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Revisione medica di Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 18.05.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
TRIJARDY XR è una combinazione di empagliflozin, linagliptin e metformina cloridrato (HCl) indicata in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2.
Empagliflozin è indicato per ridurre il rischio di morte cardiovascolare negli adulti con diabete mellito di tipo 2 e malattie cardiovascolari stabilite .
Limitazioni d'uso
TRIJARDY XR non è raccomandato per i pazienti con diabete di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica .
TRIJARDY XR non è stato studiato in pazienti con anamnesi di pancreatite. Non è noto se i pazienti con anamnesi di pancreatite siano ad aumentato rischio di sviluppo di pancreatite durante l'uso di TRIJARDY XR .
Prima dell'inizio di TRIJARDY XR
- Valutare la funzionalità renale prima dell'inizio di TRIJARDY XR e periodicamente in seguito .
- Nei pazienti con deplezione del volume, correggere questa condizione prima dell'inizio di TRIJARDY XR .
Dosaggio raccomandato
- Individuare la dose iniziale di TRIJARDY XR in base al regime attuale del paziente :
- Nei pazienti trattati con metformina HCl, con o senza linagliptin, passare a TRIJARDY XR contenente una dose giornaliera totale simile di metformina HCl e una dose giornaliera totale di empagliflozin 10 mg e linagliptin 5 mg ;
- Nei pazienti trattati con metformina HCl e in qualsiasi regime contenente empagliflozina, con o senza linagliptin, passare a TRIJARDY XR contenente una dose giornaliera totale simile di metformina HCl, la stessa dose giornaliera totale di empagliflozina e linagliptin 5 mg.
- Monitorare l'efficacia e la tollerabilità e regolare il dosaggio in modo appropriato, per non superare la dose giornaliera massima raccomandata di empagliflozin 25 mg, linagliptin 5 mg e metformina HCl 2000 mg.
- Prendi TRIJARDY XR per via orale, una volta al giorno con un pasto al mattino.
- Assumere TRIJARDY XR 10 mg / 5 mg / 1000 mg o TRIJARDY XR 25 mg / 5 mg / 1000 mg in una singola compressa una volta al giorno.
- Assumere TRIJARDY XR 5 mg / 2,5 mg / 1000 mg o TRIJARDY XR 12,5 mg / 2,5 mg / 1000 mg in due compresse una volta al giorno.
- Deglutisca TRIJARDY XR compresse intere. Non dividere, frantumare, sciogliere o masticare.
Raccomandazioni di dosaggio in pazienti con compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) maggiore o uguale a 45 ml / min / 1,73 m².
TRIJARDY XR non deve essere iniziato o continuato in pazienti con un eGFR inferiore a 45 ml / min / 1,73 m².
TRIJARDY XR è controindicato nei pazienti con un eGFR inferiore a 30 ml / min / 1,73 m² .
Sospensione per procedure di imaging a contrasto iodato
Interrompere TRIJARDY XR al momento o prima di una procedura di imaging a contrasto iodato in pazienti con un eGFR inferiore a 60 ml / min / 1,73 m²; in pazienti con anamnesi di malattia epatica, alcolismo o insufficienza cardiaca; o in pazienti a cui verrà somministrato contrasto iodato intra-arterioso. Rivalutare eGFR 48 ore dopo la procedura di imaging; riavviare TRIJARDY XR se la funzionalità renale è stabile .
TRIJARDY XR is contraindicated in patients with:
- Severe renal impairment (eGFR less than 30 mL/min/1.73 m²), end-stage renal disease, or dialysis .
- Acute or chronic metabolic acidosis, including diabetic ketoacidosis .
- Hypersensitivity to empagliflozin, linagliptin, metformin or any of the excipients in TRIJARDY XR, reactions such as anaphylaxis, angioedema, exfoliative skin conditions, urticaria, or bronchial hyperreactivity have occurred .
AVVERTENZE
Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.
PRECAUZIONI
Acidosi lattica
Ci sono stati casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina, inclusi casi fatali. Questi casi hanno avuto un esordio sottile ed erano accompagnati da sintomi non specifici come malessere, mialgie, dolore addominale, difficoltà respiratoria o aumento della sonnolenza; tuttavia, l'ipotermia, l'ipotensione e le bradiaritmie resistenti si sono verificate con grave acidosi. L'acidosi lattica associata alla metformina è stata caratterizzata da elevate concentrazioni di lattato nel sangue (> 5 mmol / litro) acidosi a gap anionica (senza evidenza di ketonuria o ketonemia) e un aumento del lattato: rapporto piruvato; livelli plasmatici di metformina generalmente> 5 mcg / mL. La metformina riduce l'assorbimento epatico del lattato aumentando i livelli ematici di lattato, che può aumentare il rischio di acidosi lattica, specialmente nei pazienti a rischio.
