IC al 95% 1,2, 5,7) e lo studio di controllo del caso epidemiologico dei cloni non ha riscontrato un aumento del rischio per LVOTO .

I risultati dello studio sull'esposizione al bupropione durante il primo trimestre e il rischio di difetto del setto ventricolare (VSD) sono incoerenti e non consentono conclusioni su una possibile associazione. Lo studio di epidemiologia dei cloni ha riscontrato un aumentato rischio di VSD a seguito dell'esposizione al bupropione materno del primo trimestre (n = 17; OR regolato = 2,5; IC al 95%: 1,3, 5,0) ma non ha riscontrato un rischio maggiore per altre malformazioni cardiovascolari studiate (incluso LVOTO come sopra). Lo studio del database NBDPS e United Healthcare non ha trovato un'associazione tra l'esposizione al bupropione materno del primo trimestre e il VSD

Per i risultati di LVOTO e VSD, gli studi sono stati limitati dal piccolo numero di casi esposti, dai risultati incoerenti tra gli studi e dal potenziale per i risultati delle possibilità da confronti multipli negli studi di controllo dei casi.

Dati sugli animali

Negli studi condotti su ratti e conigli, il bupropione è stato somministrato per via orale a dosi rispettivamente fino a 450 e 150 mg / kg / die (circa 11 e 7 volte la MRHD, rispettivamente, su base mg / m²), durante il periodo di organogenesi. Nessuna chiara evidenza di attività teratogena è stata trovata in entrambe le specie; tuttavia, nei conigli, sono state osservate incidenze leggermente aumentate di malformazioni fetali e variazioni scheletriche alla dose più bassa testata (25 mg / kg / die, approssimativamente uguale alla MRHD su base mg / m²) e maggiore. Sono stati osservati una riduzione dei pesi fetali a 50 mg / kg e oltre. Quando ai ratti è stato somministrato bupropione a dosi orali fino a 300 mg / kg / die (circa 7 volte la MRHD su base mg / m²) prima dell'accoppiamento e durante la gravidanza e l'allattamento, non si sono verificati effetti avversi evidenti sullo sviluppo della prole.

Madri infermieristiche

Il bupropione e i suoi metaboliti sono presenti nel latte materno. In uno studio sull'allattamento di dieci donne, i livelli di bupropione somministrato per via orale e i suoi metaboliti attivi sono stati misurati nel latte espresso. L'esposizione media giornaliera del bambino (ipotizzando un consumo giornaliero di 150 ml / kg) al bupropione e ai suoi metaboliti attivi è stata del 2% della dose materna aggiustata per il peso. Prestare attenzione quando Wellbutrin XR viene somministrato a una donna che allatta.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. Quando si considera l'uso di Wellbutrin XR in un bambino o in un adolescente, bilanciare i potenziali rischi con le necessità cliniche.

Uso geriatrico

Dei circa 6000 pazienti che hanno partecipato a studi clinici con compresse a rilascio prolungato di bupropione cloridrato (studi sulla depressione e sulla cessazione del fumo), 275 avevano ≥ 65 anni e 47 avevano ≥ 75 anni. Inoltre, diverse centinaia di pazienti di età ≥ 65 anni hanno partecipato a studi clinici utilizzando la formulazione a rilascio immediato di bupropione cloridrato (studi sulla depressione). Non sono state osservate differenze generali in termini di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani. L'esperienza clinica riportata non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.

Il bupropione viene ampiamente metabolizzato nel fegato in metaboliti attivi, che vengono ulteriormente metabolizzati ed escreti dai reni. Il rischio di reazioni avverse può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una ridotta funzionalità renale, potrebbe essere necessario considerare questo fattore nella selezione della dose; può essere utile monitorare la funzionalità renale.

Insufficienza renale

Prendere in considerazione una dose ridotta e / o una frequenza di dosaggio di Wellbutrin XR nei pazienti con insufficienza renale (tasso di filtrazione glomerulare: <90 ml / min). Il bupropione e i suoi metaboliti vengono eliminati per via renale e possono accumularsi in tali pazienti in misura maggiore del solito. Monitorare attentamente le reazioni avverse che potrebbero indicare elevate esposizioni al bupropione o ai metaboliti.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (punteggio di Child-Pugh: da 7 a 15), la dose massima di Wellbutrin XR è di 150 mg a giorni alterni. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh: da 5 a 6), considerare di ridurre la dose e / o la frequenza del dosaggio.

AVVERTENZE

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

PRECAUZIONI

Pensieri e comportamenti suicidari nei bambini, centesimi di adolescenti e giovani adulti

I pazienti con MDD, sia adulti che pediatrici, possono manifestare un peggioramento della loro depressione e / o l'emergere di ideazione e comportamento suicidari (suicidalità) o cambiamenti insoliti nel comportamento, indipendentemente dal fatto che stiano assumendo o meno farmaci antidepressivi, e questo rischio può persistere fino a quando si verifica una remissione significativa. Il suicidio è un rischio noto di depressione e alcuni altri disturbi psichiatrici e questi stessi disturbi sono i più forti predittori del suicidio. C'è stata una preoccupazione di lunga data che gli antidepressivi possano avere un ruolo nell'indurre il peggioramento della depressione e l'emergere della suicidalità in alcuni pazienti durante le prime fasi del trattamento.

Analisi aggregate di studi a breve termine controllati con placebo su farmaci antidepressivi (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina [SSRI] e altri) mostrano che questi farmaci aumentano il rischio di pensiero e comportamento suicidari (suicidalità) in bambini, adolescenti e giovani adulti (età 18-24) con MDD e altri disturbi psichiatrici. Gli studi clinici a breve termine non hanno mostrato un aumento del rischio di suicidalità con antidepressivi rispetto al placebo negli adulti di età superiore ai 24 anni; c'è stata una riduzione con antidepressivi rispetto al placebo negli adulti di età pari o superiore a 65 anni.

Le analisi aggregate di studi controllati verso placebo su bambini e adolescenti con MDD, disturbo ossessivo compulsivo (DOC) o altri disturbi psichiatrici includevano un totale di 24 studi a breve termine su 9 farmaci antidepressivi in oltre 4.400 soggetti. Le analisi aggregate di studi controllati verso placebo su adulti con MDD o altri disturbi psichiatrici includevano un totale di 295 studi a breve termine (durata media di 2 mesi) di 11 farmaci antidepressivi su oltre 77.000 soggetti. Vi è stata una notevole variazione nel rischio di suicidalità tra i farmaci, ma una tendenza verso un aumento delle materie più giovani per quasi tutti i farmaci studiati. Ci sono state differenze nel rischio assoluto di suicidalità tra le diverse indicazioni, con la più alta incidenza in MDD. Le differenze di rischio (farmaco vs. placebo), tuttavia, erano relativamente stabili negli strati di età e tra le indicazioni. Queste differenze di rischio (differenza di placebo nel numero di casi di suicidalità per 1.000 soggetti trattati) sono fornite nella Tabella 1.

Tabella 1: Differenze di rischio nel numero di casi di suicidalità per gruppo di età nelle prove aggregate controllate da placebo di antidepressivi in soggetti pediatrici e adulti

Non si sono verificati suicidi in nessuno degli studi pediatrici. Ci sono stati suicidi nei processi per adulti, ma il numero non era sufficiente per giungere a conclusioni sull'effetto della droga sul suicidio.

Non è noto se il rischio di suicidalità si estenda all'uso a lungo termine, ad es., oltre diversi mesi. Tuttavia, ci sono prove sostanziali da studi di mantenimento controllati con placebo negli adulti con depressione che l'uso di antidepressivi può ritardare la ricorrenza della depressione.

Tutti i pazienti in trattamento con antidepressivi per qualsiasi indicazione devono essere monitorati in modo appropriato e osservati attentamente per peggioramento clinico, suicidalità e cambiamenti insoliti nel comportamento, specialmente durante i primi mesi di un ciclo di terapia farmacologica o in momenti di variazione della dose, o aumenta o diminuisce.

I seguenti sintomi, ansia, agitazione, attacchi di panico, insonnia, irritabilità, ostilità, aggressività, impulsività, acatisia (irrequietezza psicomotoria), ipomania e mania, sono stati riportati in pazienti adulti e pediatrici in trattamento con antidepressivi per disturbo depressivo maggiore come per altre indicazioni, sia psichiatriche che non psichiatriche. Sebbene non sia stato stabilito un nesso causale tra l'emergere di tali sintomi e il peggioramento della depressione e / o l'emergere di impulsi suicidari, si teme che tali sintomi possano rappresentare precursori della suicidalità emergente.

Si dovrebbe prendere in considerazione la modifica del regime terapeutico, compresa l'eventuale sospensione del farmaco, in pazienti la cui depressione è persistentemente peggiore, o che manifestano suicidalità o sintomi emergenti che potrebbero essere precursori del peggioramento della depressione o della suicidalità, soprattutto se questi sintomi sono gravi, insorgenza improvvisa, o non facevano parte dei sintomi di presentazione del paziente.

