Componenti:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 04.04.2022
Attenzione! Le informazioni sulla pagina sono solo per gli operatori sanitari! Le informazioni sono raccolte in fonti pubbliche e possono contenere errori significativi! Fare attenzione e ricontrollare tutte le informazioni da questa pagina!
Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
Verelan® PM (capsule a rilascio prolungato di cloridrato di verapamil) per uso orale è indicato per il trattamento dell'ipertensione, per abbassare la pressione sanguigna. La riduzione della pressione sanguigna riduce il rischio di eventi cardiovascolari fatali e non fatali, principalmente stoke e infarti del miocardio. Questi benefici sono stati osservati in studi controllati su farmaci antiipertensivi di un'ampia varietà di classi farmacologiche tra cui questo farmaco.
Il controllo dell'ipertensione deve far parte della gestione completa del rischio cardiovascolare, incluso, se del caso, controllo dei lipidi, gestione del diabete, terapia antitrombotica, cessazione del fumo, esercizio fisico e assunzione limitata di sodio. Molti pazienti richiederanno più di un farmaco per raggiungere gli obiettivi di pressione sanguigna. Per una consulenza specifica su obiettivi e gestione, consultare le linee guida pubblicate, come quelle del Comitato nazionale congiunto per la prevenzione, il rilevamento, la valutazione e il trattamento della pressione arteriosa (JNC) del Programma nazionale per l'educazione alla pressione alta.
Numerosi farmaci antiipertensivi, da una varietà di classi farmacologiche e con diversi meccanismi d'azione, sono stati mostrati in studi randomizzati controllati per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare, e si può concludere che si tratta di riduzione della pressione sanguigna, e non qualche altra proprietà farmacologica dei farmaci, questo è in gran parte responsabile di tali benefici. Il più grande e coerente beneficio dell'esito cardiovascolare è stato una riduzione del rischio di ictus, ma sono state osservate regolarmente anche riduzioni dell'infarto del miocardio e della mortalità cardiovascolare.
L'elevata pressione sistolica o diastolica provoca un aumento del rischio cardiovascolare e l'aumento del rischio assoluto per mmHg è maggiore a pressioni ematiche più elevate, in modo che anche riduzioni modeste dell'ipertensione grave possano fornire benefici sostanziali. La riduzione del rischio relativo dalla riduzione della pressione arteriosa è simile tra le popolazioni con un rischio assoluto variabile, quindi il beneficio assoluto è maggiore nei pazienti a rischio più elevato indipendentemente dalla loro ipertensione (per esempio, pazienti con diabete o iperlipidemia) e si prevede che tali pazienti trarranno beneficio da un trattamento più aggressivo a un obiettivo di pressione sanguigna inferiore.
Alcuni farmaci antiipertensivi hanno effetti di pressione sanguigna più piccoli (come in monoterapia) nei pazienti neri e molti farmaci antiipertensivi hanno ulteriori indicazioni ed effetti approvati (ad es., su angina, insufficienza cardiaca o malattia renale diabetica). Queste considerazioni possono guidare la selezione della terapia.
2) Per la gestione e la profilassi dell'angina pectoris (compresa la variante dell'angina).
3) Il trattamento e la profilassi della tachicardia sopraventricolare parossistica e la riduzione della velocità ventricolare nella fibrillazione / flutter atriale. Verapamil Hydrochloride non deve essere usato per fibrillazione / flutter atriale in pazienti con sindrome di Wolff-Parkinson-White.
Le compresse di CALAN sono indicate per il trattamento di quanto segue:
Angina
- Angina a riposo tra cui:
- Angina vasospastica (variante di Prinzmetal)
- Angina instabile (crescendo, pre-infarto)
- Angina cronica stabile (angina associata allo sforzo classico)
Aritmie
- In associazione con la digitale per il controllo della frequenza ventricolare a riposo e durante lo stress in pazienti con flutter atriale cronico e / o fibrillazione atriale (vedere AVVERTENZE: Tratto di bypass dell'accessorio)
- Profilassi della tachicardia sopraventricolare parossistica ripetitiva
Ipertensione essenziale
CALAN è indicato per il trattamento dell'ipertensione, per abbassare la pressione sanguigna. La riduzione della pressione sanguigna riduce il rischio di eventi cardiovascolari fatali e non fatali, principalmente ictus e infarti del miocardio. Questi benefici sono stati osservati in studi controllati su farmaci antiipertensivi di un'ampia varietà di classi farmacologiche tra cui questo farmaco.
Il controllo dell'ipertensione deve far parte della gestione completa del rischio cardiovascolare, incluso, se del caso, controllo dei lipidi, gestione del diabete, terapia antitrombotica, cessazione del fumo, esercizio fisico e assunzione limitata di sodio. Molti pazienti richiederanno più di un farmaco per raggiungere gli obiettivi di pressione sanguigna. Per una consulenza specifica su obiettivi e gestione, consultare le linee guida pubblicate, come quelle del Comitato nazionale congiunto per la prevenzione, il rilevamento, la valutazione e il trattamento della pressione arteriosa (JNC) del National High Blood Pressure Education Program.
Numerosi farmaci antiipertensivi, da una varietà di classi farmacologiche e con diversi meccanismi d'azione, sono stati mostrati in studi randomizzati controllati per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare, e si può concludere che si tratta di riduzione della pressione sanguigna, e non qualche altra proprietà farmacologica dei farmaci, questo è in gran parte responsabile di tali benefici. Il più grande e coerente beneficio dell'esito cardiovascolare è stato una riduzione del rischio di ictus, ma sono state osservate regolarmente anche riduzioni dell'infarto del miocardio e della mortalità cardiovascolare.
L'elevata pressione sistolica o diastolica provoca un aumento del rischio cardiovascolare e l'aumento del rischio assoluto per mmHg è maggiore a pressioni ematiche più elevate, in modo che anche riduzioni modeste dell'ipertensione grave possano fornire benefici sostanziali. La riduzione del rischio relativo dalla riduzione della pressione arteriosa è simile tra le popolazioni con un rischio assoluto variabile, quindi il beneficio assoluto è maggiore nei pazienti a rischio più elevato indipendentemente dalla loro ipertensione (per esempio, pazienti con diabete o iperlipidemia) e si prevede che tali pazienti trarranno beneficio da un trattamento più aggressivo a un obiettivo di pressione sanguigna inferiore.
Alcuni farmaci antiipertensivi hanno effetti di pressione sanguigna più piccoli (come in monoterapia) nei pazienti neri e molti farmaci antiipertensivi hanno ulteriori indicazioni ed effetti approvati (ad es., su angina, insufficienza cardiaca o malattia renale diabetica). Queste considerazioni possono guidare la selezione della terapia.
I CONTENUTO DEL CAPSULE Verelan PM NON DOVREBBERO ESSERE SCHIACCIATI O SCELTI. I CAPSULE DI cloridrato di Verapamil DEVONO ESSERE SOSTENUTI IN TUTTO O GLI INTERI CONTENUTI DEL CAPSULO SPRINKLED SU APPLESAUCE .
Ipertensione essenziale
Somministrare Verapamil Hydrochloride una volta al giorno prima di coricarsi. Studi clinici hanno studiato dosi di 100 mg, 200 mg, 300 mg e 400 mg. La dose giornaliera abituale di cloridrato di Verapamil a rilascio prolungato negli studi clinici è stata di 200 mg somministrata per via orale una volta al giorno prima di coricarsi. In rari casi, dosi iniziali di 100 mg al giorno possono essere garantite in pazienti che hanno una risposta aumentata al verapamil [ad es. pazienti con compromissione della funzionalità renale, compromissione della funzionalità epatica, anziani, pazienti di peso ridotto, ecc. (Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche)]. Titolazione di base verso l'alto sull'efficacia terapeutica e la sicurezza valutate circa 24 ore dopo la somministrazione. Gli effetti antiipertensivi del cloridrato di Verapamil sono evidenti entro la prima settimana di terapia.
Se non si ottiene una risposta adeguata con 200 mg di Verapamil Hydrochloride, la dose può essere titolata verso l'alto nel modo seguente:
- 300 mg ogni sera
- 400 mg ogni sera (2 Ã - 200 mg)
Quando Verapamil Hydrochloride viene somministrato prima di coricarsi, la valutazione dell'ufficio della pressione sanguigna durante le ore del mattino e del primo pomeriggio è essenzialmente una misura dell'effetto di picco. La consueta valutazione dell'effetto trogolo, che a volte potrebbe essere necessaria per valutare l'adeguatezza di una determinata dose di cloridrato di Verapamil, sarebbe appena prima di coricarsi.
