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Metodo di azione:
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Revisione medica di Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 23.03.2022
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Urivesc® è un antagonista muscarinico indicato per il trattamento della vescica iperattiva (OAB) con sintomi di incontinenza urinaria da urgenza, urgenza e frequenza urinaria.
Il dosaggio raccomandato di Urivesc® è una capsula da 60 mg al giorno al mattino. Le capsule di Urivesc® devono essere dosate con acqua a stomaco vuoto, almeno un'ora prima di un pasto.
L'uso di Urivesc® non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml / minuto).
Urivesc® è controindicato nei pazienti con :
- ritenzione urinaria
- ritenzione gastrica
- glaucoma ad angolo chiuso incontrollato
- nota ipersensibilità al farmaco o ai suoi ingredienti. Sono stati segnalati angioedema, eruzione cutanea e reazione anafilattica.
AVVERTENZE
Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.
PRECAUZIONI
Rischio di ritenzione urinaria
Le capsule di Urivesc® devono essere somministrate con cautela ai pazienti con ostruzione del deflusso della vescica clinicamente significativa a causa del rischio di ritenzione urinaria.
Angioedema
Angioedema del viso, delle labbra, della lingua e / o della laringe è stato riportato con cloruro di trospium. In un caso, l'angioedema si è verificato dopo la prima dose di cloruro di trospium. L'angioedema associato al gonfiore delle vie aeree superiori può essere potenzialmente letale. Se si verifica il coinvolgimento della lingua, dell'ipofaringe o della laringe, il cloruro di trospium deve essere prontamente interrotto e devono essere prontamente fornite le terapie appropriate e / o le misure necessarie per garantire che le vie aeree di brevetto siano prontamente fornite.
Diminuzione della motilità gastrointestinale
Urivesc® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con disturbi ostruttivi gastrointestinali a causa del rischio di ritenzione gastrica. Urivesc®, come altri agenti antimuscarinici, può ridurre la motilità gastrointestinale e deve essere usato con cautela nei pazienti con condizioni come colite ulcerosa, atonia intestinale e miastenia grave.
Glaucoma ad angolo stretto controllato
Nei pazienti in trattamento per il glaucoma ad angolo chiuso, Urivesc® deve essere usato solo se i potenziali benefici superano i rischi e in quella circostanza solo con un attento monitoraggio.
Effetti del sistema nervoso centrale
Urivesc® e SANCTURA® sono associati agli effetti del sistema nervoso centrale anticolinergico (SNC). Sono stati segnalati una varietà di effetti anticolinergici del SNC, tra cui vertigini, confusione, allucinazioni e sonnolenza. I pazienti devono essere monitorati per segni di effetti anticolinergici sul SNC, in particolare dopo l'inizio del trattamento o l'aumento della dose. Consigliare ai pazienti di non guidare veicoli pesanti o di utilizzare macchinari pesanti fino a quando non sanno come Urivesc ® li influenza. Se un paziente manifesta effetti CNS anticolinergici, deve essere presa in considerazione la riduzione della dose o l'interruzione del farmaco.
Pazienti con grave compromissione renale
L'uso di Urivesc® non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml / minuto).
Interazione con l'alcol
L'alcol non deve essere consumato entro 2 ore dalla somministrazione di Urivesc®. Inoltre, i pazienti devono essere informati che l'alcol può aumentare la sonnolenza causata da agenti anticolinergici.
Informazioni sulla consulenza del paziente
"Vedere Etichettatura del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PAZIENTI) "
Angioedema
I pazienti devono essere informati che Urivesc® può produrre angioedema che potrebbe provocare ostruzione delle vie aeree potenzialmente letali. I pazienti devono essere informati di interrompere prontamente la terapia con Urivesc® e consultare immediatamente un medico se manifestano edema della lingua, edema della laringofaringe o difficoltà respiratoria.
Quando non usare
Prima del trattamento, i pazienti devono comprendere appieno i rischi e i benefici di Urivesc®. In particolare, i pazienti devono essere informati di non assumere le capsule Urivesc® se:
- avere ritenzione urinaria ;
- ritenzione gastrica ;
- glaucoma ad angolo chiuso incontrollato ;
- sono allergici a qualsiasi componente di Urivesc®.
Amministrazione
I pazienti devono essere istruiti in merito al dosaggio e alla somministrazione raccomandati di Urivesc® :
- Prendi una capsula Urivesc® ogni giorno al mattino con acqua.
- Prendi Urivesc® a stomaco vuoto o almeno 1 ora prima di un pasto.
- L'uso di bevande alcoliche entro 2 ore dalla somministrazione con Urivesc® non è raccomandato.