Se si sospetta acidosi lattica associata alla metformina, misure generali di sostegno dovrebbero essere istituite prontamente in un ambiente ospedaliero, insieme all'interruzione immediata di TRIJARDY XR. Nei pazienti trattati con TRIJARDY XR con diagnosi o forte sospetto di acidosi lattica, si raccomanda una pronta emodialisi per correggere l'acidosi e rimuovere la metformina accumulata (metformina è dializzabile, con una distanza fino a 170 ml / minuto in buone condizioni emodinamiche). L'emodialisi ha spesso comportato l'inversione dei sintomi e il recupero.
Educare i pazienti e le loro famiglie sui sintomi dell'acidosi lattica e se si verificano questi sintomi istruire loro a interrompere TRIJARDY XR e riferire questi sintomi al proprio medico.
Per ciascuno dei fattori di rischio noti e possibili per l'acidosi lattica associata alla metformina, di seguito vengono fornite raccomandazioni per ridurre il rischio e gestire l'acidosi lattica associata alla metformina :
Insufficienza renale
I casi di acidosi lattica associati alla metformina post-marketing si sono verificati principalmente in pazienti con insufficienza renale significativa. Il rischio di accumulo di metformina e acidosi lattica associata alla metformina aumenta con la gravità dell'insufficienza renale poiché la metformina viene sostanzialmente escreta dal rene. Le raccomandazioni cliniche basate sulla funzione renale del paziente includono:
- Prima di iniziare TRIJARDY XR, ottenere una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR).
- TRIJARDY XR è controindicato nei pazienti con un eGFR inferiore a 30 ml / min / 1,73 m² .
- Ottenere un eGFR almeno una volta all'anno in tutti i pazienti che assumono TRIJARDY XR. In pazienti ad aumentato rischio di sviluppo di insufficienza renale (ad es., anziani), la funzionalità renale deve essere valutata più frequentemente.
Interazioni farmacologiche
L'uso concomitante di TRIJARDY XR con farmaci specifici può aumentare il rischio di acidosi lattica associata alla metformina: quelli che compromettono la funzionalità renale, provocano un significativo cambiamento emodinamico, interferiscono con l'equilibrio acido-base o aumentano l'accumulo di metformina . Pertanto, considerare un monitoraggio più frequente dei pazienti.
Età 65 o maggiore
Il rischio di acidosi lattica associata alla metformina aumenta con l'età del paziente perché i pazienti anziani hanno una maggiore probabilità di avere una compromissione epatica, renale o cardiaca rispetto ai pazienti più giovani. Valutare la funzionalità renale più frequentemente nei pazienti anziani .
Studi radiologici con contrasto
La somministrazione di agenti di contrasto iodati intravascolari nei pazienti con metformintrattamento ha portato a una riduzione acuta della funzionalità renale e al verificarsi di acidosi lattica. Arrestare TRIJARDY XR al momento o prima di una procedura di imaging a contrasto iodato in pazienti con un eGFR inferiore a 60 ml / min / 1,73 m²; in pazienti con anamnesi di compromissione epatica, alcolismo o insufficienza cardiaca; o in pazienti a cui verrà somministrato contrasto iodato intra-arterioso. Rivalutare eGFR 48 ore dopo la procedura di imaging e riavviare TRIJARDY XR se la funzionalità renale è stabile.
Chirurgia e altre procedure
La sospensione di alimenti e liquidi durante le procedure chirurgiche o di altro tipo può aumentare il rischio di esaurimento del volume, ipotensione e insufficienza renale. TRIJARDY XR deve essere temporaneamente sospeso mentre i pazienti hanno limitato l'assunzione di cibo e liquidi.
Stati ipossici
Numerosi casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina si sono verificati nell'impostazione dell'insufficienza cardiaca congestizia acuta (in particolare se accompagnata da ipoperfusione e ipossiemia). Il collasso cardiovascolare (shock), l'infarto miocardico acuto, la sepsi e altre condizioni associate all'ipossiemia sono stati associati all'acidosi lattica e possono anche causare azotemia prenale. Quando si verificano tali eventi, interrompere TRIJARDY XR .
Assunzione eccessiva di alcol
L'alcol potenzia l'effetto della metformina sul metabolismo del lattato e questo può aumentare il rischio di acidosi lattica associata alla metformina. Avvertire i pazienti contro l'assunzione eccessiva di alcol durante la ricezione di TRIJARDY XR .
Insufficienza epatica
I pazienti con compromissione epatica hanno sviluppato casi di acidosi lattica associata alla metformina. Ciò può essere dovuto alla compromissione della clearance del lattato con conseguente aumento dei livelli ematici di lattato. Pertanto, evitare l'uso di TRIJARDY XR in pazienti con evidenza clinica o di laboratorio di malattia epatica.
Pancreatite
Pancreatite acuta, inclusa pancreatite fatale, è stata segnalata in pazienti trattati con linagliptin. Nello studio CARMELINA, è stata segnalata pancreatite acuta in 9 (0,3%) pazienti trattati con linagliptin e in 5 (0,1%) pazienti trattati con placebo. Due pazienti trattati con linagliptin nello studio CARMELINA hanno avuto pancreatite acuta con esito fatale. Sono stati segnalati casi post-marketing di pancreatite acuta, inclusa pancreatite fatale, in pazienti trattati con linagliptin.