Irrigare il contenuto della capsula sugli alimenti
Le capsule di cloridrato di verapamil possono anche essere somministrate aprendo con cura la capsula e spruzzando il pellet su un cucchiaio di salsa di mele. Deglutisca immediatamente la salsa di mele senza masticare e segui con un bicchiere di acqua fresca per garantire la completa deglutizione delle palline. La salsa di mele utilizzata non deve essere calda e deve essere abbastanza morbida da essere ingerita senza masticare. Utilizzare immediatamente qualsiasi miscela pellet / salsa di mele e non conservare per uso futuro. L'assorbimento dei pellet spruzzati su altri alimenti non è stato testato. Questo metodo di somministrazione può essere utile per i pazienti che hanno difficoltà a deglutire capsule intere. Non è consigliabile suddividere il contenuto di una capsula di cloridrato di Verapamil.
Posologia
Adulti:
Angina: Si consiglia 120 mg tre volte al giorno. 80 mg tre volte al giorno possono essere completamente soddisfacenti in alcuni pazienti con angina dello sforzo. È improbabile che meno di 120 mg tre volte al giorno siano efficaci nella variante dell'angina.
Tachicardie sopraventricolari : 40-120 mg tre volte al giorno a seconda della gravità della condizione.
Popolazione pediatrica :
È stato notato un aumento paradossale del tasso di aritmie nei bambini. Pertanto, Verapamil Hydrochloride deve essere utilizzato solo sotto la supervisione di esperti.
Fino a 2 anni: 20 mg 2-3 volte al giorno.
2 anni e oltre: 40-120 mg 2-3 volte al giorno in base all'età e all'efficacia.
Anziani: La dose per adulti è raccomandata a meno che la funzionalità epatica o renale non sia compromessa.
Metodo di amministrazione
Per somministrazione orale.
La dose di verapamil deve essere personalizzata mediante titolazione. L'utilità e la sicurezza di dosaggi superiori a 480 mg / die non sono state stabilite; pertanto, questo dosaggio giornaliero non deve essere superato. Poiché l'emivita del verapamil aumenta durante la somministrazione cronica, la risposta massima può essere ritardata.
Angina
Gli studi clinici mostrano che la dose abituale va da 80 mg a 120 mg tre volte al giorno. Tuttavia, 40 mg tre volte al giorno possono essere garantiti in pazienti che possono avere una risposta aumentata al verapamil (ad es. Riduzione della funzionalità epatica, anziani, ecc.). La titolazione verso l'alto deve basarsi sull'efficacia terapeutica e sulla sicurezza valutate circa otto ore dopo la somministrazione. Il dosaggio può essere aumentato a intervalli giornalieri (ad es. Pazienti con angina instabile) o settimanali fino ad ottenere una risposta clinica ottimale.
Aritmie
Il dosaggio in pazienti digitalizzati con fibrillazione atriale cronica (vedere PRECAUZIONI) varia da 240 a 320 mg / die in diviso (t.i.d. o q.i.d.) dosi. Il dosaggio per la profilassi del PSVT (pazienti non digitalizzati) varia da 240 a 480 mg / die in diviso (t.i.d. o q.i.d.) dosi. In generale, gli effetti massimi per ogni dato dosaggio saranno evidenti durante le prime 48 ore di terapia.
Ipertensione essenziale
La dose deve essere personalizzata mediante titolazione. La normale dose iniziale di monoterapia negli studi clinici era di 80 mg tre volte al giorno (240 mg / die). Sono stati utilizzati dosaggi giornalieri di 360 e 480 mg, ma non ci sono prove che dosaggi oltre i 360 mg abbiano fornito un effetto aggiunto. È necessario prendere in considerazione la titolazione iniziale a 40 mg tre volte al giorno nei pazienti che potrebbero rispondere a dosi più basse, come gli anziani o le persone di bassa statura. Gli effetti antiipertensivi di CALAN sono evidenti entro la prima settimana di terapia. La titolazione verso l'alto deve essere basata sull'efficacia terapeutica, valutata alla fine dell'intervallo di dosaggio.
Verapamil è controindicato in :
- Grave disfunzione ventricolare sinistra.
- Ipotensione (meno di 90 mm Hg di pressione sistolica) o shock cardiogeno.
- Sindrome del seno malato (tranne nei pazienti con un pacemaker ventricolare artificiale funzionante).
- Blocco AV di secondo o terzo grado (tranne nei pazienti con un pacemaker ventricolare artificiale funzionante).
- Pazienti con flutter atriale o fibrillazione atriale e un tratto di bypass accessorio (ad es., Sindromi di Wolff-Parkinson-White, Lown-Ganong-Levine).
-
- Ipotensione (meno di 90 mmHg sistolica)
- Blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado; sindrome del seno malato (tranne nei pazienti con un pacemaker artificiale funzionante); insufficienza cardiaca non compensata; bradicardia marcata (meno di 50 battiti / minuto).
- La combinazione con beta-bloccanti è controindicata nei pazienti con scarsa funzione ventricolare.
- Sindrome di Wolff-Parkinson-White.
- L'ingestione concomitante di succo di pompelmo è controindicata.
- Infarto miocardico acuto complicato da bradicardia, marcata ipotensione o insufficienza ventricolare sinistra.
- Combinazione con ivabradina
Le compresse di Verapamil HCl sono controindicate in :
- Grave disfunzione ventricolare sinistra (vedi AVVERTENZE)
- Ipotensione (pressione sistolica inferiore a 90 mm Hg) o shock cardiogeno
- Sindrome del seno malato (tranne nei pazienti con un pacemaker ventricolare artificiale funzionante)
- Blocco AV di secondo o terzo grado (tranne nei pazienti con un pacemaker ventricolare artificiale funzionante)
- Pazienti con flutter atriale o fibrillazione atriale e un tratto di bypass accessorio (ad es. Sindromi di Wolff-Parkinson-White, Lown-Ganong-Levine) (vedere AVVERTENZE)
- Pazienti con nota ipersensibilità al cloridrato di verapamil
AVVERTENZE
Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.
PRECAUZIONI
Insufficienza cardiaca
Il verapamil ha un effetto inotropico negativo che, nella maggior parte dei pazienti, viene compensato dalle sue proprietà di riduzione del post-carico (riduzione della resistenza vascolare sistemica) senza una compromissione netta delle prestazioni ventricolari. In una precedente esperienza clinica con 4.954 pazienti principalmente con verapamil a rilascio immediato, 87 (1,8%) hanno sviluppato insufficienza cardiaca congestizia o edema polmonare. Evitare verapamil in pazienti con grave disfunzione ventricolare sinistra (ad es., frazione di eiezione inferiore al 30% o sintomi da moderati a gravi di insufficienza cardiaca) e in pazienti con qualsiasi grado di disfunzione ventricolare se ricevono un beta-adrenergico bloccante. Controllare i pazienti con disfunzione ventricolare più lieve, se possibile, con dosi ottimali di digitale e / o diuretici prima dell'inizio del trattamento con verapamil.
Ipotensione
Occasionalmente, l'azione farmacologica del verapamil può produrre una diminuzione della pressione sanguigna al di sotto dei livelli normali che può provocare vertigini o ipotensione sintomatica. Nei pazienti ipertesi, le diminuzioni della pressione sanguigna al di sotto del normale sono insolite. L'incidenza di ipotensione osservata in 4.954 pazienti arruolati in studi clinici su altre formulazioni di verapamil è stata del 2,5%. Negli studi clinici su Verapamil Hydrochloride, l'1,7% dei pazienti ha sviluppato ipotensione significativa. Il test della tabella di inclinazione (60 gradi) non è stato in grado di indurre ipotensione ortostatica.
Enzimi epatici elevati
Sono stati segnalati aumenti delle transaminasi con e senza aumenti concomitanti di fosfatasi alcalina e bilirubina. Tali aumenti sono stati talvolta transitori e possono scomparire anche di fronte al continuo trattamento con verapamil.
Diversi casi di lesione epatocellulare correlata al verapamil sono stati dimostrati dalla richallenge; la metà di questi presentava sintomi clinici (malessere, febbre e / o dolore al quadrante superiore destro) oltre a aumenti di SGOT, SGPT e fosfatasi alcalina. Il monitoraggio periodico della funzionalità epatica nei pazienti in trattamento con verapamil è quindi prudente.