Famiglie e caregiver di pazienti in trattamento con antidepressivi per MDD o altre indicazioni , sia psichiatrico che non psichiatrico, deve essere avvisato della necessità di monitorare i pazienti per l'emergere di agitazione, irritabilità, cambiamenti insoliti nel comportamento, e gli altri sintomi sopra descritti, così come l'emergere della suicidalità, e riferire immediatamente tali sintomi agli operatori sanitari. Tale monitoraggio dovrebbe includere l'osservazione quotidiana da parte di famiglie e operatori sanitari. Le prescrizioni per Wellbutrin XR devono essere scritte per la più piccola quantità di compresse contro è una tenda con una buona gestione del paziente, al fine di ridurre il rischio di sovradosaggio.

Sintomi neuropsichiatrici e rischio di suicidio nel trattamento della cessazione del fumo

Wellbutrin XR non è approvato per il trattamento per smettere di fumare; tuttavia, ZYBAN® è approvato per questo uso. Sono stati segnalati gravi sintomi neuropsichiatrici in pazienti che assumevano bupropione per smettere di fumare. Questi hanno incluso cambiamenti nell'umore (inclusi depressione e mania), psicosi, allucinazioni, paranoia, delusioni, ideazione omicida, ostilità, agitazione, aggressività, ansia e panico, nonché ideazione suicidaria, tentativo di suicidio e suicidio completato. Osservare i pazienti per l'insorgenza di reazioni neuropsichiatriche. Indicare ai pazienti di contattare un operatore sanitario se si verificano tali reazioni.

In molti di questi casi, una relazione causale con il trattamento del bupropione non è certa, poiché l'umore depresso può essere un sintomo di astinenza da nicotina. Tuttavia, alcuni dei casi si sono verificati in pazienti che assumevano bupropione che continuavano a fumare.

Sequestro

Wellbutrin XR può causare convulsioni. Il rischio di convulsioni è correlato alla dose. La dose non deve superare i 400 mg al giorno. Aumentare gradualmente la dose. Interrompere Wellbutrin XR e non riavviare il trattamento se il paziente manifesta un attacco.

Il rischio di convulsioni è anche correlato a fattori del paziente, situazioni cliniche e farmaci concomitanti che abbassano la soglia convulsiva. Considerare questi rischi prima di iniziare il trattamento con Wellbutrin XR. WELLBuTRIN SR è controindicato nei pazienti con disturbo convulsivo, diagnosi attuale o precedente di anoressia nervosa o bulimia o sottoposti a brusca interruzione di alcol, benzodiazepine, barbiturici e farmaci antiepilettici. Le seguenti condizioni possono anche aumentare il rischio di convulsioni: grave trauma cranico; malformazione artero-venosa; Tumore del SNC o infezione del SNC; ictus grave; uso concomitante di altri farmaci che abbassano la soglia convulsiva (ad es., altri prodotti a base di bupropione, antipsicotici, antidepressivi triciclici, teofillina e corticosteroidi sistemici); disturbi metabolici (ad es., ipoglicemia, iponatriemia, grave compromissione epatica e ipossia); uso di droghe illecite (ad es., cocaina); o abuso o uso improprio di farmaci da prescrizione come stimolanti del SNC. Ulteriori condizioni predisponenti includono diabete mellito trattato con farmaci ipoglicemizzanti orali o insulina; uso di farmaci anorettici; e uso eccessivo di alcol, benzodiazepine, sedativi / ipnotici o oppiacei.

Incidenza del sequestro con l'uso di bupropioni

Quando Wellbutrin XR viene dosato fino a 300 mg al giorno, l'incidenza del sequestro è di circa lo 0,1% (1 / 1.000) e aumenta a circa lo 0,4% (4 / 1.000) alla dose massima raccomandata di 400 mg al giorno.

Il rischio di convulsioni può essere ridotto se la dose di Wellbutrin XR non supera i 400 mg al giorno, somministrata come 200 mg due volte al giorno e la velocità di titolazione è graduale.

Ipertensione

Il trattamento con Wellbutrin XR può provocare un aumento della pressione sanguigna e ipertensione. Valutare la pressione sanguigna prima di iniziare il trattamento con Wellbutrin XR e monitorare periodicamente durante il trattamento. Il rischio di ipertensione aumenta se Wellbutrin XR viene usato in concomitanza con MAOI o altri farmaci che aumentano l'attività dopaminergica o noradrenergica.

Dati provenienti da una sperimentazione comparativa della formulazione a rilascio prolungato di HCl bupropione, sistema transdermico alla nicotina (NTS) la combinazione di bupropione a rilascio prolungato più NTS, e il placebo come aiuto per smettere di fumare suggerisce una maggiore incidenza di ipertensione emergente dal trattamento nei pazienti trattati con la combinazione di bupropione a rilascio prolungato e NTS. In questo studio, Il 6,1% dei soggetti trattati con la combinazione di bupropione a rilascio prolungato e NTS presentava ipertensione emergente dal trattamento rispetto al 2,5%, 1,6%, e il 3,1% dei soggetti trattati con bupropione a rilascio prolungato, NTS, e placebo, rispettivamente. La maggior parte di questi soggetti aveva prove di ipertensione preesistente. Tre soggetti (1,2%) trattati con la combinazione di bupropione a rilascio prolungato e NTS e 1 soggetto (0,4%) trattato con NTS hanno avuto farmaci in studio interrotti a causa dell'ipertensione rispetto a nessuno dei soggetti trattati con bupropione a rilascio prolungato o placebo. Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa nei pazienti che ricevono la combinazione di bupropione e sostituzione della nicotina.

In uno studio clinico di rilascio immediato di bupropione in soggetti con MDD con insufficienza cardiaca congestizia stabile (N = 36), il bupropione è stato associato ad un'esacerbazione dell'ipertensione preesistente in 2 soggetti, portando all'interruzione del trattamento con bupropione. Non ci sono studi controllati che valutino la sicurezza del bupropione nei pazienti con una storia recente di infarto del miocardio o malattia cardiaca instabile.

Attivazione di Mania / Ipomania

Il trattamento antidepressivo può far precipitare un episodio maniacale, misto o ipomanico maniacale. Il rischio sembra essere aumentato nei pazienti con disturbo bipolare o che hanno fattori di rischio per il disturbo bipolare. Prima di iniziare Wellbutrin XR, selezionare i pazienti per una storia di disturbo bipolare e la presenza di fattori di rischio per il disturbo bipolare (ad es., storia familiare di disturbo bipolare, suicidio o depressione). Wellbutrin XR non è approvato per l'uso nel trattamento della depressione bipolare.

Psicosi e altre reazioni neuropsichiatriche

I pazienti depressi trattati con Wellbutrin XR hanno avuto una varietà di segni e sintomi neuropsichiatrici, tra cui delusioni, allucinazioni, psicosi, disturbi della concentrazione, paranoia e confusione. Alcuni di questi pazienti avevano una diagnosi di disturbo bipolare. In alcuni casi, questi sintomi si sono attenuati con la riduzione della dose e / o la sospensione del trattamento. Indicare ai pazienti di contattare un operatore sanitario se si verificano tali reazioni.

Glaucoma ad angolo chiuso

La dilatazione pupillare che si verifica a seguito dell'uso di molti farmaci antidepressivi, incluso Wellbutrin XR, può innescare un attacco di chiusura angolare in un paziente con angoli anatomicamente stretti che non ha un'iridectomia brevettuale.

Reazioni di ipersensibilità

Reazioni anafilattoidi / anafilattiche si sono verificate durante gli studi clinici con bupropione. Le reazioni sono state caratterizzate da prurito, orticaria, angioedema e dispnea che richiedono cure mediche. Inoltre, ci sono state rare segnalazioni spontanee post-marketing di eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e shock anafilattico associato al bupropione. Indicare ai pazienti di interrompere Wellbutrin XR e consultare un operatore sanitario se sviluppano una reazione allergica o anafilattoide / anafilattica (ad es., eruzione cutanea, prurito, orticaria, dolore toracico, edema e mancanza di respiro) durante il trattamento.

Sono stati segnalati artralgia, mialgia, febbre con eruzione cutanea e altri sintomi simili alla malattia da siero che suggeriscono un'ipersensibilità ritardata.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida alla medicina).

Informare i pazienti, le loro famiglie e i loro caregiver sui benefici e i rischi associati al trattamento con Wellbutrin XR e consigliarli nel suo uso appropriato.

