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Revisione medica di Militian Inessa Mesropovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 09.04.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
I 20 migliori farmaci con gli stessi trattamenti:
Azor è indicato per il trattamento della sola pressione alta o con altri agenti antiipertensivi per abbassare la pressione sanguigna. La riduzione della pressione sanguigna riduce il rischio di eventi cardiovascolari fatali e non fatali, in particolare ictus e infarti del miocardio. Questi benefici sono stati osservati in studi controllati con farmaci antiipertensivi di una varietà di classi farmacologiche, inclusa la classe a cui questo farmaco è principalmente di proprietà. Non ci sono studi controllati che mostrano una riduzione del rischio azor.
Il controllo dell'ipertensione arteriosa dovrebbe far parte della gestione completa del rischio cardiovascolare, incluso il controllo dei lipidi, la gestione del diabete, la terapia antitrombotica, l'interruzione del fumo, l'esercizio fisico e l'eventuale assunzione di sodio. Molti pazienti hanno bisogno di più di un farmaco per raggiungere obiettivi di pressione sanguigna. Consulenza specifica su obiettivi e gestione può essere trovata in base alle linee guida pubblicate, come quella del Comitato nazionale congiunto per la prevenzione, il rilevamento, la valutazione e il trattamento dell'ipertensione (JNC) del Programma nazionale per l'educazione alla pressione alta.
Numerosi farmaci antiipertensivi di una varietà di classi farmacologiche e con diversi meccanismi d'azione sono stati mostrati in studi randomizzati controllati per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare, e può essere chiuso, che si tratta di un calo della pressione sanguigna e non di un'altra proprietà farmacologica del farmaco, che è in gran parte responsabile di questi vantaggi. Il beneficio più grande e coerente per l'esito cardiovascolare è stata una riduzione del rischio di ictus, ma è stata anche osservata regolarmente una riduzione dell'infarto del miocardio e della mortalità cardiovascolare.
L'aumento della pressione sistolica o diastolica provoca un aumento del rischio cardiovascolare e l'aumento assoluto del rischio per mmHg è maggiore a pressioni ematiche più elevate, quindi anche una modesta riduzione dell'ipertensione grave può portare benefici significativi. La riduzione del rischio relativo attraverso l'abbassamento della pressione sanguigna è simile nelle popolazioni con diversi rischi assoluti, in modo che l'uso assoluto nei pazienti, dove c'è un rischio più elevato indipendentemente dall'ipertensione (Per esempio, pazienti con diabete o iperlipidemia) tali pazienti dovrebbero crescere, che beneficiate di un trattamento più aggressivo a un obiettivo di pressione sanguigna inferiore.
Alcuni farmaci antiipertensivi hanno meno effetti della pressione arteriosa (rispetto alla monoterapia) nei pazienti neri e molti farmaci antiipertensivi hanno ulteriori indicazioni ed effetti approvati (ad es. angina pectoris, insufficienza cardiaca o malattia renale diabetica). Queste considerazioni possono guidare la selezione della terapia.
Azor può anche essere usato come prima terapia in pazienti che potrebbero aver bisogno di più agenti antiipertensivi per raggiungere i loro obiettivi di pressione sanguigna.
I pazienti con ipertensione moderata o grave sono a rischio relativamente elevato di eventi cardiovascolari (come ictus, infarti e insufficienza cardiaca), insufficienza renale e problemi alla vista, rendendo il trattamento immediato clinicamente rilevante. La decisione di usare una combinazione come prima terapia deve essere personalizzata e deve essere modellata da considerazioni come la pressione sanguigna iniziale, il bersaglio e la probabilità incrementale di raggiungere un obiettivo con una combinazione rispetto alla monoterapia. I singoli bersagli della pressione arteriosa possono variare a seconda del rischio del paziente.
I dati di uno studio di gruppo parallelo fattoriale di 8 settimane controllato con placebo forniscono stime della probabilità di raggiungere un obiettivo di pressione arteriosa con Azor rispetto alla monoterapia con amlodipina o olmesartan medoxomil. Le seguenti cifre forniscono stime della probabilità di raggiungere gli obiettivi di pressione arteriosa sistolica o diastolica mirati con azor 10/40 mg rispetto alla monoterapia con amlodipina o olmesartan medoxomil basata sulla pressione arteriosa iniziale sistolica o diastolica. La curva di ciascun gruppo di trattamento è stata stimata dalla modellazione della regressione logistica da tutti i dati disponibili di questo gruppo di trattamento. La coda destra di ogni curva è meno affidabile a causa del piccolo numero di soggetti con ipertensione.
Figura 1: Probabilità della pressione arteriosa sistolica (SBP) <140 mmHg alla settimana 8 con LOCF
Figura 2: Probabilità della pressione arteriosa diastolica (DBP) <90 mmHg alla settimana 8 con LOCF
Figura 3: Probabilità della pressione arteriosa sistolica (SBP) <130 mmHg alla settimana 8 Con LOCF
Figura 4: Probabilità di raggiungere la pressione diastolica (DBP) <80 mmHg alla settimana 8 con LOCF
Le cifre sopra riportate forniscono un'approssimazione della probabilità di raggiungere un obiettivo mirato di pressione sanguigna (ad es. settimana 8 SBP <140 mmHg o <130 mmHg o un DBP <90 mmHg o <80 mmHg) per i gruppi di trattamento ad alte dosi valutati nello studio . Azor 5/20 mg, la dose più bassa del gruppo di trattamento di combinazione, aumenta la probabilità di raggiungere l'obiettivo della pressione arteriosa rispetto alla dose più alta di monoterapia, amlodipina 10 mg e olmesartan medoxomil 40 mg.