Tratto di bypass accessori (Wolff-Parkinson-White o Lown-Ganong Levine)
Alcuni pazienti con flutter atriale parossistico e / o cronico o fibrillazione atriale e un percorso AV accessorio coesistente hanno sviluppato una maggiore conduzione antegrada attraverso il percorso accessorio bypassando il nodo AV, producendo una risposta ventricolare molto rapida o fibrillazione ventricolare dopo aver ricevuto verapamil endovenoso (o digitale) . Sebbene non sia stato stabilito un rischio che ciò si verifichi con verapamil orale, tali pazienti che ricevono verapamil orale possono essere a rischio e il suo uso in questi pazienti è controindicato. Il trattamento è generalmente cardioversione DC. La cardioversione è stata utilizzata in modo sicuro ed efficace dopo il verapamil orale.
Blocco atrioventricolare
L'effetto del verapamil sulla conduzione AV e sul nodo SA può portare a blocco AV asintomatico di primo grado e bradicardia transitoria, a volte accompagnato da ritmi di fuga nodale. Il prolungamento dell'intervallo PR è correlato alle concentrazioni plasmatiche di verapamil, specialmente durante la fase iniziale di titolazione della terapia. Gradi più elevati di blocco AV, tuttavia, sono stati raramente osservati (0,8%) nei precedenti studi clinici su verapamil.
Il blocco di primo grado marcato o lo sviluppo progressivo al blocco AV di secondo o terzo grado richiedono una riduzione del dosaggio o, in rari casi, l'interruzione del verapamil e l'istituzione di una terapia appropriata a seconda della situazione clinica.
Pazienti con cardiomiopatia ipertrofica
In 120 pazienti con cardiomiopatia ipertrofica, stenosi subaortica ipertrofica idiopatica (IHSS) (la maggior parte refrattaria o intollerante al propranololo) che hanno ricevuto terapia con verapamil a dosi fino a 720 mg / die, sono stati osservati vari effetti avversi gravi. Tre pazienti sono deceduti in edema polmonare; tutti avevano una grave ostruzione al deflusso ventricolare sinistro e una storia di disfunzione ventricolare sinistra. Altri otto pazienti presentavano edema polmonare e / o ipotensione grave; nella maggior parte di questi pazienti erano presenti una pressione del cuneo capillare anormalmente elevata (oltre 20 mm Hg) e un'ostruzione del deflusso ventricolare sinistro marcata. La somministrazione concomitante di chinidina ha preceduto la grave ipotensione in 3 degli 8 pazienti (2 dei quali hanno sviluppato edema polmonare). La bradicardia sinusale si è verificata nell'11% dei pazienti, il blocco AV di secondo grado nel 4% e l'arresto del seno nel 2%. Va apprezzato il fatto che questo gruppo di pazienti abbia avuto una malattia grave con un alto tasso di mortalità. La maggior parte degli effetti avversi ha risposto bene alla riduzione della dose e solo raramente il verapamil ha dovuto essere sospeso.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Uno studio di tossicità di 18 mesi nei ratti, a un multiplo basso (6 volte) della dose massima raccomandata nell'uomo, e non alla dose massima tollerata, non ha suggerito un potenziale tumorigenico. Non è stata riscontrata alcuna evidenza di un potenziale cancerogeno di verapamil somministrato nella dieta dei ratti per due anni a dosi di 10, 35 e 120 mg / kg / die o circa 1,3, 4,4 e 15 volte, rispettivamente, la dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo (400 mg / giorno o 8 mg / kg / giorno).
Verapamil non è risultato mutageno nel test di Ames in 5 ceppi di prova a 3 mg per piastra, con o senza attivazione metabolica. Studi su ratti di sesso femminile a dosi dietetiche giornaliere fino a 6,9 volte (55 mg / kg / die) la dose massima raccomandata nell'uomo non ha mostrato una fertilità compromessa. Gli effetti sulla fertilità maschile non sono stati determinati.
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Gravidanza Categoria C
Sono stati condotti studi sulla riproduzione su conigli e ratti a dosi orali fino a 1,9 (15 mg / kg / die) e 7,5 (60 mg / kg / die) volte la dose giornaliera orale nell'uomo, rispettivamente, e non hanno rivelato alcuna evidenza di teratogenicità. Nel ratto, tuttavia, questo multiplo della dose umana era embrionale e ritardava la crescita e lo sviluppo fetale, probabilmente a causa di effetti materni avversi riflessi in aumenti di peso ridotti delle dighe. Questa dose orale ha anche dimostrato di causare ipotensione nei ratti. Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Verapamil deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Verapamil attraversa la barriera placentare e può essere rilevato nel sangue delle vene ombelicali al momento del parto.
Lavoro e consegna
Non è noto se l'uso del verapamil durante il travaglio o il parto abbia effetti avversi immediati o ritardati sul feto o se prolunghi la durata del travaglio o aumenti la necessità di parto con una pinza o altri interventi ostetrici. Tali esperienze avverse non sono state riportate in letteratura, nonostante una lunga storia di utilizzo del verapamil in Europa nel trattamento degli effetti collaterali cardiaci degli agenti agonisti beta-adrenergici usati per trattare il lavoro prematuro.
Madri infermieristiche
Il verapamil viene escreto nel latte materno. In casi di studio in cui è stata calcolata la concentrazione di verapamil nel latte materno, le dosi per lattanti variavano da meno dello 0,01% allo 0,1% della dose di verapamil della madre. Considerare la possibile esposizione del bambino quando verapamil viene somministrato a una donna che allatta.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Uso geriatrico
Gli studi clinici su Verapamil Hydrochloride non erano adeguati per determinare se i soggetti di età pari o superiore a 65 anni rispondono in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze di risposta tra pazienti anziani e giovani; tuttavia, non è possibile escludere una maggiore sensibilità al cloridrato di Verapamil da parte di alcuni soggetti più anziani.
L'invecchiamento può influire sulla farmacocinetica del verapamil. L'emivita di eliminazione può essere prolungata negli anziani.
Il verapamil è altamente metabolizzato dal fegato e circa il 70% della dose somministrata viene escreto come metaboliti nelle urine. Devono essere prese in considerazione circostanze cliniche, alcune delle quali possono essere più comuni negli anziani, come insufficienza epatica o renale. In generale, dosi iniziali più basse di Verapamil Hydrochloride possono essere garantite negli anziani.
Compromissione della funzione epatica
Poiché il verapamil è altamente metabolizzato dal fegato, prendere in considerazione dosaggi più bassi e monitorare attentamente le risposte al farmaco nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Una grave disfunzione epatica prolunga l'emivita di eliminazione del verapamil a rilascio immediato a circa 14-16 ore; pertanto, circa il 30% della dose somministrata a pazienti con normale funzionalità epatica deve essere somministrato a questi pazienti. Monitorare il prolungamento anormale dell'intervallo PR o altri segni di eccessivi effetti farmacologici.
Funzione renale compromessa
Circa il 70% di una dose somministrata di verapamil viene escreto come metaboliti nelle urine. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati, monitorare questi pazienti per un prolungamento anormale dell'intervallo PR o altri segni di sovradosaggio.
Trasmissione neuromuscolare attenuata (diminuita)
È stato riferito che il verapamil riduce la trasmissione neuromuscolare nei pazienti con distrofia muscolare di Duchenne e che il verapamil prolunga il recupero dall'agente bloccante neuromuscolare vecuronio e provoca un peggioramento della miastenia grave. Potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio di verapamil quando viene somministrato a pazienti con trasmissione neuromuscolare attenuata.
Verapamil Hydrochloride può influire sulla contrattilità ventricolare sinistra a causa del suo modo di agire. L'effetto è piccolo e non normalmente importante. Tuttavia, l'insufficienza cardiaca può essere aggravata o precipitata se esiste. In casi con scarsa funzione ventricolare, Verapamil Hydrochloride deve quindi essere somministrato solo dopo un'adeguata terapia per insufficienza cardiaca come la digitale, ecc.
Verapamil Hydrochloride può influenzare la conduzione degli impulsi e deve essere somministrato con cautela nei pazienti con blocco atrioventricolare di primo grado. Gli effetti di Verapamil Hydrochloride e beta-bloccanti o altri farmaci possono essere additivi sia per quanto riguarda la conduzione che la contrazione, pertanto è necessario prestare attenzione quando questi vengono somministrati contemporaneamente o strettamente insieme. Ciò è particolarmente vero quando uno dei due farmaci viene somministrato per via endovenosa.