Prendere nota dei potenziali segni e sintomi della pancreatite. Se si sospetta la pancreatite, interrompere prontamente TRIJARDY XR e avviare una gestione appropriata. Non è noto se i pazienti con anamnesi di pancreatite siano ad aumentato rischio di sviluppo di pancreatite durante l'uso di TRIJARDY XR .
Insufficienza cardiaca
È stata osservata un'associazione tra il trattamento con inibitori del DPP-4 e l'insufficienza cardiaca negli studi sugli esiti cardiovascolari per altri due membri della classe inibitori del DPP-4. Questi studi hanno valutato i pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattie cardiovascolari aterosclerotiche.
Considera i rischi e i benefici di TRIJARDY XR prima di iniziare il trattamento in pazienti a rischio di insufficienza cardiaca, come quelli con una precedente storia di insufficienza cardiaca e una storia di insufficienza renale, e osserva questi pazienti per segni e sintomi di insufficienza cardiaca durante terapia. Consigliare ai pazienti i sintomi caratteristici dell'insufficienza cardiaca e segnalare immediatamente tali sintomi. Se si sviluppa l'insufficienza cardiaca, valuta e gestisci secondo gli attuali standard di cura e considera l'interruzione di TRIJARDY XR
Ipotensione
L'empagliflozina provoca una contrazione del volume intravascolare. Ipotensione sintomatica può verificarsi dopo l'inizio dell'empagliflozina, in particolare nei pazienti con insufficienza renale, negli anziani, nei pazienti con bassa pressione sistolica e nei pazienti con diuretici. Prima di iniziare TRIJARDY XR, valutare la contrazione del volume e lo stato del volume corretto, se indicato. Monitorare segni e sintomi di ipotensione dopo l'inizio della terapia e aumentare il monitoraggio in situazioni cliniche in cui è prevista la contrazione del volume .
Chetoacidosi
Sono stati identificati casi di chetoacidosi, una grave condizione pericolosa per la vita che richiede un ricovero urgente nella sorveglianza post-marketing in pazienti con diabete mellito di tipo 1 e di tipo 2 che ricevono inibitori del co-trasportatore-2 (SGLT2) di glucosio sodico, inclusa l'empagliflozina. Casi fatali di chetoacidosi sono stati riportati in pazienti che assumevano empagliflozina. TRIJARDY XR non è indicato per il trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 1 .
I pazienti trattati con TRIJARDY XR che presentano segni e sintomi coerenti con grave acidosi metabolica devono essere valutati per la chetoacidosi indipendentemente dalla presentazione dei livelli di glucosio nel sangue, poiché la chetoacidosi associata a TRIJARDY XR può essere presente anche se i livelli di glucosio nel sangue sono inferiori a 250 mg / dL. Se si sospetta che la chetoacidosi, TRIJARDY XR deve essere sospeso, il paziente deve essere valutato, e deve essere istituito un trattamento tempestivo. Il trattamento della chetoacidosi può richiedere la sostituzione di insulina, liquidi e carboidrati.
In molti dei rapporti post-marketing, e in particolare nei pazienti con diabete di tipo 1, la presenza di chetoacidosi non è stata immediatamente riconosciuta e l'istituzione del trattamento è stata ritardata perché la presentazione dei livelli di glucosio nel sangue era inferiore a quella tipicamente prevista per la chetoacidosi diabetica (spesso inferiore a 250 mg / dL). Segni e sintomi alla presentazione erano coerenti con la disidratazione e la grave acidosi metabolica e includevano nausea, vomito, dolore addominale, malessere generalizzato e mancanza di respiro. In alcuni ma non in tutti i casi, fattori predisponenti alla chetoacidosi come riduzione della dose di insulina, malattia febbrile acuta, riduzione dell'apporto calorico, chirurgia, disturbi del pancreas che suggeriscono carenza di insulina (ad es., sono stati identificati il diabete di tipo 1, la storia della pancreatite o della chirurgia pancreatica) e l'abuso di alcol.
Prima di iniziare TRIJARDY XR, considerare i fattori nella storia del paziente che possono predisporre alla chetoacidosi inclusa la carenza di insulina pancreatica da qualsiasi causa, restrizione calorica e abuso di alcol.
Per i pazienti sottoposti a chirurgia programmata, considerare di interrompere temporaneamente TRIJARDY XR per almeno 3 giorni prima dell'intervento .
Prendere in considerazione il monitoraggio della chetoacidosi e l'interruzione temporanea di TRIJARDY XR in altre situazioni cliniche note per predisporre alla chetoacidosi (ad es., digiuno prolungato a causa di malattia acuta o post-chirurgia). Garantire che i fattori di rischio per la chetoacidosi vengano risolti prima di riavviare TRIJARDY XR
Educare i pazienti ai segni e ai sintomi della chetoacidosi e istruire i pazienti a interrompere TRIJARDY XR e consultare immediatamente un medico se si verificano segni e sintomi.