Per esempio, un paziente con una pressione sanguigna in uscita di 160/100 mmHg ha una probabilità di circa il 48%, per raggiungere un obiettivo di <140 mmHg (sistolica) e una probabilità del 51%, per raggiungere un obiettivo di <90 mmHg (diastolico) per monoterapia con olmesartan medoxomil 40 mg e circa il 46% di probabilità, per raggiungere un obiettivo di <140 mmHg (sistolica) e una probabilità del 60%, per raggiungere un obiettivo <90 mmHg (diastolico) per monoterapia con amlodipina 10 mg. La probabilità di raggiungere gli stessi obiettivi aumenta al 63% (sistolico) e al 71% (diastolico) in Azor 5/20 mg e al 68% (sistolico) e all'85% (diastolico) in Azor 10/40 mg.
Considerazioni generali
Gli effetti collaterali del medoxomil olmesartan sono generalmente rari e apparentemente indipendenti dalla dose. Quelli dell'amlodipina sono generalmente dose-dipendenti (principalmente edema).
Gli effetti massimi di riduzione della pressione arteriosa si ottengono entro 2 settimane dopo un cambio di dose.
Azor può essere assunto con o senza cibo.
Azor può essere somministrato con altri agenti antiipertensivi.
Il dosaggio può essere aumentato dopo 2 settimane. La dose massima raccomandata di Azor è di 10/40 mg.
Terapia sostitutiva
Azor può essere sostituito dai suoi componenti titolati individualmente.
Quando si sostituiscono i singoli componenti, la dose di uno o entrambi i componenti può essere aumentata se il controllo della pressione arteriosa non è stato soddisfacente.
Terapia aggiuntiva
Azor può essere usato per ridurre la pressione sanguigna nei pazienti che non sono adeguatamente controllati con amlodipina (o un altro calcio-antagonista di diidropiridina) da solo o con olmesartan medoxomil (o un altro bloccante del recettore dell'angiotensina) da solo.
Prima terapia
La dose iniziale abituale di Azor è di 5/20 mg una volta al giorno. Il dosaggio può essere aumentato a una dose massima di 10/40 mg una volta al giorno dopo 1-2 settimane di terapia per controllare la pressione sanguigna.
La terapia iniziale con Azor non è raccomandata nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni o con compromissione epatica.
Non somministrare aliskiren con azor in pazienti con diabete.
AVVERTENZE
Contenuto come parte del "PRECAUZIONI" Sezione
PRECAUZIONI
tossicità fetale
Categoria di gravidanza D
L'uso di medicinali che influenzano il sistema renina-angiotensina durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza riduce la funzionalità renale fetale e aumenta la morbilità e la morte del feto e del neonato. L'oligoidramnion risultante può essere associato a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. I possibili effetti collaterali neonatali sono ipoplasia cranica, anuria, ipotensione, insufficienza renale e morte. Se viene trovata una gravidanza, smetti di rompere Azor il prima possibile.
Ipotensione nei pazienti poveri di volume o sale
Olmesartan Medoxomil
Ipotensione sintomatica può essere prevista dopo l'inizio del trattamento con olmesartan medoxomil. Pazienti con un sistema di renina-angiotensina attivato, come pazienti con volume e / o basso contenuto di sale (ad es., quelli trattati con alte dosi di diuretici) possono essere particolarmente vulnerabili. Inizia il trattamento con Azor sotto stretto controllo medico. Se si verifica ipotensione, mettere il paziente sulla schiena e somministrare un'infusione endovenosa di soluzione salina normale, se necessario. Una risposta ipotensiva temporanea non è una controindicazione a ulteriori trattamenti che normalmente possono essere proseguiti senza difficoltà una volta stabilizzata la pressione sanguigna.
Vasodilatazione
Amlodipina
L'ipotensione acuta è stata segnalata raramente dall'inizio della vasodilatazione, dovuta all'amlodipina nell'azor. Tuttavia, come con qualsiasi altro vasodilatatore periferico, fare attenzione durante la somministrazione di azor, specialmente nei pazienti con stenosi aortica grave.
Pazienti con grave malattia coronarica ostruttiva
I pazienti, in particolare i pazienti con grave malattia coronarica ostruttiva, possono sviluppare una maggiore frequenza, durata o gravità dell'angina pectoris o infarto miocardico acuto quando iniziano la terapia con calcio-antagonista o al momento dell'aumento della dose. Il meccanismo di questo effetto non è stato chiarito.
Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia
Amlodipina
L'amlodipina (5-10 mg al giorno) è stata testata in uno studio controllato con placebo su 1153 pazienti con insufficienza cardiaca di classe III o IV NYHA per dosi stabili di ACE-inibitori, digossina e diuretici. Il follow-up è stato di almeno 6 mesi, con una media di circa 14 mesi. Non ci sono stati effetti avversi generali sulla sopravvivenza o sulla morbilità del cuore (definiti da aritmia potenzialmente letale, infarto miocardico acuto o ricovero in ospedale a causa del peggioramento dell'insufficienza cardiaca). L'amlodipina è stata confrontata con il placebo in quattro casi: 12 settimane di studi in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II / III della NYHA, con un totale di 697 pazienti. In questi studi, non vi sono prove di un peggioramento dell'insufficienza cardiaca basato su misurazioni della tolleranza allo stress, classificazione NYHA, sintomi o LVEF
Pazienti con insufficienza renale
Azor
Non ci sono studi su Azor in pazienti con insufficienza renale.
Olmesartan Medoxomil
Si possono prevedere cambiamenti nella funzionalità renale nelle persone sensibili trattate con medoxomil olmesartan a seguito dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Nei pazienti la cui funzione renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con grave insufficienza cardiaca), il trattamento con inibitori dell'enzima-convertente dell'angiotensina e antagonisti del recettore dell'angiotensina è stato associato ad oliguria o azotemia progressiva e (raro) con insufficienza renale acuta. Effetti simili possono verificarsi in pazienti trattati con Azor a causa del componente medoxomil olmesartan.