Reazioni avverse
I pazienti devono essere informati che gli effetti indesiderati più comuni di Urivesc® sono secchezza delle fauci e costipazione e che altri effetti collaterali meno comuni includono problemi di svuotamento della vescica, visione offuscata e prostrazione del calore. Poiché gli anticolinergici, come Urivesc®, possono produrre vertigini o visione offuscata, i pazienti devono essere informati di prestare attenzione nelle decisioni di impegnarsi in attività potenzialmente pericolose fino a quando non saranno stati determinati gli effetti del farmaco. I pazienti devono essere informati che l'alcol può aumentare la sonnolenza causata da agenti anticolinergici.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Cancerogenesi: Sono stati condotti studi di cancerogenicità con cloruro di trospio su topi e ratti per 78 settimane e 104 settimane, rispettivamente, a dosi massime tollerate. Non è stata trovata alcuna evidenza di un effetto cancerogeno nei topi o nei ratti somministrati fino a 200 mg / kg / die (circa 1 e 16 volte, rispettivamente (basato sull'AUC), i livelli di esposizione clinica previsti alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 60 mg.
Mutagenesi: Il cloruro di trospio non è risultato mutageno né genotossico nei test in vitro nei batteri (test di Ames) e nelle cellule di mammiferi (linfoma di topo L5178Y e cellule CHO) o in vivo nel test del micronucleo del topo.
Riduzione di valore della fertilità : Non è stata osservata evidenza di ridotta fertilità nei ratti a cui sono state somministrate dosi fino a 200 mg / kg / die (circa 16 volte l'esposizione clinica prevista all'MRHD, basata sull'AUC).
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Effetti teratogeni
Gravidanza Categoria C: Non ci sono studi adeguati e ben controllati su Urivesc® in donne in gravidanza. Urivesc® deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio per il paziente supera il rischio per il paziente e il feto. Le donne che rimangono incinte durante il trattamento con Urivesc® sono invitate a contattare il proprio medico.
Il cloruro di trospium non era teratogeno a livelli statisticamente significativi nei ratti o nei conigli a cui venivano somministrate dosi fino a 200 mg / kg / die. Ciò corrisponde a esposizioni sistemiche fino a circa 16 e 32 volte, rispettivamente (basate sull'AUC), l'esposizione clinica alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 60 mg. Tuttavia, nei conigli, un feto in ciascuno dei tre gruppi di dosaggio trattati (1, 1 e 32 volte la MRHD) ha dimostrato più malformazioni, tra cui ernia ombelicale e malformazioni scheletriche. È stato osservato un livello senza effetti per la tossicità materna e fetale a livelli approssimativamente equivalenti all'esposizione clinica alla MRHD (20 mg / kg / die nei ratti e nei conigli). Non è stata osservata tossicità per lo sviluppo nella prole di femmine di ratto esposte pre e post-natalmente fino a 200 mg / kg / die.
Lavoro e consegna
L'effetto delle capsule di Urivesc sul travaglio e sulla consegna non è noto.
Madri infermieristiche
Il cloruro di trospium (2 mg / kg per via orale e 50 mcg / kg per via endovenosa) è stato escreto, in misura limitata (meno dell'1%), nel latte dei ratti in allattamento (principalmente come composto genitore). Non è noto se questo farmaco venga escreto nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno, Urivesc® deve essere usato durante l'allattamento solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Urivesc® nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Uso geriatrico
Dei 1165 pazienti negli studi clinici di fase 3 di Urivesc®, il 37% (n = 428) aveva un'età pari o superiore a 65 anni, mentre il 12% (n = 143) aveva un'età pari o superiore a 75 anni.
Non sono state osservate differenze generali di efficacia tra quei soggetti di età pari o superiore a 65 anni e quelli più giovani. Nei soggetti Urivesc® di età pari o superiore a 65 anni rispetto ai soggetti più giovani, sono state riportate le seguenti reazioni avverse con una maggiore incidenza: secchezza delle fauci, costipazione, dolore addominale, dispepsia, infezione del tratto urinario e ritenzione urinaria. Nei soggetti di età pari o superiore a 75 anni, tre hanno riportato un calo e in uno di essi non è stato possibile escludere una relazione con l'evento.
Insufficienza renale
Una grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml / minuto) può alterare significativamente la disposizione di Urivesc®. In uno studio sul cloruro di trospium a rilascio immediato, aumenti di 4,2 volte e 1,8 volte dell'AUC media(0-∞) e la Cmax, rispettivamente, sono state rilevate in pazienti con grave insufficienza renale. L'uso di Urivesc® non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza renale. La farmacocinetica del cloruro di trospium non è stata studiata in pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30-80 ml / min.