Una guida ai farmaci per i pazienti su "Medicine antidepressive, depressione e altre gravi malattie mentali e pensieri o azioni suicidari", "Smettere di fumare, smettere di fumare, cambiare il pensiero e il comportamento, la depressione e i pensieri o le azioni suicidari" e "Quale altro Informazioni importanti dovrei sapere su Wellbutrin XR?"È disponibile per Wellbutrin XR. Incarica i pazienti, le loro famiglie e i loro caregiver di leggere il Guida ai farmaci e aiutarli a comprenderne i contenuti. I pazienti devono avere l'opportunità di discutere i contenuti della Guida ai farmaci e di ottenere risposte a qualsiasi domanda possano avere. Il testo completo del Guida ai farmaci viene ristampato alla fine di questo documento.

Informare i pazienti in merito ai seguenti problemi e avvisare il proprio medico di famiglia se si verificano durante l'assunzione di Wellbutrin XR

Pensieri e comportamenti suicidari

Istruisci i pazienti, le loro famiglie, e / o i loro caregiver per essere attenti all'emergere dell'ansia, agitazione, attacchi di panico, insonnia, irritabilità, ostilità, aggressività, impulsività, akathisia (irrequietezza psicomotoria) ipomania, mania, altri insoliti cambiamenti nel comportamento, peggioramento della depressione, e idea suicidaria, soprattutto all'inizio del trattamento con antidepressivi e quando la dose viene aggiustata su o giù. Consigliare alle famiglie e ai caregiver dei pazienti di osservare l'emergere di tali sintomi su base giornaliera, poiché i cambiamenti possono essere bruschi. Tali sintomi devono essere segnalati al medico prescrittore o al professionista sanitario del paziente, specialmente se sono gravi, con insorgenza improvvisa o non facevano parte dei sintomi che presentano il paziente. Sintomi come questi possono essere associati ad un aumentato rischio di pensiero e comportamento suicidari e indicare la necessità di un monitoraggio molto attento e possibilmente cambiamenti nel farmaco.

Sintomi neuropsichiatrici e rischio di suicidio nel trattamento della cessazione del fumo

Sebbene Wellbutrin XR non sia indicato per il trattamento per smettere di fumare, contiene lo stesso principio attivo di ZYBAN che è approvato per questo uso. Consigliare a pazienti, famiglie e operatori sanitari che smettono di fumare, con o senza ZYBAN, possono innescare sintomi di astinenza da nicotina (ad es., compresa la depressione o l'agitazione) o peggiorare le malattie psichiatriche preesistenti. Alcuni pazienti hanno manifestato cambiamenti nell'umore (compresa la depressione e la mania) psicosi, allucinazioni, paranoia, delusioni, ideazione omicida, aggressività, ansia, e panico, così come l'idea suicidaria, tentativo di suicidio, e completato il suicidio quando si tenta di smettere di fumare durante l'assunzione di ZYBAN. Se i pazienti sviluppano agitazione, ostilità, umore depresso, o cambiamenti nel pensiero o nel comportamento che non sono tipici per loro, o se i pazienti sviluppano ideazione o comportamento suicidari, dovrebbero essere invitati a segnalare immediatamente questi sintomi al proprio medico.

Reazioni allergiche gravi

Educare i pazienti ai sintomi di ipersensibilità e interrompere Wellbutrin XR se hanno una grave reazione allergica.

Sequestro

Indicare ai pazienti di interrompere e non riavviare Wellbutrin XR se manifestano un attacco durante il trattamento. Informare i pazienti che l'uso eccessivo o l'interruzione improvvisa di alcol, benzodiazepine, farmaci antiepilettici o sedativi / ipnotici possono aumentare il rischio di convulsioni. Consigliare ai pazienti di ridurre al minimo o evitare l'uso di alcol.

Poiché la dose viene aumentata durante la titolazione iniziale a dosi superiori a 150 mg al giorno, istruire i pazienti a prendere Wellbutrin XR in 2 dosi divise, preferibilmente con almeno 8 ore tra dosi successive, per ridurre al minimo il rischio di convulsioni.

Glaucoma ad angolo chiuso

I pazienti devono essere informati che l'assunzione di Wellbutrin XR può causare una lieve dilatazione pupillare, che in soggetti sensibili può portare a un episodio di glaucoma ad angolo chiuso. Il glaucoma preesistente è quasi sempre glaucoma ad angolo aperto perché il glaucoma ad angolo chiuso, quando diagnosticato, può essere trattato in modo definitivo con l'iridectomia. Il glaucoma ad angolo aperto non è un fattore di rischio per il glaucoma ad angolo chiuso. I pazienti potrebbero voler essere esaminati per determinare se sono sensibili alla chiusura angolare e hanno una procedura profilattica (ad es., iridectomia), se sono sensibili.

Prodotti contenenti bupropione

Educare i pazienti che Wellbutrin XR contiene lo stesso ingrediente attivo (bupropione cloridrato) trovato in ZYBAN, che viene utilizzato come aiuto per smettere di fumare, e che Wellbutrin XR non deve essere usato in combinazione con ZYBAN o altri farmaci che contengono bupropione (come WELLBuTRIN®, la formulazione a rilascio immediato e WELLBuTRIN XL ® o FORFIVO XL®, le formulazioni a rilascio esteso, e APLENZIN®, la formulazione a rilascio prolungato di idrobromuro di bupropione). Inoltre, esistono numerosi prodotti HCl di bupropione generici per le formulazioni a rilascio immediato, prolungato ed esteso.

Potenziale compromissione cognitiva e motoria

Informare i pazienti che qualsiasi farmaco attivo sul SNC come Wellbutrin XR può compromettere la loro capacità di svolgere compiti che richiedono giudizio o capacità motorie e cognitive. Informare i pazienti che fino a quando non sono ragionevolmente certi che Wellbutrin XR non influisca negativamente sulle loro prestazioni, dovrebbero astenersi dal guidare un'automobile o utilizzare macchinari complessi e pericolosi. Wellbutrin XR può portare a una riduzione della tolleranza all'alcol.

Farmaci concomitanti

Consigliare ai pazienti di informare il proprio medico se stanno assumendo o stanno pianificando di assumere qualsiasi prescrizione o farmaco da banco perché le compresse a rilascio prolungato Wellbutrin XR e altri farmaci possono influenzare reciprocamente i metabolismi ™ ™.

Gravidanza

Consigliare ai pazienti di informare il proprio medico se rimangono in gravidanza o intendono rimanere in gravidanza durante la terapia.

Precauzioni per le madri che allattano

Consigliare ai pazienti che Wellbutrin XR è presente nel latte materno in piccole quantità.

Informazioni sulla conservazione

Indicare ai pazienti di conservare Wellbutrin XR a temperatura ambiente, tra 59 ° F e 86 ° F (da 15 ° C a 30 ° C) e mantenere le compresse asciutte e spente dalla luce.

Informazioni sull'amministrazione

Indicare ai pazienti di deglutire le compresse di Wellbutrin XR in modo che la velocità di rilascio non venga modificata. Non masticare, dividere o frantumare le compresse; sono progettati per rilasciare lentamente farmaci nel corpo. Quando i pazienti assumono più di 150 mg al giorno, istruire loro a prendere Wellbutrin XR in 2 dosi a distanza di almeno 8 ore, per ridurre al minimo il rischio di convulsioni. Indicare ai pazienti se perdono una dose, di non assumere una compressa in più per compensare la dose dimenticata e di assumere la compressa successiva alla volta normale a causa del rischio di convulsioni correlato alla dose. Indicare ai pazienti che le compresse di Wellbutrin XR possono avere un odore. Wellbutrin XR può essere assunto con o senza cibo.

WELLBuTRIN, Wellbutrin XR, WELLBuTRIN XL e ZYBAN sono marchi registrati del gruppo di società GSK. Gli altri marchi elencati sono marchi dei rispettivi proprietari e non sono marchi del gruppo di società GSK. I produttori di questi marchi non sono affiliati e non approvano il gruppo di società GSK o i suoi prodotti.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Sono stati condotti studi di cancerogenicità a vita su ratti e topi a dosi di bupropione fino a 300 e 150 mg al kg al giorno, rispettivamente. Queste dosi sono circa 7 e 2 volte l'MRHD, rispettivamente, su base mg per m². Nello studio sui ratti si è verificato un aumento delle lesioni proliferative nodulari del fegato a dosi da 100 a 300 mg per kg al giorno (circa 2-7 volte la MRHD su base mg per m²); dosi più basse non sono state testate. La questione se tali lesioni possano essere precursori delle neoplasie del fegato è attualmente irrisolta. Lesioni epatiche simili non sono state osservate nello studio del topo e in nessuno studio è stato osservato alcun aumento dei tumori maligni del fegato e di altri organi.

Bupropion ha prodotto una risposta positiva (da 2 a 3 volte il tasso di mutazione del controllo) in 2 su 5 ceppi nel test di mutagenicità batterica di Ames. Il bupropione ha prodotto un aumento delle aberrazioni cromosomiche in 1 su 3 in vivo studi citogenetici sul midollo osseo di ratto.