Studi con ACE-inibitori in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale hanno riportato un aumento della creatinina sierica o dell'azoto ureico nel sangue (BUN). Non vi è stato alcun uso a lungo termine di olmesartan medoxomil in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale, ma si prevedono effetti simili con olmesartan medoxomil e azor.
Pazienti con compromissione epatica
Amlodipina
Poiché l'amlodipina è ampiamente metabolizzata dal fegato e dall'emivita di eliminazione del plasma (t½) è di 56 ore in pazienti con grave compromissione epatica, fare attenzione se somministrare Azor a pazienti con grave compromissione epatica.
I pazienti con disfunzione epatica hanno una ridotta clearance di amlodipina. Si raccomanda di iniziare l'amlodipina o di aggiungere amlodipina a 2,5 mg in pazienti con compromissione epatica. La dose più bassa di Azor è di 5/20 mg; pertanto la terapia iniziale con Azor non è raccomandata nei pazienti con compromissione epatica.
Enteropatia simile a una macchia
Diarrea grave e cronica con significativa perdita di peso è stata segnalata in pazienti che assumevano olmesartan da mesi a anni dopo l'inizio del farmaco. Le darbiopsie dei pazienti hanno spesso mostrato atrofia malvagia. Se un paziente sviluppa questi sintomi durante il trattamento con olmesartan, escludere altre eziologie. Prendi in considerazione l'interruzione di Azor nei casi in cui non viene identificata alcuna altra eziologia.
Disturbi elettrolitici
Azor contiene olmesartan, un farmaco che inibisce il sistema renina-angiotensina (RAS). I medicinali che inibiscono la RAS possono causare iperkaliemia. Monitorare regolarmente gli elettroliti sierici.
Test di laboratorio
Azor
Vi è stata una maggiore riduzione dell'emoglobina e dell'ematocrito nel prodotto combinato rispetto a entrambi i componenti. Altre modifiche di laboratorio possono di solito essere attribuite al componente in monoterapia.
Amlodipina
Nell'esperienza post-marketing, sono stati riportati aumenti degli enzimi epatici (6.2).
Olmesartan Medoxomil
Nell'esperienza post-marketing sono stati riportati livelli aumentati di creatinina nel sangue.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Amlodipina. Ratti e topi trattati con amlodipina maleato negli alimenti per un massimo di due anni non hanno mostrato alcuna evidenza di concentrazioni calcolate per la dose giornaliera di amlodipina 0,5, 1,25 e 2,5 mg / kg / die un effetto cancerogeno del farmaco. La dose più alta per il topo era a mg / m2 - base simile alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di amlodipina 10 mg / die. Per il ratto, la dose più alta era mg / m2 - basato su circa due volte e mezzo l'MRHD. (Calcoli basati su un paziente di 60 kg.)
Gli studi di mutagenicità condotti con amlodipina maleato non hanno mostrato effetti correlati al farmaco a livello genico o cromosomico.
Non vi è stato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati per via orale con amlodipina maleato (uomini 64 giorni e donne 14 giorni prima dell'accoppiamento) a dosi di amlodipina fino a 10 mg / kg / giorno (circa 10 volte la MRHD di 10 mg / giorno su mg / m2 - base).
Olmesartan Medoxomil
Olmesartan non è risultato cancerogeno quando somministrato ai ratti per somministrazione dietetica fino a 2 anni. La dose massima testata (2000 mg / kg / die) di frode su mg / m2 - basare circa 480 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 40 mg / die. Due studi di cancerogenicità condotti su topi, uno studio di gavage di 6 mesi sul topo p53-knockout e uno studio di 6 mesi sulla somministrazione dietetica sul topo transgenico hras2 in dosi fino a 1000 mg / kg / giorno (MRHD di circa 120 volte) non ha mostrato alcuna prova di un effetto ormesceroso di. Erano presenti sia olmesartan medoxomil che olmesartan in vitro Il test di trasformazione delle cellule embrionali di criceto siriano è risultato negativo e non ha mostrato alcuna evidenza di tossicità genetica nel test delle ame (mutagenicità batterica) . Tuttavia, è stato dimostrato che entrambi inducono aberrazioni cromosomiche nelle cellule coltivate in vitro (polmone cinese del criceto) e positivo per le mutazioni della timidina chinasi nel sono stati testati in vitro Saggio di linfoma del topo. Il medoxomil di Olmesartan è diventato negativo in vivo testato per mutazioni nell'intestino mutato e nei reni e per clastogenicità nel midollo osseo del topo (test del micronucleo) in dosi orali fino a 2000 mg / kg (olmesartan non testato).
La fertilità dei ratti è stata causata dalla somministrazione di olmesartan in dosi fino a 1000 mg / kg / die (240 volte MRHD) in uno studio in cui il dosaggio è stato iniziato 2 (femmina) o 9 (maschio) settimane prima dell'accoppiamento, non influenza l'accoppiamento.
Utilizzare in determinate popolazioni
Gravidanza
Categoria di gravidanza D
L'uso di medicinali che influenzano il sistema renina-angiotensina durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza riduce la funzionalità renale fetale e aumenta la morbilità e la morte del feto e del neonato. L'oligoidramnion risultante può essere associato a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. I possibili effetti collaterali neonatali sono ipoplasia cranica, anuria, ipotensione, insufficienza renale e morte. Se viene trovata una gravidanza, smetti di rompere Azor il prima possibile. Questi risultati avversi sono generalmente associati all'uso di questi farmaci nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. La maggior parte degli studi epidemiologici che hanno esaminato anomalie fetali dopo l'esposizione all'uso antiipertensivo nel primo trimestre non hanno distinto i farmaci che influenzano il sistema renina-angiotensina da altri agenti antiipertensivi. Un'adeguata gestione dell'ipertensione materna durante la gravidanza è importante per ottimizzare i risultati per la madre e il feto.