È noto che il trospium viene sostanzialmente escreto dal rene e il rischio di reazioni avverse può essere maggiore nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.
Insufficienza epatica
Non ci sono informazioni sull'effetto di una grave compromissione epatica sull'esposizione a Urivesc®. In uno studio su pazienti con compromissione epatica lieve e moderata, trattati con 40 mg di cloruro di trospium a rilascio immediato, la Cmax media è aumentata rispettivamente del 12% e del 63% e l'AUQo-oo media) è diminuita rispettivamente del 5% e del 15% rispetto a soggetti sani. Il significato clinico di questi risultati non è noto. Si consiglia cautela, tuttavia, durante la somministrazione di Urivesc® a pazienti con compromissione epatica da moderata a grave.
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici su un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.
I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione alle capsule di Urivesc® in 578 pazienti per 12 settimane in due studi di fase 3 in doppio cieco, controllati con placebo (n = l 165). Questi studi includevano pazienti con vescica iperattiva di età compresa tra 21 e 90 anni, di cui l'86% erano donne e l'85% erano caucasici. I pazienti hanno ricevuto dosi giornaliere di 60 mg di Urivesc®. I pazienti in questi studi avevano diritto a continuare il trattamento con Urivesc® 60 mg per un massimo di un anno. Da entrambi questi studi controllati combinati, 769 e 238 pazienti hanno ricevuto un trattamento con Urivesc® per almeno 24 e 52 settimane, rispettivamente.
Vi erano 157 (27,2%) pazienti con Urivesc® e 98 (16,7%) pazienti con placebo che hanno manifestato uno o più eventi avversi emergenti dal trattamento in doppio cieco (TEAE) che sono stati valutati dallo sperimentatore come almeno possibilmente correlati ai farmaci in studio. I TEAE più comuni erano secchezza delle fauci e costipazione che, se riportati, si verificavano comunemente all'inizio del trattamento (spesso entro la prima settimana). Nei due studi di Fase 3, la costipazione, la secchezza delle fauci e la ritenzione urinaria hanno portato alla sospensione rispettivamente dell'1%, 0,7% e 0,5% dei pazienti trattati con Urivesc® 60 mg al giorno. Nel gruppo placebo, non ci sono state interruzioni a causa della secchezza delle fauci o della ritenzione urinaria e una a causa della costipazione.
L'incidenza di eventi avversi gravi è stata simile tra i pazienti trattati con Urivesc® e i pazienti trattati con placebo. Nessun evento avverso grave emergente dal trattamento in nessuno dei due gruppi di trattamento è stato giudicato dagli investigatori come possibilmente correlato al farmaco in studio.
La tabella 1 elenca gli eventi avversi emergenti dal trattamento degli studi che sono stati valutati dallo sperimentatore come possibilmente correlati ai farmaci in studio, riportati in almeno l'1% dei pazienti con Urivesc® ed erano più comuni per il gruppo Urivesc® che per il placebo.
Tabella 1: Incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento riportati in almeno l'1% dei pazienti giudicati dallo sperimentatore come almeno possibilmente correlati al trattamento e più comuni per il gruppo Urivesc® che per il placebo
Termine preferito di MedDRA | Numero di pazienti (%) | |
Placebo N = 587 | Urivesc® N = 578 | |
Bocca asciutta | 22 (3.7) | 62 (10.7) |
Costipazione | 9 (1.5) | 49 (8.5) |
Occhio secco | 1 (0,2) | 9 (1.6) |
Flatulenza | 3 (0,5) | 9 (1.6) |
Nausea | 2 (0.3) | 8 (1.4) |
Dolore addominale | 2 (0.3) | 8 (1.4) |
Dispepsia | 4 (0,7) | 7 (1.2) |
Infezione del tratto urinario | 5 (0,9) | 7 (1.2) |
Costipazione aggravata | 3 (0,5) | 7 (1.2) |
Distensione addominale | 2 (0.3) | 6 (1.0) |
Secchezza nasale | 0 (0,0) | 6 (1.0) |
Ulteriori eventi avversi riportati in meno dell'1% dei pazienti trattati con Urivesc® e più comuni per Urivesc® rispetto al placebo, giudicati dallo sperimentatore almeno possibilmente correlati al trattamento sono stati: visione offuscata, feci dure, mal di schiena, sonnolenza, ritenzione urinaria e pelle secca.