Si deve osservare cautela nella fase acuta dell'infarto del miocardio.
Pazienti con fibrillazione / flutter atriale e via accessoria (eg La sindrome di Wolff-Parkinson-White) può raramente sviluppare una maggiore conduzione attraverso il percorso anomalo e la tachicardia ventricolare può essere precipitata.
Poiché Verapamil Hydrochloride è ampiamente metabolizzato nel fegato, è necessaria un'attenta titolazione della dose di Verapamil Hydrochloride nei pazienti con malattia epatica. La disposizione di Verapamil Hydrochloride in pazienti con insufficienza renale non è stata completamente stabilita e pertanto si raccomanda un attento monitoraggio del paziente. Verapamil Hydrochloride non viene rimosso durante la dialisi.
AVVERTENZE
Insufficienza cardiaca
Il verapamil ha un effetto inotropico negativo, che nella maggior parte dei pazienti viene compensato dalle sue proprietà di riduzione del post-carico (riduzione della resistenza vascolare sistemica) senza una compromissione netta delle prestazioni ventricolari. Nell'esperienza clinica con 4.954 pazienti, 87 (1,8%) hanno sviluppato insufficienza cardiaca congestizia o edema polmonare. Verapamil deve essere evitato in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra grave (ad es. Frazione di eiezione inferiore al 30%) o sintomi da insufficienza cardiaca da moderati a gravi e in pazienti con qualsiasi grado di disfunzione ventricolare se ricevono un beta-adrenergico (vedere INTERAZIONI DI FARMACI). I pazienti con disfunzione ventricolare più lieve devono, se possibile, essere controllati con dosi ottimali di digitale e / o diuretici prima del trattamento con verapamil. (Nota le interazioni con la digossina in PRECAUZIONI)
Ipotensione
Occasionalmente, l'azione farmacologica del verapamil può produrre una diminuzione della pressione sanguigna al di sotto dei livelli normali, con conseguente vertigini o ipotensione sintomatica. L'incidenza di ipotensione osservata in 4.954 pazienti arruolati negli studi clinici è stata del 2,5%. Nei pazienti ipertesi, le diminuzioni della pressione sanguigna al di sotto del normale sono insolite. Il test della tabella di inclinazione (60 gradi) non è stato in grado di indurre ipotensione ortostatica.
Enzimi epatici elevati
Sono stati segnalati aumenti delle transaminasi con e senza aumenti concomitanti di fosfatasi alcalina e bilirubina. Tali aumenti sono stati talvolta transitori e possono scomparire anche con il continuo trattamento con verapamil. Diversi casi di lesione epatocellulare correlata al verapamil sono stati dimostrati dalla richallenge; la metà di questi presentava sintomi clinici (malessere, febbre e / o dolore al quadrante superiore destro), oltre all'elevazione di SGOT, SGPT e fosfatasi alcalina. Il monitoraggio periodico della funzionalità epatica nei pazienti in trattamento con verapamil è quindi prudente.
Tratto di bypass accessori (Wolff-Parkinson-White o Lown-Ganong-Levine)
Alcuni pazienti con fibrillazione atriale parossistica e / o cronica o flutter atriale e una via AV accessoria coesistente hanno sviluppato una maggiore conduzione antegrada attraverso la via accessoria bypassando il nodo AV, producendo una risposta ventricolare molto rapida o fibrillazione ventricolare dopo aver ricevuto verapamil endovenoso (o digitale) . Sebbene non sia stato stabilito un rischio che ciò si verifichi con verapamil orale, tali pazienti che ricevono verapamil orale possono essere a rischio e il suo uso in questi pazienti è controindicato (vedere CONTRAINDICAZIONI). Il trattamento è generalmente cardioversione DC. La cardioversione è stata utilizzata in modo sicuro ed efficace dopo CALAN orale
Blocco atrioventricolare
L'effetto del verapamil sulla conduzione AV e sul nodo SA può causare blocco AV asintomatico di primo grado e bradicardia transitoria, a volte accompagnato da ritmi di fuga nodale. Il prolungamento dell'intervallo PR è correlato alle concentrazioni plasmatiche di verapamil, specialmente durante la fase iniziale di titolazione della terapia. Gradi più elevati di blocco AV, tuttavia, sono stati osservati raramente (0,8%). Il blocco di primo grado marcato o lo sviluppo progressivo al blocco AV di secondo o terzo grado richiedono una riduzione del dosaggio o, in rari casi, l'interruzione del verapamil HCl e l'istituzione di una terapia appropriata, a seconda della situazione clinica.
Pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (IHSS)
aIn 120 pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (la maggior parte dei quali refrattaria o intollerante al propranololo) che hanno ricevuto terapia con verapamil a dosi fino a 720 mg / die, sono stati osservati vari effetti avversi gravi. Tre pazienti sono deceduti in edema polmonare; tutti avevano una grave ostruzione al deflusso ventricolare sinistro e una storia passata di disfunzione ventricolare sinistra. Altri otto pazienti presentavano edema polmonare e / o ipotensione grave; nella maggior parte di questi pazienti erano presenti una pressione polmonare anormalmente elevata (superiore a 20 mm Hg) e un'ostruzione del deflusso ventricolare sinistro marcata. Somministrazione concomitante di chinidina (vedere PRECAUZIONI, INTERAZIONI DI FARMACI) ha preceduto la grave ipotensione in 3 degli 8 pazienti (2 dei quali hanno sviluppato edema polmonare). La bradicardia sinusale si è verificata nell'11% dei pazienti, il blocco AV di secondo grado nel 4% e l'arresto del seno nel 2%. Va apprezzato il fatto che questo gruppo di pazienti abbia avuto una malattia grave con un alto tasso di mortalità. La maggior parte degli effetti avversi ha risposto bene alla riduzione della dose e solo raramente l'uso di verapamil ha dovuto essere interrotto.
PRECAUZIONI
Generale
Uso in pazienti con compromissione della funzione epatica
Poiché il verapamil è altamente metabolizzato dal fegato, deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Una grave disfunzione epatica prolunga l'emivita di eliminazione del verapamil a circa 14-16 ore; pertanto, circa il 30% della dose somministrata a pazienti con normale funzionalità epatica deve essere somministrato a questi pazienti. Attento monitoraggio del prolungamento anormale dell'intervallo PR o di altri segni di eccessivi effetti farmacologici (vedere OVERDOSE) dovrebbe essere eseguito.
Uso in pazienti con trasmissione neuromuscolare attenuata (diminuita)
È stato riferito che il verapamil riduce la trasmissione neuromuscolare nei pazienti con distrofia muscolare di Duchenne, prolunga il recupero dall'agente bloccante neuromuscolare vecuronio e provoca un peggioramento della miastenia grave. Potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio di verapamil quando viene somministrato a pazienti con trasmissione neuromuscolare attenuata.
Uso in pazienti con compromissione della funzione renale
Circa il 70% di una dose somministrata di verapamil viene escreto come metaboliti nelle urine. Il verapamil non viene rimosso dall'emodialisi. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati, verapamil deve essere somministrato con cautela ai pazienti con funzionalità renale compromessa. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per un prolungamento anormale dell'intervallo PR o altri segni di sovradosaggio (vedere OVERDOSE).
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Uno studio di tossicità di 18 mesi nei ratti, a un multiplo basso (6 volte) della dose massima raccomandata nell'uomo, e non alla dose massima tollerata, non ha suggerito un potenziale tumorigenico. Non è stata riscontrata alcuna evidenza di un potenziale cancerogeno di verapamil somministrato nella dieta dei ratti per due anni a dosi di 10, 35 e 120 mg / kg / die o circa 1, 3,5 e 12 volte, rispettivamente, la dose giornaliera massima raccomandata (480 mg / die o 9,6 mg / kg / die).
Verapamil non è risultato mutageno nel test di Ames in 5 ceppi di test a 3 mg per piastra con o senza attivazione metabolica.
Studi su ratti femmine a dosi dietetiche giornaliere fino a 5,5 volte (55 mg / kg / die) la dose massima raccomandata nell'uomo non ha mostrato una fertilità compromessa. Gli effetti sulla fertilità maschile non sono stati determinati.