Nel caso insolito che non vi sia un'alternativa adeguata alla terapia con medicinali che influenzano il sistema renina-angiotensina per un particolare paziente, la madre sottolinea il potenziale rischio per il feto. Effettuare scansioni ad ultrasuoni seriali per valutare l'ambiente intraamniotico. Se si osserva oligoidramnios, interrompere l'azor a meno che non sia considerato salvavita per la madre. I test fetali possono essere appropriati in base alla settimana di gravidanza. Tuttavia, i pazienti e i medici devono essere consapevoli del fatto che l'oligoidramnion può verificarsi solo dopo che il feto ha subito lesioni irreversibili. Guarda i bambini con te in utero - Esposizione all'azor in ipotensione, oliguria e iperkaliemia.
Olmesartan
Non sono stati osservati effetti teratogeni quando ratti in gravidanza olmesartan medoxomil in dosi orali fino a 1000 mg / kg / die (240 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) a mg / m2 - base) o conigli in gravidanza in dosi orali fino a 1 mg / kg / die (metà della MRHD su mg / m2 - base) è stato somministrato; dosi più elevate non sono state esaminate per effetti sullo sviluppo fetale perché erano fatali per il feto). Una significativa riduzione del peso alla nascita del cucciolo e dell'aumento di peso è stata osservata nei ratti a dosi ≥1. 6 mg / kg / die e ritardi nelle pietre miliari dello sviluppo (separazione ritardata del padiglione auricolare, Scoppio degli incisivi inferiori, si verificano dai capelli sullo stomaco, Discesa dei testicoli e separazione delle palpebre) e sono stati osservati aumenti dose-dipendenti dell'incidenza dell'ingrandimento pelvico renale a dosi ≥ 8 mg / kg / die. La dose senza effetto osservato per la tossicità per lo sviluppo nei ratti è di 0,3 mg / kg / die, circa un decimo della MRHD di 40 mg / die.
Amlodipina
Non è stata trovata evidenza di teratogenicità o altra tossicità embrionale / fetale quando ratti e conigli in gravidanza erano orali con amlodipina maleato a dosi fino a 10 mg di amlodipina / kg / giorno (ciascuno circa 10 e 20 volte la dose massima raccomandata nell'uomo di 10 mg di amlodipina a mg / m2 - base) sono stati trattati durante i rispettivi periodi di organogenesi principale.. (Calcoli basati su un peso del paziente di 60 kg). Tuttavia, la dimensione della figliata è stata significativamente ridotta (di circa il 50%) e il numero di decessi intrauterini è stato significativamente aumentato (circa 5 volte) nei ratti trattati con amlodipina maleato a una dose pari a 10 mg di amlodipina / kg / giorno per 14 giorni prima dell'accoppiamento e durante l'accoppiamento e la gravidanza. È stato dimostrato che l'amlodipina maleato prolunga sia il periodo di gestazione che la durata del travaglio nei ratti a questa dose. Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. L'amlodipina deve essere usata durante la gravidanza solo se il potenziale uso giustifica il potenziale rischio per il feto.
Madri che allattano al seno
Non è noto se i componenti amlodipina o olmesartan medoxomil dell'azor siano escreti nel latte materno, ma olmesartan viene escreto in basse concentrazioni nel latte dei ratti in allattamento. A causa del potenziale di effetti avversi sul bambino che allatta, si dovrebbe decidere se interrompere l'assistenza o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.
Uso pediatrico
Neonati con una storia di esposizione In Utero ad Azor
Quando si verificano oliguria o ipotensione, attirare direttamente l'attenzione sul supporto della pressione arteriosa e sulla perfusione renale. Trasfusioni o dializzazioni di scambio possono essere necessarie per invertire l'ipotensione e / o sostituire la compromissione della funzionalità renale.
La sicurezza e l'efficacia di Azor nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Amlodipina
L'effetto dell'amlodipina sulla pressione sanguigna nei pazienti di età inferiore ai 6 anni non è noto.
Medoxomil di Olmesartan
La sicurezza e l'efficacia di olmesartan medoxomil nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Applicazione geriatrica
Del numero totale di soggetti nello studio clinico in doppio cieco con Azor, il 20% (384/1940) aveva 65 anni o più e il 3% (62/1940) 75 anni o più. Non sono state osservate differenze generali di sicurezza o efficacia tra soggetti di età pari o superiore a 65 anni e soggetti più giovani.
I pazienti anziani hanno una clearance ridotta di amlodipina. Si raccomanda l'amlodipina o l'aggiunta di amlodipina a 2,5 mg nei pazienti e 75 anni. La dose più bassa di Azor è di 5/20 mg; pertanto la terapia iniziale con Azor non è raccomandata nei pazienti di età pari a 75 anni.
Amlodipina
L'esperienza clinica riportata non ha riscontrato differenze nelle reazioni tra pazienti anziani e giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere attenta, di solito a partire dall'estremità inferiore dell'intervallo di dosi, riflettendo l'aumentata frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e una malattia compagna o altra terapia farmacologica. I pazienti anziani hanno una riduzione della clearance dell'amlodipina con un conseguente aumento dell'AUC da circa il 40% al 60% e può essere necessaria una dose iniziale più bassa.
Olmesartan Medoxomil
Del numero totale di pazienti ipertesi che hanno ricevuto medoxomil olmesartan negli studi clinici, oltre il 20% aveva 65 anni e più, mentre oltre il 5% aveva 75 anni e più. Non sono state osservate differenze generali di efficacia o sicurezza tra i pazienti anziani e quelli più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno riscontrato differenze nelle reazioni tra pazienti anziani e giovani, ma una maggiore sensibilità di alcune persone anziane non può essere esclusa.