La tabella 2 elenca tutti gli eventi avversi emergenti dal trattamento per gli studi riportati in almeno il 2% di tutti i pazienti con Urivesc® e più comuni per il gruppo Urivesc® rispetto al placebo, indipendentemente dal giudizio dello sperimentatore sulla relazione con i farmaci.
Tabella 2: Incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento riportati in almeno il 2% dei pazienti indipendentemente dalla relazione segnalata con il trattamento e più comune per il gruppo Urivesc® rispetto al placebo
Termine preferito di MedDRA | Numero di pazienti (%) | |
Placebo N = 587 | Urivesc® N = 578 | |
Bocca asciutta | 22 (3.7) | 64 (11.1) |
Costipazione | 10 (1.7) | 52 (9.0) |
Infezione del tratto urinario | 29 (4.9) | 42 (7.3) |
Nasofaringite | 10 (1.7) | 17 (2.9) |
Influenza | 9 (1.5) | 13 (2.2) |
Ulteriori eventi avversi riportati in meno del 2% dei pazienti trattati con Urivesc® e due volte più frequenti per Urivesc® rispetto al placebo, indipendentemente dalla relazione riportata con il trattamento sono stati: tachicardia, secchezza oculare, dolore addominale, dispepsia, distensione addominale, costipazione aggravata, nasale secchezza ed eruzione cutanea.
Nella fase di trattamento in aperto, i TEAE più comuni riportati nei 769 pazienti con esposizione di almeno 6 mesi a Urivesc® sono stati: costipazione e secchezza delle fauci. Infezione del tratto urinario ed eruzione cutanea sono state riportate anche in diversi pazienti, incluso uno di ciascuno giudicato dallo sperimentatore possibilmente correlato al trattamento. Diversi eventi avversi sono stati segnalati come gravi nella fase di trattamento in aperto, tra cui un'infezione del tratto urinario, due eventi di ritenzione urinaria e una costipazione aggravata.
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione del cloruro di trospium. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Gastrointestinale - gastrite; Cardiovascolare - palpitazioni, tachicardia sopraventricolare, dolore toracico, sincope, "crisi ipertensiva"; Immunologico - sindrome di Stevens-Johnson, reazione anafilattica, angioedema; Sistema nervoso - vertigini, confusione, visione anormale, allucinazioni, sonnolenza e delirio; Muscoloscheletrico - rhab.
Il sovradosaggio con agenti antimuscarinici, incluso Urivesc®, può provocare gravi effetti antimuscarinici. Il trattamento di supporto deve essere fornito in base ai sintomi. In caso di sovradosaggio, si raccomanda il monitoraggio ECG.
Sono stati condotti studi controllati con placebo per valutare l'impatto sulle variabili urodinamiche di una formulazione a rilascio immediato di cloruro di trospio in pazienti con condizioni caratterizzate da contrazioni involontarie di detrusori. I risultati hanno dimostrato che il cloruro di trospio aumenta la capacità e il volume della vescica cistometrica massima alla prima contrazione del detrusore.
Elettrofisiologia
L'effetto di 20 mg due volte al giorno e fino a 100 mg due volte al giorno di una formulazione a rilascio immediato di cloruro di trospium su intervallo QT è stato valutato in un singolo cieco, randomizzato, placebo e attivo (moxifloxacina 400 mg al giorno) controllato, Prova parallela di 5 giorni in 170 soggetti volontari sani di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 45 anni. L'intervallo QT è stato misurato per un periodo di 24 ore allo stato stazionario. Il cloruro di trospium non è stato associato ad un aumento dell'intervallo QT corretto (QTcI) o corretto da Fridericia (QTcF) in qualsiasi momento durante la misurazione dello stato stazionario, mentre la moxifloxacina è stata associata ad un aumento di 6,4 msec in QTcF
In questo studio, sono state osservate più spesso inversioni asintomatiche e non specifiche dell'onda T in soggetti trattati con cloruro di trospio rispetto ai soggetti trattati con moxifloxacina o placebo dopo cinque giorni di trattamento. Il significato clinico dell'inversione dell'onda T in questo studio non è noto. Questo risultato non è stato osservato durante il monitoraggio di sicurezza di routine in pazienti con vescica iperattiva da 2 studi clinici controllati con placebo su 591 pazienti trattati con 20 mg due volte al giorno di cloruro di trospium a rilascio immediato, né è stato osservato in 2 studi clinici controllati con placebo su 578 pazienti trattati con capsule Urivesc®.