Gravidanza
Sono stati condotti studi sulla riproduzione su conigli e ratti a dosi orali fino a 1,5 (15 mg / kg / die) e 6 (60 mg / kg / die) volte la dose giornaliera orale nell'uomo, rispettivamente, e non hanno rivelato alcuna evidenza di teratogenicità. Nel ratto, tuttavia, questo multiplo della dose umana era embrionale e ritardava la crescita e lo sviluppo fetale, probabilmente a causa di effetti materni avversi riflessi in aumenti di peso ridotti delle dighe. Questa dose orale ha anche dimostrato di causare ipotensione nei ratti. Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, questo farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario. Verapamil attraversa la barriera placentare e può essere rilevato nel sangue delle vene ombelicali al momento del parto.
Lavoro e consegna
Non è noto se l'uso del verapamil durante il travaglio o il parto abbia effetti avversi immediati o ritardati sul feto o se prolunghi la durata del travaglio o aumenti la necessità di parto con una pinza o altri interventi ostetrici. Tali esperienze avverse non sono state riportate in letteratura, nonostante una lunga storia di utilizzo del verapamil in Europa nel trattamento degli effetti collaterali cardiaci degli agenti agonisti beta-adrenergici usati per trattare il lavoro prematuro.
Madri infermieristiche
Il verapamil viene escreto nel latte materno. A causa del potenziale rischio di reazioni avverse nei lattanti da verapamil, l'allattamento deve essere interrotto durante la somministrazione di verapamil.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
A seconda della suscettibilità individuale, la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari può essere compromessa a causa di sentimenti di sonnolenza. Ciò è particolarmente vero nelle fasi iniziali del trattamento o quando si passa da un altro farmaco. Verapamil Hydrochloride ha dimostrato di aumentare i livelli ematici di alcol e rallentarne l'eliminazione. Pertanto, gli effetti dell'alcool possono essere esagerati.
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. Le informazioni sulle reazioni avverse provenienti dagli studi clinici forniscono tuttavia una base per identificare gli eventi avversi che sembrano essere correlati al consumo di droghe e per i tassi di approssimazione.
Le reazioni avverse gravi non sono comuni quando la terapia con verapamil viene iniziata con titolazione della dose verso l'alto entro la dose giornaliera singola e totale raccomandata. Vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI per la discussione di insufficienza cardiaca, ipotensione, elevati enzimi epatici, blocco AV e risposta ventricolare rapida. Ileo paralitico reversibile (dopo l'interruzione del verapamil) è stato riportato di rado in associazione con l'uso del verapamil.
Le seguenti reazioni (Tabella 1) al cloridrato di Verapamil somministrato per via orale si sono verificate a tassi del 2,0% o superiori o si sono verificate a tassi più bassi ma sembravano correlate al farmaco negli studi clinici sull'ipertensione.
Tabella 1: Eventi avversi che si verificano nel 2% dei pazienti con cloridrato di Verapamil in studi clinici controllati con placebo
Tutte le dosi studiate N = 297% | Placebo N = 116% | Tutte le dosi studiate N = 297% | Placebo N = 116% | ||
Mal di testa | 12.1 | 11.2 | Dispepsia | 2.7 | 1.7 |
Infezione | 12.1 * | 6.9 | Rinite | 2.7 | 2.6 |
Costipazione | 8.8 * | 0.9 | Diarrea | 2.4 | 1.7 |
Sindrome influenzale | 3.7 | 2.6 | Dolore | 2.4 | 1.7 |
Edema periferico | 3.7 | 0.9 | Edema | 1.7 | 0.0 |
Vertigini | 3.0 | 0.9 | Nausea | 1.7 | 0.0 |
Faringite | 3.0 | 2.6 | Lesioni accidentali | 1.5 | 0.0 |
Sinusite | 3.0 | 2.6 | |||
* Infezione, principalmente infezione delle vie respiratorie superiori (URI) e non correlata allo studio dei farmaci. La costipazione era in genere lieve e facilmente gestibile. Alla solita dose una volta al giorno di 200 mg, l'incidenza osservata di costipazione era del 3,9%. |
In precedenti esperienze con altre formulazioni di verapamil (N = 4.954) le seguenti reazioni (Tabella 2) si sono verificate a tassi superiori all'1,0% o si sono verificate a tassi più bassi ma sono apparse chiaramente correlate al farmaco negli studi clinici su 4.954 pazienti.
Tabella 2: Eventi avversi che si verificano in> 1% (o tassi più bassi e chiaramente correlati al farmaco) di pazienti con altre formulazioni di verapamil
Costipazione | 7,3% | Affaticamento | 1,7% |
Vertigini | 3,3% | Bradicardia (HR <50 / min) | 1,4% |
Nausea | 2,7% | Eruzione cutanea | 1,2% |
Ipotensione | 2,5% | Blocco AV (totale 1 °, 2 °, 3 °) | 1,2% |
Mal di testa | 2,2% | Blocco AV (2 ° e 3 °) | 0,8% |
Edema | 1,9% | Rossore | 0,6% |
CHF / Edema polmonare | 1,8% |
Negli studi clinici relativi al controllo della risposta ventricolare nei pazienti che assumevano digossina con fibrillazione atriale o flutter atriale, nel 15% dei pazienti si è verificata una velocità ventricolare inferiore a 50 / min a riposo e si è verificata ipotensione asintomatica nel 5% dei pazienti.
Esperienza di prove aperte / post-marketing
Le seguenti reazioni, riportato con verapamil somministrato per via orale nel 2,0% o meno dei pazienti, si è verificato in condizioni (prove a cielo aperto di verapamil, esperienza post-marketing [le reazioni aggiunte dall'approvazione iniziale degli Stati Uniti di Verapamil Hydrochloride nel 1998 sono contrassegnate da un asterisco] dove una relazione causale è incerta; sono elencati per avvisare il medico di una possibile relazione :
Cardiovascolare: angina pectoris, dissociazione atrioventricolare, ECG anormale *, dolore toracico, claudicatio, ipertensione *, infarto del miocardio, palpitazioni, porpora (vasculite), sincope.
Sistema digestivo : diarrea, secchezza delle fauci, elevati enzimi epatici *, angoscia gastrointestinale, iperplasia gengivale.
Emico e linfatico : ecchimosi o lividi.
Sistema nervoso : incidente cerebrovascolare, confusione, disturbi dell'equilibrio, sintomi extrapiramidali, insonnia, crampi muscolari, parestesia, sintomi psicotici, tremore, sonnolenza.
Respiratorio: dispnea.
Pelle: artralgia ed eruzione cutanea, esantema, perdita di capelli, ipercheratosi, macule, sudorazione, orticaria, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme.
Sensi speciali : visione offuscata, acufeni.
Urogenitale: ginecomastia, galattorrea / iperprolattinemia, impotenza, aumento della minzione, mestruazioni chiazze.
Altro: allergia aggravata, astenia *.
Trattamento delle reazioni avverse cardiovascolari acute
La frequenza delle reazioni avverse cardiovascolari che richiedono terapia è rara; pertanto, l'esperienza con il loro trattamento è limitata. Ogni volta che si verificano ipotensione grave o blocco AV completo dopo somministrazione orale di verapamil, applicare immediatamente le misure di emergenza appropriate; per esempio., noradrenalina bitartrato somministrato per via endovenosa, atropina solfato, isoproteenolo HCl (tutti nelle dosi abituali) o gluconato di calcio (soluzione al 10%). Nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica, utilizzare agenti alfaadrenergici (fenilefrina HCl, metaraminolo bitartrato o metossamina HCl) per mantenere la pressione sanguigna e isoproteenolo ed evitare la noradrenalina. Se è necessario ulteriore supporto, possono essere somministrati agenti inotropici (dopamina HCl o dobutamina HCl). Il trattamento e il dosaggio effettivi dipendono dalla gravità della situazione clinica e dal giudizio e dall'esperienza del medico curante.
Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche (ad es. eritema, prurito, orticaria) sono visti molto raramente.
Disturbi del sistema nervoso : il mal di testa si verifica raramente, vertigini, parestesia, tremore, sindrome extrapiramidale (ad es. parkinsonismo), distonia.
Patologie dell'orecchio e del labirinto : vertigini, acufeni.
Disturbi cardiaci : aritmie bradicardiche come bradicardia sinusale, arresto sinusale con asistolia, blocco AV di 2 ° e 3 ° grado, bradiaritmia nella fibrillazione atriale, palpitazioni, tachicardia, sviluppo o aggravamento dell'insufficienza cardiaca, ipotensione.