Compromissione epatica
Non ci sono studi sull'azor in pazienti con insufficienza epatica, ma sia l'amlodipina che il medoxomil olmesartan mostrano un moderato aumento dell'esposizione in pazienti con disfunzione epatica. Prestare attenzione durante la somministrazione di Azor in pazienti con grave disfunzione epatica.
I pazienti con disfunzione epatica hanno una ridotta clearance di amlodipina. Si raccomanda amlodipina o amlodipina in 2,5 mg in pazienti con disfunzione epatica. La dose più bassa di Azor è di 5/20 mg; pertanto la terapia iniziale con Azor non è raccomandata nei pazienti con compromissione epatica.
Insufficienza renale
Non ci sono studi su Azor in pazienti con insufficienza renale.
Amlodipina
La farmacocinetica dell'amlodipina non è influenzata in modo significativo dalla disfunzione renale. I pazienti con insufficienza renale possono quindi ricevere la normale dose iniziale.
Olmesartan Medoxomil
I pazienti con insufficienza renale hanno aumentato le concentrazioni sieriche di olmesartan rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale. Dopo dosi ripetute, l'AUC è stata utilizzata in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <20 ml / min). In pazienti con insufficienza renale da moderata a pronunciata (clearance della creatinina <40 ml / min).
Pazienti neri
Del numero totale di soggetti nello studio clinico in doppio cieco con Azor, il 25% (481/1940) erano pazienti neri. Azor è stato efficace nel trattamento dei pazienti neri (di solito una popolazione a basso contenuto di renina) e l'entità della caduta della pressione arteriosa nei pazienti neri si stava avvicinando a quella osservata nei pazienti non neri.
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di effetti collaterali osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici su un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Azor
I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione ad Azor in oltre 1.600 pazienti, di cui oltre 1.000 che sono stati esposti per almeno 6 mesi e oltre 700 all'anno. Azor è stato studiato in uno studio fattoriale controllato con placebo (vedi Studi clinici). La popolazione aveva 54 anni e comprendeva circa il 55% di uomini. Il settantuno percento era caucasico e il 25% era nero. I pazienti hanno ricevuto dosi orali da 5/20 mg a 10/40 mg una volta al giorno.
L'incidenza complessiva degli effetti collaterali nella terapia con Azor era simile a quella dei singoli componenti di Azor e placebo. Gli effetti indesiderati riportati sono stati generalmente lievi e raramente hanno portato all'interruzione del trattamento (2,6% per azor e 6,8% per placebo).
Edema
L'edema è un noto effetto collaterale dose-dipendente dell'amlodipina, ma non del medoxomil olmesartan.
L'incidenza di edema sottratta al placebo durante il periodo di trattamento randomizzato in doppio cieco di 8 settimane è stata la più alta in monoterapia con amlodipina 10 mg. L'incidenza è stata significativamente ridotta quando 20 mg o 40 mg di olmesartan medoxomil sono stati aggiunti alla dose di 10 mg di amlodipina.
Incidenza di edema sottratto al placebo durante il trattamento in doppio cieco
Olmesartan Medoxomil | ||||
Placebo | 20 mg | 40 mg | ||
Amlodipina | Placebo | - * | -2,4% | 6,2% |
5 mg | 0,7% | 5,7% | 6,2% | |
10 mg | 24,5% | 13,3% | 11,2% | |
* 12,3% = incidenza effettiva di placebo |
In tutti i gruppi di trattamento, la frequenza dell'edema era generalmente più alta nelle donne che negli uomini, come è stato osservato in studi precedenti con amlodipina.
Gli effetti collaterali osservati con tassi più bassi durante il periodo in doppio cieco si sono verificati anche in pazienti trattati con Azor con approssimativamente la stessa o più incidenza dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Questi includevano ipotensione, ipotensione ortostatica, eruzione cutanea, prurito, palpitazioni, frequenza urinaria e nicturia.
Il profilo degli eventi avversi ottenuto da 44 settimane di terapia di associazione aperta con amlodipina più medoxomil di olmesartan era simile a quello osservato durante il periodo di 8 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo.
Prima terapia
Quando si analizzano i dati sopra descritti specificamente per la terapia iniziale, è stato osservato che dosi più elevate di azor hanno causato un po 'più di ipotensione e sintomi ortostatici, ma non alla dose iniziale raccomandata di azor 5/20 mg. Non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza della sincope o della quasi sincope. L'incidenza dell'interruzione dovuta a eventi avversi correlati al trattamento nella fase in doppio cieco è riassunta nella tabella seguente.