Lesioni renali acute
L'empagliflozina provoca una contrazione del volume intravascolare e può causare insufficienza renale . Sono stati segnalati casi post-marketing di lesioni renali acute, alcune delle quali richiedono ricovero e dialisi, in pazienti in trattamento con inibitori SGLT2, inclusa l'empagliflozina; alcuni rapporti hanno coinvolto pazienti di età inferiore ai 65 anni.
Prima di iniziare TRIJARDY XR, considerare i fattori che possono predisporre i pazienti a lesioni renali acute tra cui ipovolemia, insufficienza renale cronica, insufficienza cardiaca e farmaci concomitanti (diuretici, ACE-inibitori, ARB, FANS). Prendere in considerazione l'interruzione temporanea di TRIJARDY XR in qualsiasi contesto di riduzione dell'assunzione orale (come malattia acuta o digiuno) o perdite di liquidi (come malattia gastrointestinale o eccessiva esposizione al calore); monitorare i pazienti per segni e sintomi di lesioni renali acute. In caso di lesioni renali acute, interrompere TRIJARDY XR prontamente e istituire un trattamento.
Empagliflozin aumenta la creatinina sierica e diminuisce l'EGFR. I pazienti con ipovolemia possono essere più sensibili a questi cambiamenti. Anomalie della funzione renale possono verificarsi dopo l'avvio di TRIJARDY XR . La funzione renale deve essere valutata prima dell'inizio di TRIJARDY XR e monitorata periodicamente in seguito. Si raccomanda un monitoraggio più frequente della funzionalità renale in pazienti con un eGFR inferiore a 60 ml / min / 1,73 m². L'uso di TRIJARDY XR è controindicato nei pazienti con un eGFR inferiore a 30 ml / min / 1,73 m² .
Urosepsi E Pielonefrite
Sono stati segnalati casi post-marketing di gravi infezioni del tratto urinario, tra cui urosepsi e pielonefrite che richiedono il ricovero in ospedale in pazienti in trattamento con inibitori SGLT2, inclusa l'empagliflozina. Il trattamento con inibitori SGLT2 aumenta il rischio di infezioni del tratto urinario. Valutare i pazienti per segni e sintomi di infezioni del tratto urinario e trattare prontamente, se indicato .
Ipoglicemia con uso concomitante con insulina e insulina secretagogues
I secretagoghi di insulina e insulina sono noti per causare ipoglicemia. L'uso di empagliflozin o linagliptin in combinazione con un secretagogo dell'insulina (ad es., sulfonilurea) o insulina sono stati associati a un più alto tasso di ipoglicemia rispetto al placebo in uno studio clinico. La metformina può aumentare il rischio di ipoglicemia se combinata con insulina e / o un secretagogo di insulina. Pertanto, può essere necessaria una dose più bassa di secretagogo di insulina o insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia se usato in associazione con TRIJARDY XR
Fasciite necrotizzante del Perineo (Gangrena di Fournier)
Sono stati identificati casi di fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier), un'infezione necrotizzante rara ma grave e potenzialmente letale che richiede un intervento chirurgico urgente, nella sorveglianza post-marketing in pazienti con diabete mellito che ricevono inibitori SGLT2, inclusa l'empagliflozina. Sono stati segnalati casi sia nelle femmine che nei maschi. Risultati seri hanno incluso ricovero, interventi chirurgici multipli e morte.
I pazienti trattati con TRIJARDY XR che presentano dolore o tenerezza, eritema o gonfiore nell'area genitale o perineale, insieme a febbre o malessere, devono essere valutati per la fascite necrotizzante. Se sospettato, iniziare immediatamente il trattamento con antibiotici ad ampio spettro e, se necessario, debridement chirurgico. Interrompere TRIJARDY XR, monitorare attentamente i livelli di glucosio nel sangue e fornire un'adeguata terapia alternativa per il controllo glicemico.
Infezioni micotiche genitali
Empagliflozin aumenta il rischio di infezioni micotiche genitali . I pazienti con una storia di infezioni micotiche genitali croniche o ricorrenti avevano maggiori probabilità di sviluppare infezioni micotiche genitali. Monitorare e trattare come appropriato.
Reazioni di ipersensibilità
Sono stati segnalati post-marketing di gravi reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con linagliptin (uno dei componenti di TRIJARDY XR). Queste reazioni includono anafilassi, angioedema e condizioni esfoliative della pelle. L'inizio di queste reazioni si è verificato entro i primi 3 mesi dall'inizio del trattamento con linagliptin, con alcuni rapporti che si sono verificati dopo la prima dose.
L'angioedema è stato anche riportato con altri inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4). Utilizzare cautela in un paziente con una storia di angioedema a un altro inibitore del DPP-4 perché non è noto se tali pazienti saranno predisposti all'angioedema con TRIJARDY XR .
Sono stati segnalati post-marketing di gravi reazioni di ipersensibilità (ad es., angioedema) in pazienti trattati con empagliflozina (uno dei componenti di TRIJARDY XR).
Se si verifica una reazione di ipersensibilità, interrompere TRIJARDY XR, trattare prontamente secondo lo standard di cura e monitorare fino a quando segni e sintomi si risolvono. TRIJARDY XR è controindicato nei pazienti con una precedente reazione di ipersensibilità grave a linagliptin o empagliflozin .