Uno studio sulla fertilità nei ratti a dosi fino a 300 mg per kg al giorno non ha rivelato alcuna evidenza di ridotta fertilità.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Categoria C

Riepilogo dei rischi

I dati provenienti da studi epidemiologici su donne in gravidanza esposte al bupropione nel primo trimestre non indicano alcun aumento del rischio di malformazioni congenite complessive. Tutte le gravidanze, indipendentemente dall'esposizione ai farmaci, hanno un tasso di background dal 2% al 4% per le malformazioni maggiori e dal 15% al 20% per la perdita della gravidanza. Nessuna chiara evidenza di attività teratogena è stata trovata negli studi sullo sviluppo riproduttivo condotti su ratti e conigli; comunque, nei conigli, incidenze leggermente aumentate di malformazioni fetali e variazioni scheletriche sono state osservate a dosi approssimativamente uguali alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) e pesi fetali maggiori e diminuiti sono stati osservati a dosi due volte superiori alla MRHD e superiori. Wellbutrin XR deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Considerazioni cliniche

Considerare i rischi di depressione non trattata quando si interrompe o si modifica il trattamento con farmaci antidepressivi durante la gravidanza e il postpartum.

Dati umani

I dati del registro internazionale della gravidanza del bupropione (675 esposizioni del primo trimestre) e uno studio di coorte retrospettivo che utilizza il database United Healthcare (1.213 esposizioni del primo trimestre) non hanno mostrato un rischio maggiore di malformazioni complessive.

Nessun aumento del rischio di malformazioni cardiovascolari nel complesso è stato osservato dopo l'esposizione al bupropione durante il primo trimestre. Il tasso osservato prospetticamente di malformazioni cardiovascolari in gravidanze con esposizione al bupropione nel primo trimestre dal Registro internazionale della gravidanza è stato dell'1,3% (9 malformazioni cardiovascolari / 675 esposizioni al bupropione materno del primo trimestre), che è simile al tasso di fondo delle malformazioni cardiovascolari (circa 1%). I dati del database United Healthcare e uno studio caso-controllo (6.853 neonati con malformazioni cardiovascolari e 5.763 con malformazioni non cardiovascolari) del National Birth Defects Prevention Study (NBDPS) non hanno mostrato un rischio maggiore di malformazioni cardiovascolari complessive dopo l'esposizione al bupropione durante il primo trimestre.

I risultati dello studio sull'esposizione al bupropione durante il primo trimestre e il rischio di ostruzione del tratto di deflusso ventricolare sinistro (LVOTO) sono incoerenti e non consentono conclusioni su una possibile associazione. Il database United Healthcare mancava di energia sufficiente per valutare questa associazione; l'NBDPS ha riscontrato un aumento del rischio per LVOTO (n = 10; OR corretto = 2,6; IC al 95%: 1,2, 5,7) e lo studio di controllo del caso Epidemiologia dei cloni non ha riscontrato un aumento del rischio per LVOTO .

I risultati dello studio sull'esposizione al bupropione durante il primo trimestre e il rischio di difetto del setto ventricolare (VSD) sono incoerenti e non consentono conclusioni su una possibile associazione. Lo studio di epidemiologia dei cloni ha riscontrato un aumentato rischio di VSD a seguito dell'esposizione al bupropione materno del primo trimestre (n = 17; OR regolato = 2,5; IC al 95%: 1,3, 5,0) ma non ha riscontrato un aumento del rischio per altre malformazioni cardiovascolari studiate (incluso LVOTO come sopra). Lo studio del database NBDPS e United Healthcare non ha trovato un'associazione tra l'esposizione al bupropione materno del primo trimestre e il VSD

Per i risultati di LVOTO e VSD, gli studi sono stati limitati dal piccolo numero di casi esposti, dai risultati incoerenti tra gli studi e dal potenziale per i risultati delle possibilità da confronti multipli negli studi di controllo dei casi.

Dati sugli animali

Negli studi condotti su ratti e conigli, il bupropione è stato somministrato per via orale durante il periodo di organogenesi a dosi rispettivamente fino a 450 e 150 mg per kg al giorno (circa 11 e 7 volte la MRHD, rispettivamente, su base mg per m²) . Nessuna chiara evidenza di attività teratogena 2 è stata trovata in entrambe le specie; comunque, nei conigli, incidenze leggermente aumentate di malformazioni fetali e variazioni scheletriche sono state osservate alla dose più bassa testata (25 mg per kg al giorno, approssimativamente uguale all'MRHD su base mg per m²) e maggiore. Sono stati osservati una riduzione dei pesi fetali a 50 mg per kg e superiore.

Quando ai ratti è stato somministrato bupropione a dosi orali fino a 300 mg per kg al giorno (circa 7 volte la MRHD su base mg per m) prima dell'accoppiamento e durante la gravidanza e l'allattamento, non si sono verificati effetti avversi evidenti sullo sviluppo della prole.

Madri infermieristiche

Il bupropione e i suoi metaboliti sono presenti nel latte materno. In uno studio sull'allattamento di 10 donne, i livelli di bupropione somministrato per via orale e i suoi metaboliti attivi sono stati misurati nel latte espresso. L'esposizione media giornaliera del bambino (ipotizzando 150 ml per kg di consumo giornaliero) al bupropione e ai suoi metaboliti attivi è stata del 2% della dose materna aggiustata per il peso. Prestare attenzione quando Wellbutrin XR viene somministrato a una donna che allatta.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia nella popolazione pediatrica non sono state stabilite.

Uso geriatrico

Dei circa 6.000 soggetti che hanno partecipato a studi clinici con compresse a rilascio prolungato di bupropione (studi di depressione e di smettere di fumare), 275 avevano un'età ≥ 65 anni e 47 avevano un'età ≥ 75 anni. Inoltre, diverse centinaia di soggetti di età ≥ 65 anni hanno partecipato a studi clinici utilizzando la formulazione a rilascio immediato di bupropione (studi di depressione). Non sono state osservate differenze generali in termini di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani. L'esperienza clinica riportata non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.

Il bupropione viene ampiamente metabolizzato nel fegato in metaboliti attivi, che vengono ulteriormente metabolizzati ed escreti dai reni. Il rischio di reazioni avverse può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una ridotta funzionalità renale, potrebbe essere necessario considerare questo fattore nella selezione della dose; può essere utile monitorare la funzionalità renale.

Insufficienza renale

Prendere in considerazione una dose ridotta e / o una frequenza di dosaggio di Wellbutrin XR nei pazienti con insufficienza renale (tasso di filtrazione glomerulare: inferiore a 90 ml al minuto). Il bupropione e i suoi metaboliti vengono eliminati per via renale e possono accumularsi in tali pazienti in misura maggiore del solito. Monitorare attentamente le reazioni avverse che potrebbero indicare elevate esposizioni al bupropione o ai metaboliti.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (punteggio di Child-Pugh: da 7 a 15), la dose massima di Wellbutrin XR è di 100 mg al giorno o 150 mg a giorni alterni. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh: da 5 a 6), considerare di ridurre la dose e / o la frequenza del dosaggio.

Le seguenti reazioni avverse sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichettatura :

• Pensieri e comportamenti suicidari in bambini, adolescenti e giovani adulti
• Sintomi neuropsichiatrici e rischio di suicidio nel trattamento per smettere di fumare
• Sequestro
• Ipertensione
• Attivazione di mania o ipomania
• Psicosi e altri eventi neuropsichiatrici
• Glaucoma ad angolo chiuso
• Reazioni di ipersensibilità

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Reazioni avverse comunemente osservate in studi clinici controllati di bupropione cloridrato a rilascio prolungato

Le reazioni avverse verificatesi in almeno il 5% dei pazienti trattati con HCl a rilascio prolungato di bupropione (300 mg e 400 mg al giorno) e ad una velocità almeno doppia rispetto al tasso di placebo sono elencate di seguito.

300 mg / die di bupropione HCl a rilascio prolungato : anoressia, secchezza delle fauci, eruzione cutanea, sudorazione, acufene e tremore.

400 mg / die di bupropione HCl a rilascio prolungato : dolore addominale, agitazione, ansia, vertigini, secchezza delle fauci, insonnia, mialgia, nausea, palpitazione, faringite, sudorazione, acufeni e frequenza urinaria.

WELLBuTRIN XL ha dimostrato di avere una biodisponibilità simile sia alle formulazioni a rilascio immediato che a rilascio prolungato di bupropione. Le informazioni incluse in questa sottosezione e nella sottosezione 6.2 si basano principalmente sui dati provenienti da studi clinici controllati con le formulazioni a rilascio prolungato e a rilascio prolungato di bupropione cloridrato.