Interrompere per ogni trattamento Emergent Unwanted event1
Olmesartan Medoxomil | |||||
Placebo | 10 mg | 20 mg | 40 mg | ||
Amlodipina | Placebo | 4,9% | 4,3% | 5,6% | 3,1% |
5 mg | 3,7% | 0,0% | 1,2% | 3,7% | |
10 mg | 5,5% | 6,8% | 2,5% | 5,6% | |
1 L'ipertensione viene considerata come un fallimento del trattamento e non come un evento indesiderabile a causa del trattamento. N = 160-163 soggetti per gruppo di trattamento. |
Amlodipina
Amlodipina è stata testata per la sicurezza in oltre 11.000 pazienti in studi clinici negli Stati Uniti e all'estero. La maggior parte degli effetti indesiderati riportati durante la terapia con amlodipina sono stati lievi o moderati. In studi clinici controllati che hanno confrontato amlodipina (N = 1730) a dosi fino a 10 mg direttamente con placebo (N = 1250), l'interruzione dell'amlodipina a causa di effetti collaterali è stata solo dell'1,5% circa di quelli trattati con amlodipina e dell'1% circa di pazienti trattati con placebo richiesto. Gli effetti indesiderati più comuni sono stati mal di testa ed edema. L'incidenza (%) degli effetti collaterali correlati alla dose è stata la seguente:
Evento avverso | Placebo N = 520 | 2,5 mg N = 275 | 5,0 mg N = 296 | 10,0 mg N = 268 | |
0.6 | 0.6 | 1.8 | 3.0 | 10.8 | / td> |
1.1 | 1.5 | 1.1 | 3.4 | 3.4 | |
Risciacquo | 0.0 | 0.7 | 1.4 | 2.6 | |
Palpitazione | 0.6 | 0.7 | 1.4 | 4.5 |
Numerosi effetti collaterali, che sembrano essere dipendenti dal farmaco e dalla dose, hanno mostrato un'incidenza più elevata nelle donne rispetto agli uomini associati al trattamento con amlodipina, come mostrato nella tabella seguente
1.4
Evento indesiderato | Placebo | Amlodipina | |||
Maschio =% (N = 914) | Femmina =% (N = 336) | Maschio =% (N = 1218) | Femmina =% (N = 512) | ||
1.4 | 5.1 | 5.6 | 14.6 | ||
rossore | 0.3 | 0.9 | 1.5 | 4.5 | |
Palpitazione | 0.9 | 0.9 | 1.4 | 3.3 | |
sonnolenza | 0.8 | / td> | 0.3 | 1.3 | 1.6 |
Medoxomil di Olmesartan
Il medoxomil di Olmesartan è stato testato per la sicurezza in oltre 3825 pazienti / soggetti, inclusi oltre 3275 pazienti trattati per l'ipertensione arteriosa in studi controllati. Questa esperienza ha incluso circa 900 pazienti trattati per almeno 6 mesi e oltre 525 trattati per almeno 1 anno. Il trattamento con olmesartan medoxomil è stato ben tollerato, con un'incidenza di effetti collaterali simile a quella con placebo. Gli eventi sono stati generalmente lievi, temporanei e non correlati alla dose di medoxomil olmesartan.
La frequenza complessiva degli eventi avversi non era dose-dipendente. L'analisi di genere, età e gruppi di razza non ha mostrato differenze tra il medoxomil olmesartan e i pazienti trattati con placebo. Il tasso di astinenza dovuto a eventi avversi in tutti gli studi con frodi ipertensive dei pazienti del 2,4% (ad es., 79/3278) di pazienti trattati con medoxomil di olmesartan e 2,7% (ad es., 32/1179) dei pazienti di controllo. Negli studi controllati verso placebo, l'unico evento avverso si è verificato in oltre l'1% dei pazienti trattati con medoxomil di olmesartan e con una maggiore incidenza nei pazienti trattati con medoxomil di olmesartan.. il placebo era vertigini (3% vs. 1%).
Esperienza di marketing
I seguenti effetti indesiderati sono stati identificati quando si utilizzano i singoli componenti di Azor dopo l'approvazione. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Amlodipina
Il seguente evento post-marketing è stato riportato raramente quando una relazione causale è incerta: ginecomastia. Nell'esperienza post-marketing, sono stati segnalati aumenti dell'ittero e degli enzimi epatici (principalmente in linea con la colestasi o l'epatite), in alcuni casi abbastanza gravi da richiedere il ricovero in ospedale, in relazione all'uso di amlodipina.
Olmesartan Medoxomil
I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati dopo il lancio :
Corpo nel suo insieme: Astenia, angioedema, reazioni anafilattiche, edema periferico
Stomaco: Vomito, diarrea, enteropatia simile a una macchia
Metabolismo e disturbi nutrizionali: iperkaliemia
Muscoloscheletrico - : Rabdomiolisi
Sistema urogenitale: insufficienza renale acuta
Pelle e arti: Alopecia, prurito, orticaria
I dati di uno studio controllato e uno studio epidemiologico indicano che alte dosi di olmesartan possono aumentare il rischio cardiovascolare (CV) nei diabetici, ma i dati complessivi sono inconcludenti. Lo studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco ROADMAP (studio randomizzato per la prevenzione della microalbuminuria di olmesartan e diabete, n = 4447) ha esaminato l'uso di olmesartan, 40 mg al giorno, vs. placebo in pazienti con diabete mellito di tipo 2, normoalbuminuria e almeno un ulteriore fattore di rischio per questa malattia. Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, l'inizio ritardato della microalbuminuria, ma olmesartan non ha avuto effetti positivi sulla riduzione del tasso di filtrazione glomerulare (GFR). È stato evidenziato un aumento della mortalità CV (morte cardiaca improvvisa giudicata, infarto miocardico fatale, ictus fatale, morte per rivascolarizzazione) nel gruppo olmesartan rispetto al gruppo placebo (15 olmesartan vs. 3 placebo, HR 4.9, intervallo di confidenza al 95% [CI], 1.4, 17), ma il rischio di un infarto del miocardio non fatale era inferiore con olmesartan (HR 0). 64, IC al 95% 0,35, 1,18).
Lo studio epidemiologico ha incluso pazienti di età pari o superiore a 65 anni con un'esposizione totale di> 300.000 anni-paziente. Nel sottogruppo di diabetici che presentavano alte dosi di olmesartan (40 mg / die) per> 6 mesi, sembrava esserci un aumentato rischio di morte (HR 2.0, IC 95% 1.1, 3.8) rispetto a pazienti simili che avevano altri anti-angiotensina bloccanti del recettore. Al contrario, l'uso di olmesartan ad alte dosi in pazienti non diabetici sembrava essere associato a un ridotto rischio di morte (HR 0,46, IC 95% 0,24, 0,86) rispetto a pazienti simili, gli altri bloccanti del recettore dell'angiotensina. Non sono state osservate differenze tra i gruppi che ricevono dosi più basse di olmesartan rispetto ad altri bloccanti dell'angiotensina o quelli che ricevono terapia <6 mesi.