Carenza di vitamina B12
Negli studi clinici sulla metformina della durata di 29 settimane, è stata osservata una riduzione ai livelli subnormali dei livelli sierici di vitamina B12 precedentemente normali in circa il 7% dei pazienti trattati con metformina. Tale riduzione, probabilmente dovuta all'interferenza con l'assorbimento di B12 dal complesso del fattore intrinseco B12, può essere associata all'anemia ma sembra essere rapidamente reversibile con l'interruzione della metformina o l'integrazione di vitamina B12. Alcuni individui (quelli con inadeguata vitamina B12 o assunzione o assorbimento di calcio) sembrano essere predisposti allo sviluppo di livelli subnormali di vitamina B12. Misurare i parametri ematologici su base annuale e la vitamina B12 a intervalli di 2-3 anni nei pazienti trattati con TRIJARDY XR e gestire eventuali anomalie .
Artralgia grave e invalidante
Sono stati segnalati casi post-marketing di artralgia grave e invalidante in pazienti che assumevano inibitori del DPP-4. Il tempo di insorgenza dei sintomi dopo l'inizio della terapia farmacologica variava da un giorno all'altro. I pazienti hanno manifestato sollievo dai sintomi dopo l'interruzione del farmaco. Un sottogruppo di pazienti ha manifestato una ricorrenza di sintomi quando si riavvia lo stesso farmaco o un diverso inibitore del DPP-4. Considerare gli inibitori del DPP-4 come una possibile causa di forti dolori articolari e interrompere il farmaco, se del caso.
Pemphigoid bulloso
Il pemfigoide bolloso è stato riportato in 7 (0,2%) pazienti trattati con linagliptin rispetto a nessuno nei pazienti trattati con placebo nello studio CARMELINA e 3 di questi pazienti sono stati ricoverati in ospedale a causa di pemfigoide bolloso. Con l'uso di inibitori DPP-4 sono stati segnalati casi post-marketing di pemfigoide bolloso che richiede il ricovero in ospedale. Nei casi segnalati, i pazienti in genere si sono ripresi con il trattamento immunosoppressivo topico o sistemico e l'interruzione dell'inibitore DPP-4. Informi i pazienti di segnalare lo sviluppo di vesciche o erosioni durante la ricezione di TRIJARDY XR. Se si sospetta un pemfigoide bolloso, TRIJARDY XR deve essere sospeso e il rinvio a un dermatologo deve essere preso in considerazione per la diagnosi e il trattamento appropriato.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci).
Acidosi lattica
Informare i pazienti sui rischi di acidosi lattica dovuti alla metformina, ai suoi sintomi e alle condizioni che predispongono al suo sviluppo. Consigliare ai pazienti di interrompere immediatamente TRIJARDY XR e di informare tempestivamente il proprio medico se si verificano iperventilazioni, malessere, mialgia, sonnolenza insolita o altri sintomi non specifici inspiegabili. Consigliare ai pazienti di assumere eccessivamente alcol e informare i pazienti sull'importanza di test regolari della funzionalità renale durante il trattamento con TRIJARDY XR. Indicare ai pazienti di informare il proprio medico che stanno assumendo TRIJARDY XR prima di qualsiasi procedura chirurgica o radiologica, poiché può essere richiesta l'interruzione temporanea fino a quando la funzionalità renale non è stata confermata come normale .
Pancreatite
Informare i pazienti che è stata segnalata pancreatite acuta durante l'uso di linagliptin. Informare i pazienti che il dolore addominale grave persistente, a volte irradiato alla schiena, che può o meno essere accompagnato da vomito, è il sintomo distintivo della pancreatite acuta. Indicare ai pazienti di interrompere TRIJARDY XR prontamente e contattare il proprio medico in caso di dolore addominale grave persistente .
Insufficienza cardiaca
Informare i pazienti sui segni e sintomi dell'insufficienza cardiaca. Prima di iniziare TRIJARDY XR, ai pazienti deve essere chiesto una storia di insufficienza cardiaca o altri fattori di rischio per insufficienza cardiaca, inclusa insufficienza renale da moderata a grave. Indicare ai pazienti di contattare il proprio medico il più presto possibile se manifestano sintomi di insufficienza cardiaca, tra cui aumento della mancanza di respiro, rapido aumento di peso o gonfiore dei piedi .
Ipotensione
Informare i pazienti che può verificarsi ipotensione con TRIJARDY XR e consigliarli di contattare il proprio medico se manifestano tali sintomi . Informare i pazienti che la disidratazione può aumentare il rischio di ipotensione e avere un adeguato apporto di liquidi.
Chetoacidosi
Informare i pazienti che la chetoacidosi è una grave condizione pericolosa per la vita e che sono stati segnalati casi di chetoacidosi durante l'uso di empagliflozina, a volte associati a malattia o chirurgia tra altri fattori di rischio. Indicare ai pazienti di controllare i chetoni (quando possibile) se si verificano sintomi coerenti con la chetoacidosi anche se la glicemia non è elevata. Se si verificano sintomi di chetoacidosi (inclusi nausea, vomito, dolore addominale, stanchezza e respiro affannoso), istruire i pazienti a interrompere TRIJARDY XR e consultare immediatamente un medico .