Disturbo depressivo maggiore

Reazioni avverse che portano all'interruzione del trattamento con Bupropion HCl a rilascio immediato, Bupropion HCl a rilascio prolungato e Bupropion HCl a rilascio prolungato in studi di disturbo depressivo maggiore

Negli studi clinici controllati con placebo con bupropione HCl a rilascio prolungato, 4%, 9% e 11% del placebo, 300 mg / die e 400 mg / die, rispettivamente, hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse specifiche che portano alla sospensione in almeno l'1% dei gruppi 300 mg / die o 400 mg / die e ad una velocità almeno doppia rispetto al tasso di placebo sono elencate nella Tabella 2.

Tabella 2: interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse in studi controllati con placebo in MDD

Negli studi clinici con HCl a rilascio immediato di bupropione, il 10% dei pazienti e dei volontari ha interrotto a causa di una reazione avversa. Le reazioni che hanno comportato l'interruzione (oltre a quelle sopra elencate per la formulazione a rilascio prolungato) includevano vomito, convulsioni e disturbi del sonno.

Reazioni avverse che si verificano con un'incidenza> 1% nei pazienti trattati con Bupropion HCl a rilascio immediato o Bupropion HCl a rilascio prolungato in MDD

La tabella 3 riassume le reazioni avverse verificatesi negli studi controllati con placebo in pazienti trattati con HCl a rilascio prolungato di bupropione 300 mg / die e 400 mg / die. Questi includono reazioni verificatesi nel gruppo 300 mg o 400 mg con un'incidenza dell'1% o più ed erano più frequenti rispetto al gruppo placebo.

Tabella 3: Reazioni avverse in studi controllati con placebo in pazienti con MDD

Le seguenti ulteriori reazioni avverse si sono verificate in studi controllati di rilascio immediato di HCl bupropione (da 300 a 600 mg al giorno) con un'incidenza di almeno l'1% più frequentemente rispetto al gruppo placebo: aritmia cardiaca (5% vs. 4%), ipertensione (4% vs. 2%), ipotensione (3% vs. 2%), denunce mestruali (5% vs. 1%), acatisia (2% vs. 1%), compromissione della qualità del sonno (4% vs. 2%), disturbi sensoriali (4% vs. 3%), confusione (8% vs. 5%), diminuzione della libido (3% vs. 2%), ostilità (6% vs. 4%), disturbo uditivo (5% vs. 3%) e disturbi gustativi (3% vs. 1%).

Disturbo affettivo stagionale

Negli studi clinici controllati verso placebo su SAD, il 9% dei pazienti trattati con WELLBuTRIN XL e il 5% dei pazienti trattati con placebo ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse che hanno portato alla sospensione in almeno l'1% dei pazienti trattati con bupropione e ad un tasso numericamente maggiore del tasso di placebo sono state insonnia (2% vs. <1%) e mal di testa (1% vs. <1%).

La tabella 4 riassume le reazioni avverse verificatesi nei pazienti trattati con WELLBuTRIN XL per un massimo di circa 6 mesi in 3 studi controllati con placebo. Questi includono reazioni verificatesi con un'incidenza del 2% o più ed erano più frequenti rispetto al gruppo placebo.

Tabella 4: Reazioni avverse in studi controllati con placebo in pazienti con SAD

Cambiamenti nel peso corporeo

La tabella 5 presenta l'incidenza delle variazioni di peso corporeo (≥ 5 libbre) negli studi MDD a breve termine utilizzando il bupropione HCl a rilascio prolungato. C'è stata una riduzione dose-dipendente del peso corporeo.

Tabella 5: Incidenza del guadagno di peso o perdita di peso (≥ 5 libbre) nelle prove MDD con Bupropion HCl a rilascio prolungato

La tabella 6 presenta l'incidenza delle variazioni di peso corporeo (≥ 5 libbre) nei 3 studi SAD utilizzando il bupropione HCl a rilascio prolungato. Una percentuale più elevata di soggetti nel gruppo del bupropione (23%) ha avuto una perdita di peso ≥ 5 libbre, rispetto al gruppo placebo (11%). Si trattava di prove a lungo termine (fino a 6 mesi).

Tabella 6: Incidenza del guadagno di peso o perdita di peso (≥ 5 libbre) nelle prove SAD con Bupropion HCl Extended-Release

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di WELLBuTRIN XL. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Corpo (generale)

Brividi, edema facciale, edema, edema periferico, dolore toracico muscoloscheletrico, fotosensibilità e malessere.

Cardiovascolare

Ipotensione posturale, ipertensione, ictus, vasodilatazione, sincope, blocco atrioventricolare completo, extrasistoli, infarto del miocardio, flebite ed embolia polmonare.

Digestivo

Anormale funzionalità epatica, bruxismo, reflusso gastrico, gengivite, glossite, aumento della salivazione, ittero, ulcere della bocca, stomatite, sete, edema della lingua, colite, esofagite, emorragia gastrointestinale, emorragia gengivale, epatite, perforazione intestinale, danno al fegato, pancreatite e ulcera allo stomaco.

Endocrino

Iperglicemia, ipoglicemia e sindrome di secrezione ormonale antidiuretica inappropriata.

Emico e linfatico

Ecchimosi, anemia, leucocitosi, leucopenia, linfoadenopatia, pancitopenia e trombocitopenia. PT e / o INR alterati, associati a complicanze emorragiche o trombotiche, sono stati osservati quando il bupropione è stato somministrato in concomitanza con warfarin.

Metabolico e nutrizionale

Glicosuria.

Muscoloscheletrico

Crampi alle gambe, febbre / rabdomiolisi e debolezza muscolare.

Sistema nervoso

Coordinamento anormale, depersonalizzazione, labilità emotiva, ipercinesia, ipertonia, ipestesia, vertigini, amnesia, atassia, derealizzazione, elettroencefalogramma anormale (EEG), aggressività, acinesia, afasia, coma, disartria, discinesia, distonia, neforia, sindrome extrapiramidale, ipocinesia, aumento della libido,.

Respiratorio

Broncospasmo e polmonite.

Pelle

Eruzione maculopapolare, alopecia, angioedema, dermatite esfoliativa ed irsutismo.

Sensi speciali

Anomalia dell'alloggio, secchezza oculare, sordità, aumento della pressione intraoculare, glaucoma ad angolo chiuso e midriasi.

Urogenitale

Impotenza, poliuria, disturbo della prostata, eiaculazione anormale, cistite, dispareunia, disuria, ginecomastia, menopausa, erezione dolorosa, salpingite, incontinenza urinaria, ritenzione urinaria e vaginite.

Le seguenti reazioni avverse sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichettatura :

• Pensieri e comportamenti suicidari in bambini, adolescenti e giovani adulti
• Sintomi neuropsichiatrici e rischio di suicidio nel trattamento per smettere di fumare
• Sequestro
• Ipertensione
• Attivazione di mania o ipomania
• Psicosi e altri eventi neuropsichiatrici
• Glaucoma ad angolo chiuso
• Reazioni di ipersensibilità

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Reazioni avverse comunemente osservate in studi clinici controllati di bupropione cloridrato a rilascio prolungato

Le reazioni avverse verificatesi in almeno il 5% dei pazienti trattati con HCl a rilascio prolungato di bupropione (300 mg e 400 mg al giorno) e ad una velocità almeno doppia rispetto al tasso di placebo sono elencate di seguito.

300 mg / die di bupropione HCl a rilascio prolungato : anoressia, secchezza delle fauci, eruzione cutanea, sudorazione, acufene e tremore.

400 mg / die di bupropione HCl a rilascio prolungato : dolore addominale, agitazione, ansia, vertigini, secchezza delle fauci, insonnia, mialgia, nausea, palpitazione, faringite, sudorazione, acufeni e frequenza urinaria.

Wellbutrin XR ha dimostrato di avere una biodisponibilità simile sia alle formulazioni a rilascio immediato che a rilascio prolungato di bupropione. Le informazioni incluse in questa sottosezione e nella sottosezione 6.2 si basano principalmente sui dati provenienti da studi clinici controllati con le formulazioni a rilascio prolungato e a rilascio prolungato di bupropione cloridrato.

Disturbo depressivo maggiore

Reazioni avverse che portano all'interruzione del trattamento con Bupropion HCl a rilascio immediato, Bupropion HCl a rilascio prolungato e Bupropion HCl a rilascio prolungato in studi di disturbo depressivo maggiore

Negli studi clinici controllati con placebo con bupropione HCl a rilascio prolungato, 4%, 9% e 11% del placebo, 300 mg / die e 400 mg / die, rispettivamente, hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse specifiche che portano alla sospensione in almeno l'1% dei gruppi 300 mg / die o 400 mg / die e ad una velocità almeno doppia rispetto al tasso di placebo sono elencate nella Tabella 2.

Tabella 2: interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse in studi controllati con placebo in MDD

Negli studi clinici con HCl a rilascio immediato di bupropione, il 10% dei pazienti e dei volontari ha interrotto a causa di una reazione avversa. Le reazioni che hanno comportato l'interruzione (oltre a quelle sopra elencate per la formulazione a rilascio prolungato) includevano vomito, convulsioni e disturbi del sonno.