Nel complesso, questi dati sollevano preoccupazioni per un possibile aumento del rischio di CV associato all'uso di olmesartan ad alte dosi nei diabetici. Tuttavia, vi sono preoccupazioni circa la credibilità del rilevamento di un aumento del rischio di CV, in particolare l'osservazione nel grande studio epidemiologico di un beneficio di sopravvivenza tra i non diabetici in misura simile alla scoperta avversa tra i diabetici.
Non ci sono informazioni su un sovradosaggio con azor nell'uomo.
Amlodipina
Dosi orali individuali di amlodipina maleato, 40 mg di amlodipina / kg e 100 mg di amlodipina / kg nei topi o. Dosi individuali di amlodipina maleato orale di 4 o più mg di amlodipina / kg o più nei cani (11 o più volte la dose massima raccomandata nell'uomo a mg / m2 - base) ha causato vasodilatazione e ipotensione periferiche pronunciate.
Il sovradosaggio può portare a un'eccessiva vasodilatazione periferica con ipotensione pronunciata e possibilmente tachicardia riflessa. Nell'uomo, l'esperienza con un sovradosaggio intenzionale di amlodipina è limitata.
Se si verifica un sovradosaggio massiccio, è necessario avviare un monitoraggio attivo del cuore e delle vie respiratorie. Le misurazioni frequenti della pressione arteriosa sono essenziali. Se si verifica ipotensione, deve essere avviato il supporto cardiovascolare che include un aumento delle estremità e una somministrazione ragionevole di liquidi. Se l'ipotensione non risponde a queste misure conservative, i vasopressori (come la fenilefrina) devono essere considerati tenendo conto del volume circolante e dell'escrezione di urina. Il gluconato di calcio per via endovenosa può aiutare a invertire gli effetti dell'ingorgo di calcio. Poiché l'amlodipina è fortemente legata alle proteine, l'emodialisi probabilmente non è un vantaggio.
Medoxomil di Olmesartan. Esistono dati limitati sul sovradosaggio nell'uomo. Le manifestazioni più probabili di un sovradosaggio sarebbero ipotensione e tachicardia; La bradicardia potrebbe verificarsi quando un aspetto di stimolazione parasimpatica (vagale). Se si verifica un'ipotensione sintomatica, deve essere iniziato un trattamento di supporto. La dializzabilità di olmesartan non è nota.
Amlodipina
Dopo la somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti con ipertensione, l'amlodipina porta alla vasodilatazione, che porta a una riduzione della pressione arteriosa in posizione supina e in posizione eretta. Queste diminuzioni della pressione arteriosa non vanno di pari passo con un cambiamento significativo della frequenza cardiaca o dei livelli di catecolamina nel plasma con dosi croniche.
Con la somministrazione orale cronica una volta al giorno, l'efficacia ipotensiva viene mantenuta per almeno 24 ore. Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all'effetto nei ragazzi e negli anziani. L'entità della caduta della pressione arteriosa con amlodipina è anche correlata al livello di aumento pre-trattamento; pertanto, le persone con ipertensione moderata (pressione diastolica 105-114 mmHg) hanno reagito circa il 50% in più rispetto ai pazienti con ipertensione lieve (pressione diastolica 90-104 mmHg). I soggetti normotesi non hanno avuto cambiamenti clinicamente significativi della pressione sanguigna (+ 1 / -2 mmHg).
Nei pazienti ipertesi con normale funzionalità renale, le dosi terapeutiche di amlodipina hanno portato a una riduzione della resistenza vascolare renale e ad un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e ad un flusso plasmatico renale efficace senza modificare la frazione di filtrazione o la proteinuria.
Come con altri bloccanti dei canali del calcio, misurazioni della funzione cardiaca emodinamica a riposo e durante l'esercizio (o stimolazione) nei pazienti con normale funzione ventricolare trattati con amlodipina generalmente hanno un leggero aumento dell'indice cardiaco senza effetti significativi sulla pressione o sul volume diastolico dell'estremità ventricolare sinistra o sul volume mostrato. Negli studi emodinamici, l'amlodipina non è stata associata ad un effetto inotropico negativo quando somministrata ad animali intatti e all'uomo nell'intervallo di dosi terapeutiche, anche se somministrata all'uomo contemporaneamente ai beta-bloccanti. Tuttavia, risultati simili sono stati osservati in pazienti normali o ben compensati con insufficienza cardiaca con sostanze attive con significativi effetti inotropici negativi.
L'amlodipina non modifica la funzione del nodo del seno o la conduzione atrioventricolare in animali o esseri umani intatti. Non sono stati osservati effetti avversi sui parametri elettrocardiografici negli studi clinici in cui l'amlodipina è stata somministrata in associazione con beta-bloccanti in pazienti con ipertensione o angina pectoris.
Olmesartan Medoxomil
Le dosi di olmesartan medoxomil da 2,5 mg a 40 mg inibiscono la pressione dell'infusione di angiotensina I. La durata dell'effetto inibitorio è stata associata alla dose, con dosi di olmesartan medoxomil> 40 mg che hanno dato un'inibizione> 90% a 24 ore.
Le concentrazioni plasmatiche di angiotensina I e angiotensina II e attività della renina plasmatica (Pra) aumentano dopo somministrazione singola e ripetuta di medoxomil olmesartan a volontari sani e pazienti ipertesi. La somministrazione ripetuta di fino a 80 mg di olmesartan medoxomil ha avuto un'influenza minima sul livello di aldosterone e nessun effetto sul potassio sierico.
La farmacocinetica di amlodipina e olmesartan medoxomil da azor corrisponde alla farmacocinetica di amlodipina e olmesartan medoxomil quando somministrata separatamente. La biodisponibilità di entrambi i componenti è ben al di sotto del 100%, ma nessuno dei componenti è influenzato dal cibo. L'emivita effettiva di amlodipina (45 e più ore) e olmesartan (7 ± 1 ora) porta ad un accumulo da 2 a 3 volte per amlodipina e un accumulo trascurabile di olmesartan con una singola dose giornaliera.