Disturbi vascolari : rossore, edema periferico.
Disturbi gastrointestinali : nausea, vomito, costipazione non sono rari, ileo e dolore / disagio addominale. L'iperplasia gengivale può verificarsi molto raramente quando il farmaco viene somministrato per periodi prolungati. Questo è completamente reversibile quando il farmaco viene sospeso.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : alopecia, edema alla caviglia, edema di Quincke, sindrome di Steven-Johnson, eritema multiforme, eritromelalgia, porpora.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo : debolezza muscolare, mialgia e artralgia.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: l'impotenza (disfunzione erettile) è stata segnalata raramente e casi isolati di galattorrea. La ginecomastia è stata osservata in occasioni molto rare in pazienti di sesso maschile anziano con trattamento a lungo termine con cloridrato di Verapamil che era completamente reversibile in tutti i casi in cui il farmaco è stato sospeso.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione : fatica.
Indagini: In occasioni molto rare, durante il trattamento con Verapamil Hydrochloride può verificarsi un deterioramento reversibile della funzionalità epatica caratterizzato da un aumento delle transaminasi e / o della fosfatasi alcalina ed è probabilmente una reazione di ipersensibilità.
Segnalazione di sospette reazioni avverse
È importante segnalare sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale. Consente il monitoraggio continuo del rapporto rischi / benefici del medicinale. Agli operatori sanitari viene chiesto di segnalare eventuali sospette reazioni avverse tramite il sistema della carta gialla; sito web: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Le reazioni avverse gravi non sono comuni quando la terapia con CALAN viene iniziata con titolazione della dose verso l'alto entro la dose giornaliera singola e totale raccomandata. Vedere AVVERTENZE per la discussione di insufficienza cardiaca, ipotensione, elevati enzimi epatici, blocco AV e risposta ventricolare rapida. Ileo paralitico reversibile (dopo l'interruzione del verapamil) è stato riportato di rado in associazione con l'uso del verapamil. Le seguenti reazioni al verapamil somministrato per via orale si sono verificate a tassi superiori all'1,0% o si sono verificate a tassi più bassi ma sono comparse chiaramente correlate al farmaco negli studi clinici su 4.954 pazienti :
Costipazione | 7,3% | CHF, edema polmonare | 1,8% |
Vertigini | 3,3% | Dispnea | 1,4% |
Nausea | 2,7% | Bradicardia (HR <50 / min) | 1,4% |
Ipotensione | 2,5% | Blocco AV totale (1 °, 2 °, 3 °) | 1,2% |
Mal di testa | 2,2% | 2 ° e 3 ° | 0,8% |
Edema | 1,9% | Eruzione cutanea | 1,2% |
Affaticamento | 1,7% | Rossore | 0,6% |
Elevati enzimi epatici (vedi AVVERTENZE) |
Negli studi clinici relativi al controllo della risposta ventricolare nei pazienti digitalizzati che presentavano fibrillazione atriale o flutter, si sono verificate percentuali ventricolari inferiori a 50 a riposo nel 15% dei pazienti e si è verificata ipotensione asintomatica nel 5% dei pazienti.
Le seguenti reazioni, riportate nell'1,0% o meno dei pazienti, si sono verificate in condizioni (studi aperti, esperienza di marketing) in cui una relazione causale è incerta; sono elencati per avvisare il medico di una possibile relazione :
Cardiovascolare: angina pectoris, dissociazione atrioventricolare, dolore toracico, claudicatio, infarto del miocardio, palpitazioni, porpora (vasculite), sincope.
Sistema digestivo : diarrea, secchezza delle fauci, angoscia gastrointestinale, iperplasia gengivale.
Emico e linfatico : ecchimosi o lividi.
Sistema nervoso : incidente cerebrovascolare, confusione, disturbi dell'equilibrio, insonnia, crampi muscolari, parestesia, sintomi psicotici, tremore, sonnolenza, sintomi extrapiramidali.
Pelle: artralgia ed eruzione cutanea, esantema, perdita di capelli, ipercheratosi, macule, sudorazione, orticaria, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme.
Sensi speciali: visione offuscata, acufeni.
Urogenitale: ginecomastia, galattorrea / iperprolattinemia, aumento della minzione, mestruazioni chiazze, impotenza.
Trattamento delle reazioni avverse cardiovascolari acute
La frequenza delle reazioni avverse cardiovascolari che richiedono terapia è rara; pertanto, l'esperienza con il loro trattamento è limitata. Ogni volta che si verificano ipotensione grave o blocco AV completo dopo somministrazione orale di verapamil, devono essere applicate immediatamente le misure di emergenza appropriate; ad esempio, noradrenalina bitartrato somministrata per via endovenosa, atropina solfato, isoproteenolo HCl (tutti nelle dosi abituali) o gluconato di calcio (soluzione al 10%). Nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (IHSS), gli agenti alfa-adrenergici (fenilefrina HCl, metaraminolo bitartrato o metossamina HCl) devono essere usati per mantenere la pressione sanguigna e si devono evitare isoproteenolo e noradrenalina. Se è necessario ulteriore supporto, è possibile somministrare dopamina HCl o dobutamina HCl. Il trattamento e il dosaggio effettivi dovrebbero dipendere dalla gravità della situazione clinica e dal giudizio e dall'esperienza del medico curante.
Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di verapamil; il trattamento è di supporto. Conseguenze farmacodinamiche ritardate possono verificarsi con formulazioni a rilascio prolungato e osservare i pazienti per almeno 48 ore, preferibilmente in terapia ospedaliera continua. Gli effetti riportati includono ipotensione, bradicardia, difetti della conduzione cardiaca, aritmie, iperglicemia e riduzione dello stato mentale. Inoltre, ci sono state segnalazioni letterarie di edema polmonare non cardiogeno in pazienti che assumevano grandi overdose di verapamil (fino a circa 9 g).
In caso di sovradosaggio acuto, considerare la decontaminazione gastrointestinale con catartici e irrigazione intestinale intera. Calcio, inotropi (ad es., isoproteenolo HCl, dopamina HCl e glucagone), atropina solfato, vasopressori (ad es., noradrenalina ed epinefrina) e stimolazione cardiaca sono stati usati con risultati variabili per invertire l'ipotensione e la depressione del miocardio. In alcuni casi segnalati, il sovradosaggio con bloccanti dei canali del calcio che inizialmente era refrattario all'atropina è diventato più sensibile a questo trattamento quando i pazienti hanno ricevuto dosi elevate (vicino a 1 grammo / ora per più di 24 ore) di cloruro di calcio.
Il cloruro di calcio è preferito al gluconato di calcio poiché fornisce 3 volte più calcio per volume. L'asistolia deve essere gestita con le consuete misure, inclusa la rianimazione cardiopolmonare. Verapamil non può essere rimosso dall'emodialisi.
Il decorso dei sintomi nell'intossicazione da cloridrato di Verapamil dipende dalla quantità assunta, dal momento in cui vengono prese le misure di disintossicazione e dalla contrattilità miocardica (legata all'età). I sintomi principali sono i seguenti: caduta della pressione sanguigna (a volte a valori non rilevabili) sintomi di shock, perdita di coscienza, Blocco AV di 1 ° e 2 ° grado (spesso come fenomeno di Wenckebach con o senza ritmi di fuga) blocco AV totale con dissociazione AV totale, ritmo di fuga, asistolia, bradicardia fino a blocco AV di alto grado e, arresto del seno, iperglicemia, stupore e acidosi metabolica. Si sono verificate vittime a causa del sovradosaggio.
Le misure terapeutiche da adottare dipendono dal momento in cui è stato adottato Verapamil Hydrochloride e dal tipo e dalla gravità dei sintomi di intossicazione. In intossicazioni con grandi quantità di preparati a rilascio lento, va notato che il rilascio del farmaco attivo e l'assorbimento nell'intestino possono richiedere più di 48 ore. Verapamil Hydrochloride hydrochloride non può essere rimosso mediante emodialisi. A seconda del tempo di ingestione, si dovrebbe tener conto del fatto che potrebbero esserci alcuni grumi di compresse disciolte in modo incompleto lungo l'intera lunghezza del tratto gastrointestinale, che funzionano come depositi di farmaci attivi.