Lesioni renali acute
Informare i pazienti che è stata segnalata una lesione renale acuta durante l'uso di empagliflozin. Consigliare ai pazienti di consultare immediatamente un medico se hanno ridotto l'assunzione orale (ad esempio a causa di malattia acuta o digiuno) o aumento delle perdite di fluido (ad esempio a causa del vomito, diarrea, o eccessiva esposizione al calore) in quanto potrebbe essere opportuno interrompere temporaneamente l'uso di TRIJARDY XR in tali impostazioni .
Monitoraggio della funzione renale
Informare i pazienti sull'importanza di test regolari della funzionalità renale quando si riceve un trattamento con TRIJARDY XR .
Infezioni gravi del tratto urinario
Informare i pazienti del potenziale di infezioni del tratto urinario, che può essere grave. Fornire loro informazioni sui sintomi delle infezioni del tratto urinario. Consigliare loro di consultare un medico se si verificano tali sintomi .
Ipoglicemia
Informare i pazienti che l'incidenza dell'ipoglicemia è aumentata quando TRIJARDY XR è usato in associazione con un secretagogo di insulina (ad es., sulfonilurea) o insulina e che può essere necessaria una dose più bassa di secretagogo o insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia .
Fasciite necrotizzante del Perineo (Gangrena di Fournier)
Informare i pazienti che necrotizzano le infezioni del perineo (La cancrena di Fournier) si sono verificati con empagliflozin, un componente di TRIJARDY XR. Consigliare ai pazienti di consultare prontamente un medico se sviluppano dolore o tenerezza, arrossamento, o gonfiore dei genitali o dell'area dai genitali al retto, insieme a una febbre superiore a 100,4 ° F o malessere .
Infezioni micotiche genitali nelle femmine (ad es., Vulvovaginite)
Informare le pazienti che possono verificarsi infezioni vaginali del lievito e fornire loro informazioni sui segni e sui sintomi delle infezioni vaginali del lievito. Consiglia loro di opzioni di trattamento e quando consultare un medico .
Infezioni micotiche genitali nei maschi (ad es., Balanite o Balanoposthitis)
Informare i pazienti maschi che l'infezione da lievito del pene (ad es., balanite o balanopostite) possono verificarsi, specialmente in maschi non circoncisi e pazienti con infezioni croniche e ricorrenti. Fornire loro informazioni sui segni e sintomi della balanite e della balanopostite (eruzione cutanea o arrossamento del glande o del prepuzio del pene). Consiglia loro di opzioni di trattamento e quando consultare un medico .
Reazioni di ipersensibilità
Informare i pazienti che gravi reazioni allergiche, come l'anafilassi, angioedema, e condizioni esfoliative della pelle, sono stati segnalati durante l'uso post-marketing di linagliptin o empagliflozin, componenti di TRIJARDY XR. Se sintomi di reazioni allergiche (come eruzione cutanea, desquamazione o desquamazione della pelle, orticaria, gonfiore della pelle, o gonfiore del viso, labbra, lingua, e gola che può causare difficoltà respiratorie o deglutizioni) si verificano, i pazienti devono interrompere l'assunzione di TRIJARDY XR e consultare tempestivamente un medico .
Carenza di vitamina B12
Informare i pazienti sull'importanza dei normali parametri ematologici durante la ricezione di TRIJARDY XR .
Artralgia grave e invalidante
Informare i pazienti che con questa classe di farmaci possono verificarsi dolori articolari gravi e invalidanti. Il tempo di insorgenza dei sintomi può variare da un giorno all'altro. Indicare ai pazienti di consultare un medico in caso di forte dolori articolari .
Pemphigoid bulloso
Informare i pazienti che durante l'uso di linagliptin è stato riportato pemfigoide bolloso. Indicare ai pazienti di consultare un medico in caso di vesciche o erosioni .
Test di laboratorio
Informare i pazienti che è previsto un elevato glucosio nell'analisi delle urine durante l'assunzione di TRIJARDY XR
Gravidanza
Consigliare alle donne in gravidanza e alle donne in potenziale riproduttivo di rischiare un feto con trattamento con TRIJARDY XR . Indicare al più presto alle donne in potenziale riproduttivo di segnalare le gravidanze ai propri medici.
Allattamento
Consigliare alle donne che l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con TRIJARDY XR .
Femmine e maschi di potenziale riproduttivo
Informare le donne che il trattamento con metformina può provocare l'ovulazione in alcune donne anovulatorie in premenopausa che possono portare a una gravidanza non intenzionale .
Istruzioni di amministrazione
Informare i pazienti che le compresse devono essere deglutite intere e non essere mai divise, frantumate, disciolte o masticate e che le compresse TRIJARDY XR disciolte in modo incompleto possono essere eliminate nelle feci. Ai pazienti deve essere detto che se lo fanno
Dose persa
Indicare ai pazienti di assumere TRIJARDY XR solo come prescritto. Se si dimentica una dose, deve essere assunta non appena il paziente ricorda. Consigliare ai pazienti di non raddoppiare la dose successiva.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
TRIJARDY XR
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità, mutagenicità o compromissione della fertilità con la combinazione di empagliflozina, linagliptin e metformina HCl.