Anche in questo studio, la formulazione a rilascio immediato di cloruro di trospium è stata associata ad un aumento della frequenza cardiaca correlato all'aumento della concentrazione plasmatica, con un aumento medio della frequenza cardiaca rispetto al placebo di 9 battiti al minuto per la dose di 20 mg e di 18 battiti al minuto per la dose di 100 mg. Nei due studi di Fase 3 Urivesc® l'aumento medio della frequenza cardiaca rispetto al placebo è stato di circa 3 battiti al minuto in entrambi gli studi.
Assorbimento: La biodisponibilità assoluta media di una dose a rilascio immediato di 20 mg è del 9,6% (intervallo 4,0-16,1%). Dopo una singola dose da 60 mg di Urivesc®, la concentrazione plasmatica di picco (Cmax) di 2,0 ng / mL si è verificata 5,0 ore dopo la dose. Al contrario, a seguito di una singola dose da 20 mg di una formulazione a rilascio immediato di cloruro di trospium, la Cmax era di 2,7 ng / mL
Effetto del cibo : La somministrazione di capsule Urivesc® immediatamente dopo un pasto ad alto contenuto di grassi (50%) ha ridotto la biodisponibilità orale del cloruro di trospium del 35% per l'AUC(0-ultimo) e del 60% per Cmax. Altri parametri farmacocinetici come Tmax e t1/2 sono rimasti invariati in presenza di cibo.
Un riepilogo dei parametri farmacocinetici medi (± deviazione standard) per una singola dose di 60 mg di Urivesc® è fornito nella Tabella 3.
Tabella 3: stime medie (± DS) dei parametri farmacocinetici per una singola dose orale di 60 mg di Urivesc® in volontari sani
Trattamento | AUC (0-24) (ng «h / mL) | Cmax (ng / mL) | Tmaxa (H) | t½b (H) |
Urivesc® 60 mg | 18,0 ± 13,4 | 2,0 ± 1,5 | 5,0 (3,0-7,5) | 36 ± 22 |
a Tmax espresso come mediana (intervallo). b t½ è stato determinato dopo dosi multiple (10). |
Il profilo medio concentrazione-tempo del campione (+ deviazione standard) per Urivesc® è mostrato nella Figura 1.
Figura 1: profilo medio (+ SD) del tempo di concentrazione per una singola dose orale di 60 mg di Urivesc® in volontari sani
La somministrazione di capsule Urivesc® immediatamente dopo un pasto ad alto contenuto di grassi (50%) ha ridotto la biodisponibilità orale del cloruro di trospium del 35% per l'AUC(0-ultimo) e del 60% per Cmax. Altri parametri farmacocinetici come Tmax e t½ sono rimasti invariati in presenza di cibo. La somministrazione concomitante di antiacido ha avuto effetti incoerenti sulla biodisponibilità orale di SANCTURA XR®.
Distribuzione: Il legame con le proteine variava dal 50 all'85%, a seconda del metodo di valutazione utilizzato, quando veniva incubato un intervallo di livelli di concentrazione di cloruro di trospio (0,5-50 mcg / L) in vitro con siero umano.
Il rapporto di 3Il cloruro di H-trospium nel plasma a sangue intero era 1,6: 1. Questo rapporto indica che la maggior parte di 3Il cloruro di H-trospium è distribuito nel plasma.
Il cloruro di trospium è ampiamente distribuito, con un volume apparente di distribuzione> 600 L .
Metabolismo: La via metabolica del trospium nell'uomo non è stata completamente definita. Della dose assorbita dopo somministrazione orale, i metaboliti rappresentano circa il 40% della dose escreta. La principale via metabolica del trospium è ipotizzata come idrolisi dell'estere con successiva coniugazione dell'acido benzilico per formare azoniaspironortropanolo con acido glucuronico. CYP P450 non contribuisce in modo significativo all'eliminazione del trospium. Dati presi da in vitro studi su microsomi epatici umani che studiano l'effetto inibitorio del trospio su sette substrati di isoenzima CYP P450 (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4) suggeriscono una mancanza di inibizione a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Escrezione: L'emivita plasmatica per il trospium dopo somministrazione orale di Urivesc® è di circa 35 ore. Dopo somministrazione orale di una formulazione a rilascio immediato di 14Cloruro di trospium marcato con C, la maggior parte della dose (85,2%) è stata recuperata nelle feci e una quantità minore (5,8% della dose) è stata recuperata nelle urine. Della radioattività escreta nelle urine, il 60% era invariato al trospium.
La clearance renale media per il trospium (29,07 L / ora) è 4 volte superiore alla velocità media di filtrazione glomerulare, indicando che la secrezione tubulare attiva è una delle principali vie di eliminazione. Potrebbe esserci competizione per l'eliminazione con altri composti che vengono anche eliminati per via renale.
However, we will provide data for each active ingredient