Misure generali da adottare: lavanda gastrica con le consuete precauzioni, anche dopo 12 ore dall'ingestione, se non è rilevabile alcuna motilità gastrointestinale (suoni peristaltici). Laddove si sospetti un'intossicazione da una preparazione a rilascio modificato, sono indicate ampie misure di eliminazione, come il vomito indotto, la rimozione del contenuto dello stomaco e dell'intestino tenue sotto endoscopia, lavaggio intestinale, lassativo, clisteri alti. Si applicano le consuete misure di rianimazione intensiva, come massaggio cardiaco extratoracico, respirazione, defibrillazione e / o terapia del pacemaker.
Misure specifiche da adottare: eliminazione di effetti cardiodepressivi, ipotensione o bradicardia. L'antidoto specifico è il calcio, ad es. 10 20 ml di una soluzione di gluconato di calcio al 10% somministrata per via endovenosa (2,25 - 4,5 mmol), ripetuta se necessario o somministrata come infusione continua di gocciolamento (ad es. 5mmol / ora).
Possono anche essere necessarie le seguenti misure: in caso di blocco AV di 2 ° o 3 ° grado, bradicardia sinusale, asistole - atropina, isoprenalina, orciprenalina o terapia del pacemaker. In caso di ipotensione - dopamina, dobutamina, noradrenalina (noradrenalina). Se ci sono segni di continua insufficienza del miocardio - dopamina, dobutamina, se necessario ripetute iniezioni di calcio.
Trattare tutte le overdose di verapamil come gravi e mantenere l'osservazione per almeno 48 ore (in particolare CALAN SR), preferibilmente in cure ospedaliere continue. Conseguenze farmacodinamiche ritardate possono verificarsi con la formulazione a rilascio prolungato. Verapamil è noto per ridurre il tempo di transito gastrointestinale.
Il trattamento del sovradosaggio deve essere di supporto. La stimolazione beta-adrenergica o la somministrazione parenterale di soluzioni di calcio possono aumentare il flusso di ioni calcio attraverso il canale lento e sono state utilizzate efficacemente nel trattamento del sovradosaggio deliberato con verapamil. In alcuni casi segnalati, il sovradosaggio con bloccanti dei canali del calcio è stato associato a ipotensione e bradicardia, inizialmente refrattario all'atropina ma diventando più sensibile a questo trattamento quando i pazienti hanno ricevuto dosi elevate (vicino a 1 grammo / ora per più di 24 ore) di cloruro di calcio. Verapamil non può essere rimosso dall'emodialisi. Reazioni ipotensive clinicamente significative o blocco AV di alto grado devono essere trattate rispettivamente con agenti vasopressori o stimolazione cardiaca. L'asistolia deve essere gestita con le consuete misure, inclusa la rianimazione cardiopolmonare.
Ipertensione essenziale
Verapamil produce il suo effetto antiipertensivo mediante una combinazione di effetti vascolari e cardiaci. Agisce come vasodilatatore con selettività per la porzione arteriosa della vascolarizzazione periferica. Di conseguenza, la resistenza vascolare sistemica viene ridotta e di solito senza ipotensione ortostatica o tachicardia riflessa. La bradicardia (velocità inferiore a 50 battiti / min) non è comune. Durante l'esercizio isometrico o dinamico verapamil non altera la funzione cardiaca sistolica nei pazienti con normale funzione ventricolare.
Verapamil non altera i livelli sierici totali di calcio. Tuttavia, un rapporto ha suggerito che livelli di calcio superiori all'intervallo normale possono alterare l'effetto terapeutico del verapamil.
Verapamil riduce regolarmente la resistenza sistemica totale (postcarico) contro la quale il cuore lavora sia a riposo che a un determinato livello di esercizio dilatando le arteriole periferiche.
Effetti elettrofisiologici
L'attività elettrica attraverso il nodo AV dipende, in misura significativa, dall'afflusso transmembrana di calcio extracellulare attraverso il canale di tipo L (lento). Riducendo l'afflusso di calcio, verapamil prolunga il periodo di rifrazione effettivo all'interno del nodo AV e rallenta la conduzione AV in modo correlato alla velocità.
Il ritmo del seno normale di solito non è influenzato, ma nei pazienti con sindrome del seno malato, il verapamil può interferire con la generazione di impulsi del nodo del seno e può indurre arresto del seno o blocco sinoatriale. Il blocco atrioventricolare può verificarsi in pazienti senza difetti di conduzione preesistenti.
Il verapamil non altera il normale potenziale di azione atriale o il tempo di conduzione intraventricolare, ma deprime l'ampiezza, la velocità di depolarizzazione e la conduzione nelle fibre atriali depresse. Verapamil può abbreviare il periodo refrattario effettivo antegrado del tratto di bypass accessorio. È stata segnalata accelerazione della velocità ventricolare e / o fibrillazione ventricolare in pazienti con flutter atriale o fibrillazione atriale e una via AV accessoria coesistente a seguito della somministrazione di verapamil.
Verapamil ha un'azione anestetica locale che è 1,6 volte quella della procaina su base equimolare. Non è noto se questa azione sia importante alle dosi utilizzate nell'uomo.
Emodinamica
Verapamil riduce il post-carico e la contrattività del miocardio. Nella maggior parte dei pazienti, compresi quelli con cardiopatia organica, l'azione inotropica negativa del verapamil viene contrastata dalla riduzione del postcarico e l'indice cardiaco rimane invariato. Durante l'esercizio isometrico o dinamico, verapamil non altera la funzione cardiaca sistolica nei pazienti con normale funzione ventricolare. In pazienti con grave disfunzione ventricolare sinistra (ad es., pressione del cuneo polmonare superiore a 20 mm Hg o frazione di eiezione inferiore al 30%) o in pazienti che assumono agenti bloccanti beta-adrenergici o altri farmaci cardiodepressivi, può verificarsi un deterioramento della funzione ventricolare.
Funzione polmonare
Verapamil non induce broncocostrizione e, quindi, non compromette la funzione ventilatoria. Verapamil ha dimostrato di avere un effetto neutro o rilassante sul muscolo liscio bronchiale.
Categoria farmacoterapeutica: bloccanti selettivi dei canali del calcio con effetti cardiaci diretti, derivati della fenilalchilammina.
Codice ATC: C08 DA01
Verapamil Hydrochloride hydrochloride è un calcio-antagonista ed è classificato come agente antiaritmico di classe IV.
Meccanismo d'azione
Verapamil Hydrochloride inibisce l'ingresso del calcio nelle cellule muscolari lisce delle arterie sistemiche e coronariche e nelle cellule del muscolo cardiaco e nel sistema di conduzione intracardiaca.
Verapamil Hydrochloride riduce la resistenza vascolare periferica con tachicardia riflessa scarsa o nulla. Si ritiene che la sua efficacia nel ridurre la pressione arteriosa sistolica e diastolica aumentata sia principalmente dovuta a questo modo di agire.
La riduzione della resistenza vascolare sistemica e coronarica e l'effetto risparmiatore sul consumo di ossigeno intracellulare sembrano spiegare le proprietà anti-anginali del prodotto.
A causa dell'effetto sul movimento del calcio nel sistema di conduzione intracardiaca, Verapamil Hydrochloride riduce l'automaticità, diminuisce la velocità di conduzione e aumenta il periodo refrattario.
Verapamil viene somministrato come miscela racemica degli enantiomeri R e S. Le concentrazioni sistemiche di enantiomeri R e S, nonché la biodisponibilità complessiva, dipendono dalla via di somministrazione e dalla velocità e dall'entità del rilascio dalle forme di dosaggio. Dopo somministrazione orale, vi è una rapida biotrasformazione stereoselettiva durante il primo passaggio del verapamil attraverso la circolazione del portale.