Empagliflozin
La carcinogenesi è stata valutata in studi di 2 anni condotti su topi CD-1 e ratti Wistar. Empagliflozin non ha aumentato l'incidenza di tumori nei ratti femmine trattati con 100, 300 o 700 mg / kg / die (fino a 72 volte l'esposizione dalla dose clinica massima di 25 mg). Nei ratti maschi, gli emangiomi del linfonodo mesenterico sono stati aumentati significativamente a 700 mg / kg / die o circa 42 volte l'esposizione da una dose clinica di 25 mg. Empagliflozin non ha aumentato l'incidenza di tumori nei topi femmine trattati con 100, 300 o 1000 mg / kg / die (fino a 62 volte l'esposizione da una dose clinica di 25 mg). Adenomi e carcinomi dei tubuli renali sono stati osservati nei topi maschi a 1000 mg / kg / die, che è circa 45 volte l'esposizione della dose clinica massima di 25 mg. Questi tumori possono essere associati a una via metabolica prevalentemente presente nel rene del topo maschio.
Empagliflozin non è risultato mutageno o clastogenico con o senza attivazione metabolica nel test di mutagenicità batterica di Ames in vitro, nel test delle cellule di linfoma L5178Y tk +/- topo in vitro e in un test del micronucleo in vivo nei ratti.
Empagliflozin non ha avuto effetti sull'accoppiamento, sulla fertilità o sullo sviluppo embrionale precoce nei ratti maschi o femmine trattati, fino alla dose elevata di 700 mg / kg / die (circa 155 volte la dose clinica di 25 mg rispettivamente nei maschi e nelle femmine).
Linagliptin
Linagliptin non ha aumentato l'incidenza di tumori nei ratti maschi e femmine in uno studio di 2 anni a dosi di 6, 18 e 60 mg / kg. La dose massima di 60 mg / kg è circa 418 volte la dose clinica di 5 mg / die in base all'esposizione all'AUC. Linagliptin non ha aumentato l'incidenza dei tumori nei topi in uno studio di 2 anni a dosi fino a 80 mg / kg (maschi) e 25 mg / kg (femmine), o circa 35 e 270 volte la dose clinica basata sull'esposizione all'AUC. Dosi più elevate di linagliptin nei topi femmine (80 mg / kg) hanno aumentato l'incidenza del linfoma a circa 215 volte la dose clinica in base all'esposizione all'AUC.
Linagliptin non è risultato mutageno o clastogenico con o senza attivazione metabolica nel test di mutagenicità batterica di Ames, un test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani e un test del micronucleo in vivo.
Negli studi sulla fertilità nei ratti, linagliptin non ha avuto effetti avversi sullo sviluppo embrionale precoce, sull'accoppiamento, sulla fertilità o sul peso vivo dei giovani fino alla dose massima di 240 mg / kg (circa 943 volte la dose clinica basata sull'esposizione all'AUC).
Metformina HCl
Sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine nei ratti Sprague Dawley a dosi di 150, 300 e 450 mg / kg / die nei maschi e 150, 450, 900 e 1200 mg / kg / die nelle femmine. Queste dosi sono sia circa 2, 4 e 8 volte nei maschi, sia 3, 7, 12 e 16 volte nelle femmine della dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo di 2000 mg / kg / die in base al confronto della superficie corporea. Nessuna evidenza di cancerogenicità con metformina è stata trovata nei ratti maschi o femmine. Uno studio di cancerogenicità è stato condotto anche su topi transgenici Tg.AC a dosi fino a 2000 mg / kg / die applicate per via cutanea. Nessuna evidenza di cancerogenicità è stata osservata nei topi maschi o femmine.
Le valutazioni di genotossicità nel test di Ames, il test di mutazione genica (cellule del linfoma del topo), il test delle aberrazioni cromosomiche (linfociti umani) e i test del micronucleo del topo in vivo erano negativi.
La fertilità di ratti maschi o femmine non è stata influenzata dalla metformina quando somministrata a dosi fino a 600 mg / kg / die, che è circa 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo in base ai confronti della superficie corporea.
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Riepilogo dei rischi
Sulla base di dati sugli animali che mostrano effetti renali avversi da empagliflozina, TRIJARDY XR non è raccomandato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza.
I dati disponibili limitati con TRIJARDY XR, linagliptin o empagliflozin nelle donne in gravidanza non sono sufficienti per determinare un rischio associato al farmaco per i principali difetti alla nascita e l'aborto. Gli studi pubblicati con metformina durante la gravidanza non hanno riportato una chiara associazione con metformina e grave difetto alla nascita o rischio di aborto spontaneo . Ci sono rischi per la madre e il feto associati a diabete scarsamente controllato in gravidanza .