Amlodipina
Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina, l'assorbimento produce concentrazioni plasmatiche di picco tra le 6 e le 12 ore. La biodisponibilità assoluta è stimata dal 64% al 90%.
Olmesartan Medoxomil
Il medoxomil di olmesartan viene rapidamente e completamente bioattivato dall'esteridrolisi all'olmesartan durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità assoluta di olmesartan medoxomil è di circa il 26%. Dopo somministrazione orale, la massima concentrazione plasmatica (Cmax) di olmesartan viene raggiunta dopo 1-2 ore. Il cibo non influisce sulla biodisponibilità del medoxomil olmesartan.
Distribuzione
Amlodipina
Ex vivo Gli studi hanno dimostrato che circa il 93% del farmaco circolante nei pazienti ipertesi è legato alle proteine plasmatiche. I livelli plasmatici di amlodipina allo stato stazionario vengono raggiunti dopo 7-8 giorni di somministrazione giornaliera consecutiva.
Medoxomil di Olmesartan
Il volume di distribuzione di olmesartan è di circa 17 L. Olmesartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche (99%) e non penetra nei globuli rossi. Il legame proteico è costante alle concentrazioni plasmatiche - olmesartan molto al di sopra dell'intervallo raggiunto con le dosi raccomandate.
Nei ratti, olmesartan ha attraversato male la barriera emato-encefalica, se non del tutto. Olmesartan attraversò la barriera della placenta nei ratti e fu distribuito al feto. Olmesartan è stato distribuito al latte a basse concentrazioni nei ratti.
Metabolismo ed escrezione
Amlodipina
L'amlodipina viene ampiamente (circa il 90%) convertita in metaboliti inattivi attraverso il metabolismo del fegato. L'eliminazione dal plasma è bifase con un'emivita di eliminazione terminale di circa 30-50 ore. Il dieci percento del composto genitore e il 60% dei metaboliti vengono escreti nelle urine.
Medoxomil di Olmesartan
Dopo la rapida e completa conversione del medoxomil olmesartan in olmesartan durante l'assorbimento, non vi è praticamente alcun ulteriore metabolismo di olmesartan. La clearance plasmatica totale di olmesartan è di 1,3 L / h con una clearance renale di 0,6 L / H. Circa il 35% -50% della dose assorbita viene recuperata nelle urine, mentre il resto nelle feci viene escreto nella bile.
Olmesartan sembra essere eliminato in due fasi con un'emivita di eliminazione terminale di circa 13 ore. Olmesartan mostra una farmacocinetica lineare dopo dosi orali singole fino a 320 mg e diverse dosi orali fino a 80 mg. I livelli di olmesartan allo stato stazionario vengono raggiunti entro 3-5 giorni e non vi è accumulo nel plasma con la somministrazione una volta al giorno.
Geriatria
Le proprietà farmacocinetiche dell'azor negli anziani sono simili a quelle dei singoli componenti.
Amlodipina
I pazienti anziani hanno una clearance ridotta di amlodipina con un conseguente aumento dell'AUC da circa il 40% al 60% e può essere necessaria una dose iniziale più bassa.
Medoxomil di Olmesartan
La farmacocinetica di olmesartan medoxomil è stata studiata negli anziani (≥65 anni). Complessivamente, le massime concentrazioni plasmatiche di olmesartan erano simili nei ragazzi degli adulti e degli anziani. Un modesto accumulo di olmesartan è stato osservato negli anziani con dosi ripetute; AUCss, τ era più alto del 33% negli anziani, corrispondente a una riduzione di circa il 30% del CLR.
Bambini
Amlodipina
Sessantadue pazienti ipertesi di età compresa tra 6 e 17 anni hanno ricevuto dosi di amlodipina tra 1, 25 mg e 20 mg. La clearance aggiustata per il peso e il volume di distribuzione erano simili a quelli negli adulti.
Medoxomil di Olmesartan
La farmacocinetica di olmesartan medoxomil non è stata studiata in pazienti di età <18 anni.
Genere
L'analisi farmacocinetica della popolazione ha mostrato che le pazienti di sesso femminile avevano un contenuto di olmesartan inferiore di circa il 15% rispetto ai pazienti di sesso maschile. Il genere non ha avuto alcuna influenza sulla clearance dell'amlodipina.
Medoxomil di Olmesartan
Sono state osservate lievi differenze nella farmacocinetica del medoxomil olmesartan nelle donne rispetto agli uomini. L'AUC e la Cmax erano dal 10% al 15% più alte nelle donne rispetto agli uomini.
Insufficienza renale
Amlodipina
La farmacocinetica dell'amlodipina non è influenzata in modo significativo dalla disfunzione renale. I pazienti con insufficienza renale possono quindi ricevere la normale dose iniziale.
Medoxomil di Olmesartan
Nei pazienti con insufficienza renale, le concentrazioni sieriche di olmesartan sono state aumentate rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale. Dopo dosi ripetute, l'AUC è stata utilizzata in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <20 ml / min). La farmacocinetica di olmesartan medoxomil in pazienti sottoposti a emodialisi non è stata studiata. In pazienti con insufficienza renale da moderata a pronunciata (clearance della creatinina <40 ml / min).
Insufficienza epatica
Amlodipina
I pazienti con insufficienza epatica hanno una clearance ridotta di amlodipina con un conseguente aumento dell'AUC da circa il 40% al 60%.
Medoxomil di Olmesartan
È stato osservato un aumento di AUC0-∞ e Cmax rispetto ai pazienti con controlli adeguati con un aumento dell'AUC di circa il 60% nei pazienti con disfunzione epatica moderata.
Insufficienza cardiaca
Amlodipina
I pazienti con insufficienza cardiaca hanno una clearance ridotta di amlodipina con un conseguente aumento dell'AUC da circa il 40% al 60%.