Assorbimento
In uno studio su 5 soggetti con verapamil orale a rilascio immediato, la biodisponibilità sistemica è stata dal 33% al 65% per l'enantiomero R e dal 13% al 34% per l'enantiomero S. Dopo somministrazione orale di una formulazione immediatamente rilasciata ogni 8 ore in 24 soggetti, la relativa disponibilità sistemica dell'enantiomero S rispetto all'enantiomero R era di circa il 13% dopo una singola somministrazione giornaliera e di circa il 18% dopo la somministrazione allo stato stazionario. Il grado di stereoslettività del metabolismo per Verapamil Hydrochloride era simile a quello per la formulazione immediatamente rilasciata. Gli enantiomeri R e S hanno livelli diversi di attività farmacologica. Negli studi su animali e esseri umani, l'enantiomero S ha da 8 a 20 volte l'attività dell'enantiomero R nel rallentare la conduzione AV. Negli studi sugli animali, l'enantiomero S ha da 15 a 50 volte l'attività dell'enantiomero R nel ridurre la contrattilità miocardica nel muscolo papillare del cane isolato perfuso di sangue, rispettivamente, e il doppio dell'effetto nel ridurre la resistenza periferica. In preparazioni isolate di strisce di setto di 5 pazienti, l'enantiomero S era 8 volte più potente della R nel ridurre la contrattilità del miocardio. I dati dello studio sull'escalation della dose indicano che le concentrazioni di verapamil aumentano in modo sproporzionato rispetto alla dose misurata dalle concentrazioni plasmatiche di picco relative (Cmax) o dalle aree sotto la concentrazione plasmatica rispetto alle curve temporali (AUC).
Il consumo di un pasto ricco di grassi appena prima della somministrazione mattutina non ha avuto alcun effetto sull'entità dell'assorbimento e un effetto modesto sulla velocità di assorbimento dal cloridrato di Verapamil. Il tasso di assorbimento non è stato influenzato dal fatto che i volontari fossero supini due ore dopo la somministrazione notturna o non supini per quattro ore dopo la somministrazione mattutina. La somministrazione di Verapamil Hydrochloride al mattino ha aumentato l'entità dell'assorbimento di verapamil e / o ha ridotto il metabolismo in norverapamil.
Quando il contenuto della capsula di cloridrato di Verapamil è stato somministrato spruzzando su un cucchiaio di salsa di mele, la velocità e l'estensione dell'assorbimento di verapamil sono risultate bioequivalenti alla stessa dose quando somministrate come capsula intatta. Risultati simili sono stati osservati con norverapamil.
Distribuzione
Sebbene siano state osservate alcune prove della mancanza di linearità della dose per Verapamil Hydrochloride, questa non linearità era specifica dell'enantiomero, con l'enantiomero R che mostrava il massimo grado di non linearità.
Tabella 3: Caratteristiche farmacocinetiche degli enantiomeri di Verapamil dopo somministrazione di dosi di escalation di cloridrato di Verapamil
ISOMER | 200 | 300 | 400 | |
Rapporto di dose | 1 | 1.5 | 2 | |
Cmax relativa | R | 1 | 1.89 | 2.34 |
S | 1 | 1.88 | 2.5 | |
AUC relativa | R | 1 | 1.67 | 2.34 |
S | 1 | 1.35 | 2.20 |
Il verapamil racemico viene rilasciato dal cloridrato di Verapamil per diffusione a seguito della graduale solubilizzazione del polimero solubile in acqua. Il tasso di solubilizzazione del polimero solubile in acqua produce un periodo di ritardo nel rilascio del farmaco per circa 4-5 ore. La fase di rilascio del farmaco viene prolungata con il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) che si verifica circa 11 ore dopo la somministrazione. Le concentrazioni minime si verificano circa 4 ore dopo la somministrazione della buona notte mentre il paziente dorme. La farmacocinetica allo stato stazionario è stata determinata in volontari sani. La concentrazione allo stato stazionario si ottiene entro il giorno 5 della somministrazione.
In volontari sani, in seguito alla somministrazione di VerelanPM (200 mg al giorno) la farmacocinetica allo stato stazionario degli enantiomeri R e S del verapamil è la seguente: la Cmax media dell'isomero R era 77,8 ng / ml e 16,8 ng / ml per l'isomero S; AUC (0-24h) dell'isomero R era 1037 ng · h / ml e 195 ng · h / ml per l'isomero S.
In generale, la biodisponibilità di verapamil è più alta e l'emivita più lunga nei soggetti più anziani (> 65 anni). Il peso corporeo magro influisce anche inversamente sulla sua farmacocinetica. Non è stato possibile osservare una differenza di genere negli studi clinici su Verapamil Hydrochloride a causa della piccola dimensione del campione. Tuttavia, ci sono dati contrastanti in letteratura che suggeriscono che la clearance del verapamil è diminuita con l'età nelle donne in misura maggiore rispetto agli uomini.
Metabolismo ed escrezione
Il verapamil somministrato per via orale subisce un ampio metabolismo nel fegato. Il verapamil è metabolizzato dall'o-demetilazione (25%) e dalla N-dealchilazione (40%) ed è soggetto al metabolismo epatico pre-sistemico con eliminazione fino all'80% della dose. Il metabolismo è mediato dal citocromo epatico P450 e studi sugli animali hanno implicato che la monoossigenasi è l'isoenzima specifico della famiglia P450. Tredici metaboliti sono stati identificati nelle urine. Gli enantiomeri di Norverapamil possono raggiungere concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario approssimativamente uguali a quelle degli enantiomeri del farmaco genitore. Per Verapamil Hydrochloride, l'enantiomero R norverapamil ha raggiunto concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario simili all'enantiomero R verapamil, ma le concentrazioni di enantiomero S norverapamil erano circa il doppio di quelle delle concentrazioni di enantiomero S verapamil. L'attività cardiovascolare del norverapamil sembra essere circa del 20% quella del verapamil. Circa il 70% di una dose somministrata viene escreto come metaboliti nelle urine e il 16% o più nelle feci entro 5 giorni. Circa il 3% al 4% viene escreto nelle urine come farmaco immodificato.
R verapamil è legato al 94% all'albumina plasmatica, mentre S verapamil è legato all'88%. Inoltre, R verapamil è legato al 92% e S verapamil all'86% alla glicoproteina acida alfa-1. Nei pazienti con insufficienza epatica, il metabolismo del verapamil a rilascio immediato è ritardato e l'emivita di eliminazione prolungata fino a 14-16 ore a causa dell'ampio metabolismo epatico. Inoltre, in questi pazienti c'è un ridotto effetto di primo passaggio e verapamil è più biodisponibile. I valori di clearance di Verapamil suggeriscono che i pazienti con disfunzione epatica possono raggiungere concentrazioni plasmatiche terapeutiche di verapamil con un terzo della dose giornaliera orale richiesta per i pazienti con normale funzionalità epatica.
Dopo quattro settimane di somministrazione orale di verapamil a rilascio immediato (120 mg q.i.d.), sono stati osservati livelli di verapamil e norverapamil nel liquido cerebrospinale con coefficiente di ripartizione stimato di 0,06 per verapamil e 0,04 per norverapamil.
Uso geriatrico
La farmacocinetica di verapamil GITS è stata studiata dopo 5 notti consecutive di dosaggio di 180 mg in 30 giovani sani (19-43 anni) rispetto a 30 anziani sani (65-80 anni) soggetti maschi e femmine. I soggetti più anziani avevano una Cmax, Cmin e AUC (0-24 ore) mediamente significativamente più alta rispetto ai soggetti più giovani. I soggetti più anziani avevano AUC medie che erano circa 1,7-2,0 volte superiori a quelle dei soggetti più giovani e una verapamil media più lunga t½ (circa 20 ore contro 13 ore).
Assorbimento
Il cloridrato di verapamil è assorbito per circa il 90% dal tratto gastrointestinale.
Distribuzione
Verapamil Hydrochloride agisce entro 1-2 ore dalla somministrazione orale con un picco di concentrazione plasmatica dopo 1-2 ore. Vi è una notevole variazione interindividuale nelle concentrazioni plasmatiche. Il cloridrato di verapamil è legato per circa il 90% alle proteine plasmatiche.
Biotrasformazione
Il cloridrato di verapamil è soggetto a un considerevole metabolismo di primo passaggio nel fegato e la biodisponibilità è solo del 20% circa. È ampiamente metabolizzato nel fegato ad almeno 12 metaboliti di cui né Verapamil Hydrochloride ha dimostrato di avere una certa attività.
Eliminazione
Verapamil Hydrochloride presenta una cinetica di eliminazione bi o tri-fasica e si dice che abbia un'emivita plasmatica terminale di 2-8 ore dopo una singola dose orale. Dopo ripetute dosi orali questo aumenta a 4,5-12 ore. Circa il 70% di una dose viene escreto dai reni sotto forma di metaboliti, ma circa il 16% viene anche escreto nella bile nelle feci. Meno del 4% viene escreto invariato.
Gravidanza e allattamento
Verapamil Hydrochloride attraversa la placenta ed è escreto nel latte materno.
Non applicabile.
Nessuno conosciuto.
Non applicabile.