Reazioni avverse che si verificano con un'incidenza> 1% nei pazienti trattati con Bupropion HCl a rilascio immediato o Bupropion HCl a rilascio prolungato in MDD

La tabella 3 riassume le reazioni avverse verificatesi negli studi controllati con placebo in pazienti trattati con HCl a rilascio prolungato di bupropione 300 mg / die e 400 mg / die. Questi includono reazioni verificatesi nel gruppo 300 mg o 400 mg con un'incidenza dell'1% o più ed erano più frequenti rispetto al gruppo placebo.

Tabella 3: Reazioni avverse in studi controllati con placebo in pazienti con MDD

Le seguenti ulteriori reazioni avverse si sono verificate in studi controllati di rilascio immediato di HCl bupropione (da 300 a 600 mg al giorno) con un'incidenza di almeno l'1% più frequentemente rispetto al gruppo placebo: aritmia cardiaca (5% vs. 4%), ipertensione (4% vs. 2%), ipotensione (3% vs. 2%), denunce mestruali (5% vs. 1%), acatisia (2% vs. 1%), compromissione della qualità del sonno (4% vs. 2%), disturbi sensoriali (4% vs. 3%), confusione (8% vs. 5%), diminuzione della libido (3% vs. 2%), ostilità (6% vs. 4%), disturbo uditivo (5% vs. 3%) e disturbi gustativi (3% vs. 1%).

Disturbo affettivo stagionale

Negli studi clinici controllati con placebo su SAD, il 9% dei pazienti trattati con Wellbutrin XR e il 5% dei pazienti trattati con placebo ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse che hanno portato alla sospensione in almeno l'1% dei pazienti trattati con bupropione e ad un tasso numericamente maggiore del tasso di placebo sono state insonnia (2% vs. <1%) e mal di testa (1% vs. <1%).

La tabella 4 riassume le reazioni avverse verificatesi nei pazienti trattati con Wellbutrin XR per un massimo di circa 6 mesi in 3 studi controllati con placebo. Questi includono reazioni verificatesi con un'incidenza del 2% o più ed erano più frequenti rispetto al gruppo placebo.

Tabella 4: Reazioni avverse in studi controllati con placebo in pazienti con SAD

Cambiamenti nel peso corporeo

La tabella 5 presenta l'incidenza delle variazioni di peso corporeo (≥ 5 libbre) negli studi MDD a breve termine utilizzando il bupropione HCl a rilascio prolungato. C'è stata una riduzione dose-dipendente del peso corporeo.

Tabella 5: Incidenza del guadagno di peso o perdita di peso (≥ 5 libbre) nelle prove MDD con Bupropion HCl a rilascio prolungato

La tabella 6 presenta l'incidenza delle variazioni di peso corporeo (≥ 5 libbre) nei 3 studi SAD utilizzando il bupropione HCl a rilascio prolungato. Una percentuale più elevata di soggetti nel gruppo del bupropione (23%) ha avuto una perdita di peso ≥ 5 libbre, rispetto al gruppo placebo (11%). Si trattava di prove a lungo termine (fino a 6 mesi).

Tabella 6: Incidenza del guadagno di peso o perdita di peso (≥ 5 libbre) nelle prove SAD con Bupropion HCl Extended-Release

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Wellbutrin XR. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Corpo (generale)

Brividi, edema facciale, edema, edema periferico, dolore toracico muscoloscheletrico, fotosensibilità e malessere.

Cardiovascolare

Ipotensione posturale, ipertensione, ictus, vasodilatazione, sincope, blocco atrioventricolare completo, extrasistoli, infarto del miocardio, flebite ed embolia polmonare.

Digestivo

Anormale funzionalità epatica, bruxismo, reflusso gastrico, gengivite, glossite, aumento della salivazione, ittero, ulcere della bocca, stomatite, sete, edema della lingua, colite, esofagite, emorragia gastrointestinale, emorragia gengivale, epatite, perforazione intestinale, danno al fegato, pancreatite e ulcera allo stomaco.

Endocrino

Iperglicemia, ipoglicemia e sindrome di secrezione ormonale antidiuretica inappropriata.

Emico e linfatico

Ecchimosi, anemia, leucocitosi, leucopenia, linfoadenopatia, pancitopenia e trombocitopenia. PT e / o INR alterati, associati a complicanze emorragiche o trombotiche, sono stati osservati quando il bupropione è stato somministrato in concomitanza con warfarin.

Metabolico e nutrizionale

Glicosuria.

Muscoloscheletrico

Crampi alle gambe, febbre / rabdomiolisi e debolezza muscolare.

Sistema nervoso

Coordinamento anormale, depersonalizzazione, labilità emotiva, ipercinesia, ipertonia, ipestesia, vertigini, amnesia, atassia, derealizzazione, elettroencefalogramma anormale (EEG), aggressività, acinesia, afasia, coma, disartria, discinesia, distonia, neforia, sindrome extrapiramidale, ipocinesia, aumento della libido,.

Respiratorio

Broncospasmo e polmonite.

Pelle

Eruzione maculopapolare, alopecia, angioedema, dermatite esfoliativa ed irsutismo.

Sensi speciali

Anomalia dell'alloggio, secchezza oculare, sordità, aumento della pressione intraoculare, glaucoma ad angolo chiuso e midriasi.

Urogenitale

Impotenza, poliuria, disturbo della prostata, eiaculazione anormale, cistite, dispareunia, disuria, ginecomastia, menopausa, erezione dolorosa, salpingite, incontinenza urinaria, ritenzione urinaria e vaginite.

Le seguenti reazioni avverse sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichettatura :

• Pensieri e comportamenti suicidari in adolescenti e giovani adulti
• Sintomi neuropsichiatrici e rischio di suicidio nel trattamento per smettere di fumare
• Sequestro
• Ipertensione
• Attivazione di mania o ipomania
• Psicosi e altre reazioni neuropsichiatriche
• Glaucoma ad angolo chiuso
• Reazioni di ipersensibilità

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Reazioni avverse che portano alla sospensione del trattamento

Negli studi clinici controllati verso placebo, il 4%, il 9% e l'11% dei gruppi placebo, 300 mg al giorno e 400 mg al giorno, rispettivamente, hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse specifiche che portano alla sospensione in almeno l'1% dei gruppi 300 mg per giorno o 400 mg per giorno e ad una velocità almeno doppia rispetto al tasso di placebo sono elencate nella Tabella 2.

Tabella 2: Interruzioni del trattamento dovute a reazioni avverse in studi controllati con placebo

Reazioni avverse comunemente osservate

Le reazioni avverse dalla Tabella 3 che si verificano in almeno il 5% dei soggetti trattati con Wellbutrin XR e ad un tasso almeno due volte il tasso di placebo sono elencate di seguito per i gruppi di dosaggio da 300 e 400 mg al giorno.

Wellbutrin XR 300 mg al giorno: Anoressia, secchezza delle fauci, eruzione cutanea, sudorazione, acufene e tremore.

Wellbutrin XR 400 mg al giorno: Dolore addominale, agitazione, ansia, vertigini, secchezza delle fauci, insonnia, mialgia, nausea, palpitazione, faringite, sudorazione, acufene e frequenza urinaria.

Le reazioni avverse riportate negli studi controllati con placebo sono presentate nella Tabella 3. Le reazioni avverse segnalate sono state classificate utilizzando un dizionario basato su COSTART.

Tabella 3: Reazioni avverse riportate da Almeno l'1% dei soggetti e con una frequenza maggiore rispetto al placebo negli studi clinici controllati

Altre reazioni avverse osservate durante lo sviluppo clinico del bupropione

Oltre alle reazioni avverse sopra menzionate, negli studi clinici sono state riportate le seguenti reazioni avverse con la formulazione a rilascio prolungato di bupropione in soggetti depressi e in fumatori non depressi, nonché negli studi clinici con la formulazione a rilascio immediato di bupropione.

Le frequenze di reazione avversa rappresentano la percentuale di soggetti che hanno manifestato una reazione avversa emergente dal trattamento in almeno un'occasione negli studi controllati con placebo per la depressione (n = 987) o smettere di fumare (n = 1.013) o soggetti che hanno manifestato una reazione avversa che richiede l'interruzione del trattamento in uno studio di sorveglianza in aperto con Wellbutrin XR (n = 3.100). Sono incluse tutte le reazioni avverse emergenti dal trattamento, ad eccezione di quelle elencate nella Tabella 3, quelli elencati in altre sezioni relative alla sicurezza delle informazioni sulla prescrizione, quelli inclusi in termini COSTART che sono eccessivamente generali o eccessivamente specifici in modo da non essere informativi, quelli non ragionevolmente associati all'uso del farmaco, e quelli che non erano seri e si sono verificati in meno di 2 soggetti.

Le reazioni avverse sono ulteriormente classificate per sistema corporeo ed elencate in ordine decrescente di frequenza secondo le seguenti definizioni di frequenza: Le reazioni avverse frequenti sono definite come quelle che si verificano in almeno 1/100 soggetti. Reazioni avverse rare sono quelle che si verificano in 1/100 a 1 / 1.000 soggetti, mentre eventi rari sono quelli che si verificano in meno di 1 / 1.000 soggetti.

Corpo (generale) : Raramente erano brividi, edema facciale e fotosensibilità. Raro era malessere.

Cardiovascolare: Raramente erano ipotensione posturale, ictus, tachicardia e vasodilatazione. Raro erano sincope e infarto del miocardio.

Digestivo: Raramente erano anormali funzionalità epatica, bruxismo, reflusso gastrico, gengivite, aumento della salivazione, ittero, ulcere della bocca, stomatite e sete. Raro era l'edema della lingua.

Emico e linfatico : Raramente era l'ecchimosi.

Metabolico e nutrizionale : Raramente erano edema ed edema periferico.

Muscoloscheletrico : Raramente erano crampi alle gambe.

Sistema nervoso : Raramente erano coordinazioni anormali, diminuzione della libido, spersonalizzazione, disforia, labilità emotiva, ostilità, ipercinesia, ipertonia, ipestesia, ideazione suicidaria e vertigini. Rari erano amnesia, atassia, derealizzazione e ipomania.

Respiratorio: Raro era il broncospasmo.

Sensi speciali : Raramente erano anomalie dell'alloggio e secchezza oculare.

Urogenitale: Raramente erano impotenza, poliuria e disturbo della prostata.

Cambiamenti nel peso corporeo

Negli studi controllati verso placebo, i soggetti hanno manifestato aumento di peso o perdita di peso, come mostrato nella Tabella 4.

Tabella 4: Incidenza del guadagno in peso e peso Los s (≥ 5 libbre) nelle prove controllate con placebo

Negli studi clinici condotti con la formulazione a rilascio immediato di bupropione, il 35% dei soggetti trattati con antidepressivi triciclici ha guadagnato peso, rispetto al 9% dei soggetti trattati con la formulazione a rilascio immediato di bupropione. Se la perdita di peso è un importante segno di presentazione della malattia depressiva di un paziente, deve essere preso in considerazione il potenziale anorettico e / o di riduzione del peso di Wellbutrin XR.

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Wellbutrin XR e non sono descritte altrove nell'etichetta. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Corpo (generale)

Artralgia, mialgia e febbre con eruzione cutanea e altri sintomi che suggeriscono ipersensibilità ritardata. Questi sintomi possono assomigliare alla malattia da siero.

Cardiovascolare

Blocco atrioventricolare completo, extrasistoli, ipotensione, ipertensione (in alcuni casi grave), flebite ed embolia polmonare.

Digestivo

Colite, esofagite, emorragia gastrointestinale, emorragia gengivale, epatite, perforazione intestinale, pancreatite e ulcera allo stomaco.

Endocrino

Iperglicemia, ipoglicemia e sindrome dell'ormone antidiuretico inappropriato.

Emico e linfatico

Anemia, leucocitosi, leucopenia, linfoadenopatia, pancitopenia e trombocitopenia. PT e / o INR alterati, raramente associati a complicanze emorragiche o trombotiche, sono stati osservati quando il bupropione è stato somministrato in concomitanza con warfarin.

Metabolico e nutrizionale

Glicosuria.

Muscoloscheletrico

Rigidità muscolare / febbre / rabdomiolisi e debolezza muscolare.

Sistema nervoso

Elettroencefalogramma anormale (EEG), aggressività, acinesia, afasia, coma, suicidio completato, delirio, delusioni, disartria, euforia, sindrome extrapiramidale (discinesia, distonia, ipocinesia, parkinsonismo), allucinazioni, aumento della libido, reazione maniacale, nevralgia, tentazioni suicidarie, irrequietezza.

Respiratorio

Polmonite.

Pelle

Alopecia, angioedema, dermatite esfoliativa, irsutismo e sindrome di Stevens-Johnson.

Sensi speciali

Sordità, aumento della pressione intraoculare e midriasi.

Urogenitale

Eiaculazione anormale, cistite, dispareunia, disuria, ginecomastia, menopausa, erezione dolorosa, salpingite, incontinenza urinaria, ritenzione urinaria e vaginite.

Bupropione è una miscela racemica. L'attività farmacologica e la farmacocinetica dei singoli enantiomeri non sono state studiate.

Dopo somministrazione cronica, la concentrazione plasmatica media di bupropione allo stato stazionario è stata raggiunta entro 8 giorni. L'emivita media di eliminazione (± DS) del bupropione 21 (± 9) ore.

In uno studio che ha confrontato la somministrazione di 14 giorni con WELLBuTRIN XL, 300 mg una volta al giorno con la formulazione a rilascio immediato di bupropione a 100 mg 3 volte al giorno, è stata dimostrata l'equivalenza per il picco di concentrazione plasmatica e l'area sotto la curva per bupropione e i tre metaboliti (idrossibupropione, treidrobupropione ed eritroidrobupropione). Inoltre, in uno studio che ha confrontato la somministrazione di 14 giorni con WELLBuTRIN XL 300 mg una volta al giorno con la formulazione a rilascio prolungato di bupropione a 150 mg 2 volte al giorno, è stata dimostrata l'equivalenza per il picco di concentrazione plasmatica e l'area sotto la curva per il bupropione e i tre metaboliti .

Assorbimento

Dopo la singola somministrazione orale di WELLBuTRIN XL compresse a volontari sani, il tempo mediano per raggiungere il picco delle concentrazioni plasmatiche per il bupropione è stato di circa 5 ore. La presenza di cibo non ha influenzato la concentrazione di picco o l'area sotto la curva del bupropione.

Distribuzione

In vitro i test mostrano che il bupropione è legato all'84% alle proteine plasmatiche umane a concentrazioni fino a 200 mcg / mL. L'estensione del legame proteico del metabolita dell'idrossibupropione è simile a quella del bupropione, mentre l'estensione del legame proteico del metabolita del treidrobupropione è circa la metà di quella del bupropione.

Metabolismo

Il bupropione è ampiamente metabolizzato nell'uomo. Sono attivi tre metaboliti: idrossibupropione, che si forma mediante idrossilazione del gruppo terz-butil di bupropione, e gli isomeri ammino-alcolici treoidrobupropione ed eritroidrobupropione, che si formano attraverso la riduzione del gruppo carbonilico. In vitro i risultati suggeriscono che il CYP2B6 è il principale isoenzima coinvolto nella formazione dell'idrossibupropione, mentre gli enzimi del citocromo P450 non sono coinvolti nella formazione di treidrobupropione. L'ossidazione della catena laterale del bupropione provoca la formazione di un coniugato glicina dell'acido meta-clorobenzoico, che viene quindi escreto come principale metabolita urinario. La potenza e la tossicità dei metaboliti rispetto al bupropione non sono state completamente caratterizzate. Tuttavia, è stato dimostrato in un test di screening antidepressivo nei topi che l'idrossibupropione è la metà potente del bupropione, mentre il treoidrobupropione e l'eritroidrobupropione sono 5 volte meno potenti del bupropione. Ciò può essere di importanza clinica, poiché le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti sono alte o superiori a quelle del bupropione.

Allo stato stazionario, il picco di concentrazione plasmatica di idrossibupropione si è verificato circa 7 ore dopo la somministrazione di WELLBuTRIN XL ed era circa 7 volte il livello massimo del farmaco genitore. L'emivita di eliminazione dell'idrossibupropione è di circa 20 (± 5) ore e la sua AUC allo stato stazionario è circa 13 volte quella del bupropione. I tempi per raggiungere il picco delle concentrazioni per i metaboliti eritroidrobupropione e treoidrobupropione sono simili a quelli dell'idrossibupropione. Tuttavia, le emivite di eliminazione di eritroidrobupropione e treidrobupropione sono più lunghe, rispettivamente circa 33 (± 10) e 37 (± 13) ore, e le AUC allo stato stazionario sono state 1,4 e 7 volte quelle del bupropione, rispettivamente.

Il bupropione e i suoi metaboliti presentano cinetica lineare dopo somministrazione cronica da 300 a 450 mg / die.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di 200 mg di ¹⁴Il bupropione C nell'uomo, l'87% e il 10% della dose radioattiva sono stati recuperati rispettivamente nelle urine e nelle feci. Solo lo 0,5% della dose orale è stato escreto come bupropione invariato.

Bupropione è una miscela racemica. L'attività farmacologica e la farmacocinetica dei singoli enantiomeri non sono state studiate.

Dopo somministrazione cronica, la concentrazione plasmatica media di bupropione allo stato stazionario è stata raggiunta entro 8 giorni. L'emivita media di eliminazione (± DS) del bupropione 21 (± 9) ore.

In uno studio che ha confrontato la somministrazione di 14 giorni con Wellbutrin XR, 300 mg una volta al giorno con la formulazione a rilascio immediato di bupropione a 100 mg 3 volte al giorno, è stata dimostrata l'equivalenza per il picco di concentrazione plasmatica e l'area sotto la curva per bupropione e i tre metaboliti (idrossibupropione, treoidrobupropione ed eritroidrobupropione). Inoltre, in uno studio che ha confrontato la somministrazione di 14 giorni con Wellbutrin XR 300 mg una volta al giorno con la formulazione a rilascio prolungato di bupropione a 150 mg 2 volte al giorno, è stata dimostrata l'equivalenza per il picco di concentrazione plasmatica e l'area sotto la curva per il bupropione e i tre metaboliti.

Assorbimento

Dopo la singola somministrazione orale di Wellbutrin XR a volontari sani, il tempo mediano per raggiungere il picco delle concentrazioni plasmatiche per il bupropione è stato di circa 5 ore. La presenza di cibo non ha influenzato la concentrazione di picco o l'area sotto la curva del bupropione.

Distribuzione

In vitro i test mostrano che il bupropione è legato all'84% alle proteine plasmatiche umane a concentrazioni fino a 200 mcg / mL. L'estensione del legame proteico del metabolita dell'idrossibupropione è simile a quella del bupropione, mentre l'estensione del legame proteico del metabolita del treidrobupropione è circa la metà di quella del bupropione.

Metabolismo

Il bupropione è ampiamente metabolizzato nell'uomo. Sono attivi tre metaboliti: idrossibupropione, che si forma mediante idrossilazione del gruppo terz-butil di bupropione, e gli isomeri ammino-alcolici treoidrobupropione ed eritroidrobupropione, che si formano attraverso la riduzione del gruppo carbonilico. In vitro i risultati suggeriscono che il CYP2B6 è il principale isoenzima coinvolto nella formazione dell'idrossibupropione, mentre gli enzimi del citocromo P450 non sono coinvolti nella formazione di treidrobupropione. L'ossidazione della catena laterale del bupropione provoca la formazione di un coniugato glicina dell'acido meta-clorobenzoico, che viene quindi escreto come principale metabolita urinario. La potenza e la tossicità dei metaboliti rispetto al bupropione non sono state completamente caratterizzate. Tuttavia, è stato dimostrato in un test di screening antidepressivo nei topi che l'idrossibupropione è la metà potente del bupropione, mentre il treoidrobupropione e l'eritroidrobupropione sono 5 volte meno potenti del bupropione. Ciò può essere di importanza clinica, poiché le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti sono alte o superiori a quelle del bupropione.

Allo stato stazionario, il picco di concentrazione plasmatica di idrossibupropione si è verificato circa 7 ore dopo la somministrazione di Wellbutrin XR ed era circa 7 volte il livello di picco del farmaco genitore. L'emivita di eliminazione dell'idrossibupropione è di circa 20 (± 5) ore e la sua AUC allo stato stazionario è circa 13 volte quella del bupropione. I tempi per raggiungere il picco delle concentrazioni per i metaboliti eritroidrobupropione e treoidrobupropione sono simili a quelli dell'idrossibupropione. Tuttavia, le emivite di eliminazione di eritroidrobupropione e treidrobupropione sono più lunghe, rispettivamente circa 33 (± 10) e 37 (± 13) ore, e le AUC allo stato stazionario sono state 1,4 e 7 volte quelle del bupropione, rispettivamente.

Il bupropione e i suoi metaboliti presentano cinetica lineare dopo somministrazione cronica da 300 a 450 mg / die.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di 200 mg di ¹⁴Il bupropione C nell'uomo, l'87% e il 10% della dose radioattiva sono stati recuperati rispettivamente nelle urine e nelle feci. Solo lo 0,5% della dose orale è stato escreto come bupropione invariato.

Bupropione è una miscela racemica. L'attività farmacologica e la farmacocinetica dei singoli enantiomeri non sono state studiate. L'emivita media di eliminazione (± DS) del bupropione dopo somministrazione cronica è di 21 (± 9) ore e le concentrazioni plasmatiche di bupropione allo stato stazionario vengono raggiunte entro 8 giorni.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di Wellbutrin XR nell'uomo non è stata determinata perché non è disponibile una formulazione endovenosa per uso umano. Tuttavia, sembra probabile che solo una piccola parte di qualsiasi dose somministrata per via orale raggiunga intatta la circolazione sistemica. Negli studi su ratti e cani, la biodisponibilità del bupropione variava dal 5% al 20%. Nell'uomo, dopo somministrazione orale di Wellbutrin XR, la concentrazione plasmatica di picco (Cmax) di bupropione viene generalmente raggiunta entro 3 ore.

In uno studio che ha confrontato la somministrazione cronica con Wellbutrin XR 150 mg due volte al giorno con la formulazione a rilascio immediato di bupropione 100 mg 3 volte al giorno, la Cmax allo stato stazionario per bupropione dopo somministrazione di WELLBuTRIN SR era circa l'85% di quelle ottenute dopo la somministrazione della formulazione a rilascio immediato di bupropione . L'esposizione (AUC) al bupropione era equivalente per entrambe le formulazioni. La bioequivalenza è stata dimostrata anche per tutti e tre i principali metaboliti attivi (ad es., idrossibupropione, treoidrobupropione ed eritroidrobupropione) sia per la Cmax che per l'AUC. Pertanto, allo stato stazionario, WELLBuTRIN SR somministrato due volte al giorno e la formulazione a rilascio immediato di bupropione somministrata 3 volte al giorno, sono essenzialmente bioequivalenti sia per il bupropione che per i 3 metaboliti quantitativamente importanti.

Wellbutrin XR può essere assunto con o senza cibo. La Cmax e l'AUC di Bupropione sono state aumentate rispettivamente dall'11% al 35% e dal 16% al 19%, quando Wellbutrin XR è stato somministrato con cibo a volontari sani in tre studi. L'effetto alimentare non è considerato clinicamente significativo.

Distribuzione

In vitro i test mostrano che il bupropione è legato all'84% alle proteine plasmatiche umane a concentrazioni fino a 200 mcg per mL. L'entità del legame proteico del metabolita dell'idrossibupropione è simile a quella del bupropione; mentre, l'estensione del legame proteico del metabolita del treidrobupropione è circa la metà di quella osservata con il bupropione.

Metabolismo

Il bupropione è ampiamente metabolizzato nell'uomo. Sono attivi tre metaboliti: idrossibupropione, che si forma per idrossilazione del gruppo terz-butil di bupropione, e gli isomeri ammino-alcolici, treidrobupropione ed eritroidrobupropione, che si formano attraverso la riduzione del gruppo carbonilico. In vitro i risultati suggeriscono che il CYP2B6 è il principale isoenzima coinvolto nella formazione dell'idrossibupropione, mentre gli enzimi del citocromo P450 non sono coinvolti nella formazione di treidrobupropione. L'ossidazione della catena laterale del bupropione provoca la formazione di un coniugato glicina dell'acido meta-clorobenzoico, che viene quindi escreto come principale metabolita urinario. La potenza e la tossicità dei metaboliti rispetto al bupropione non sono state completamente caratterizzate. Tuttavia, è stato dimostrato in un test di screening antidepressivo nei topi che l'idrossibupropione è la metà potente del bupropione, mentre il treoidrobupropione e l'eritroidrobupropione sono 5 volte meno potenti del bupropione. Ciò può essere di importanza clinica perché le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti sono alte o superiori a quelle del bupropione.

Dopo una somministrazione monodose di Wellbutrin XR nell'uomo, la Cmax dell'idrossibupropione si verifica circa 6 ore dopo la dose ed è circa 10 volte il livello di picco del farmaco genitore allo stato stazionario. L'emivita di eliminazione dell'idrossibupropione è di circa 20 (± 5) ore e la sua AUC allo stato stazionario è circa 17 volte quella del bupropione. I tempi per raggiungere il picco delle concentrazioni per i metaboliti dell'eritroidrobupropione e del treoidrobupropione sono simili a quelli del metabolita dell'idrossibupropione. Tuttavia, le loro emivite di eliminazione sono più lunghe, rispettivamente 33 (± 10) e 37 (± 13) ore e le AUC allo stato stazionario sono rispettivamente 1,5 e 7 volte quelle del bupropione.

Il bupropione e i suoi metaboliti presentano cinetica lineare dopo somministrazione cronica da 300 a 450 mg al giorno.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di 200 mg di ¹⁴Il bupropione C nell'uomo, l'87% e il 10% della dose radioattiva sono stati recuperati rispettivamente nelle urine e nelle feci. Solo lo 0,5% della dose orale è stato escreto come bupropione invariato.