Negli studi sugli animali, l'empagliflozina, un componente di TRIJARDY XR, ha determinato cambiamenti renali avversi nei ratti quando somministrato durante un periodo di sviluppo renale corrispondente al secondo e terzo trimestre della gravidanza umana. Dosi circa 13 volte la dose clinica massima ha causato dilatazioni pelviche e tubulari reversibili. Non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo quando linagliptin o metformina sono stati somministrati a ratti o conigli in gravidanza .
Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita è dal 6 al 10% nelle donne con diabete pre-gestazionale con un HbA1c> 7 ed è stato riportato che arriva dal 20 al 25% nelle donne con HbA1c> 10. Il rischio di fondo stimato di aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo in gravidanze riconosciute clinicamente è rispettivamente dal 2 al 4% e dal 15 al 20%.
Considerazioni cliniche
Rischio materno e / o embrionale / fetale associato alla malattia
Il diabete scarsamente controllato in gravidanza aumenta il rischio materno di chetoacidosi diabetica, pre-eclampsia, aborti spontanei, parto prematuro e complicanze del parto. Il diabete scarsamente controllato aumenta il rischio fetale di gravi difetti alla nascita, parto morto e morbilità correlata alla macrosomia.
Dati
Dati umani
I dati pubblicati da studi post-marketing non hanno riportato una chiara associazione con metformina e principali difetti alla nascita, aborto spontaneo o esiti avversi materni o fetali quando la metformina è stata usata durante la gravidanza. Tuttavia, questi studi non possono assolutamente stabilire l'assenza di alcun rischio associato alla metformina a causa di limitazioni metodologiche, tra cui dimensioni ridotte del campione e gruppi di comparatori incoerenti.
Dati sugli animali
Empagliflozin
Empagliflozin somministrato direttamente ai ratti giovani dal giorno postnatale (PND) 21 fino a PND 90 a dosi di 1, 10, 30, e 100 mg / kg / die hanno causato un aumento del peso renale e dilatazione tubulare e pelvica renale a 100 mg / kg / die, che approssima 13 volte la dose clinica massima di 25 mg, basato su AUC. Questi risultati non sono stati osservati dopo un periodo di recupero senza droghe di 13 settimane. Questi risultati si sono verificati con l'esposizione al farmaco durante i periodi di sviluppo renale nei ratti che corrispondono al secondo e terzo trimestre tardivo dello sviluppo renale umano.
Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale su ratti e conigli, l'empagliflozina è stata somministrata per intervalli coincidenti con il primo periodo di organogenesi nell'uomo. Dosi fino a 300 mg / kg / die, che approssima 48 volte (ratti) e 128 volte (conigli) la dose clinica massima di 25 mg (basata sull'AUC), non hanno prodotto effetti avversi sullo sviluppo. Nei ratti, a dosi più elevate di empagliflozina che causano tossicità materna, le malformazioni delle ossa degli arti sono aumentate nei feti a 700 mg / kg / die o 154 volte la dose clinica massima di 25 mg. L'empagliflozina attraversa la placenta e raggiunge i tessuti fetali nei ratti. Nel coniglio, dosi più elevate di empagliflozina hanno determinato tossicità materna e fetale a 700 mg / kg / die o 139 volte la dose clinica massima di 25 mg.
Negli studi sullo sviluppo pre e postnatale in ratti in gravidanza, l'empagliflozin è stato somministrato dal giorno di gestazione 6 fino al giorno di allattamento 20 (svezzamento) fino a 100 mg / kg / giorno (circa 16 volte la dose clinica massima di 25 mg) senza tossicità materna. È stato osservato un peso corporeo ridotto nella prole superiore o uguale a 30 mg / kg / die (circa 4 volte la dose clinica massima di 25 mg).
Linagliptin
Non sono stati osservati risultati avversi sullo sviluppo quando linagliptin wa
Tabella 2: Interazioni clinicamente rilevanti con TRIJARDY XR
Inibitori dell'anidrasi carbonica | |
Impatto clinico | Topiramato o altri inibitori dell'anidrasi carbonica (ad es., zonisamide, acetazolamide o diclorfenamide) provoca spesso una diminuzione del bicarbonato sierico e induce gap non anionico, acidosi metabolica ipercloremica. |
Intervento | L'uso concomitante di questi farmaci con TRIJARDY XR può aumentare il rischio di acidosi lattica. Considera un monitoraggio più frequente di questi pazienti. |
Farmaci che riducono la clearance della metformina | |
Impatto clinico | Uso concomitante di farmaci che interferiscono con i comuni sistemi di trasporto tubolare renale coinvolti nell'eliminazione renale della metformina (ad es., gli inibitori del trasportatore cationico organico-2 (OCT2) / multidrug e dell'estrusione di tossine (MATE) come ranolazina, vandetanib, dolutegravir e cimetidina) potrebbero aumentare l'esposizione sistemica alla metformina e aumentare il rischio di acidosi lattica . |
Intervento | Considerare i benefici e i rischi dell'uso concomitante. |
Alcol | |
Impatto clinico | L'alcol è noto per potenziare l'effetto della metformina sul metabolismo del lattato. |
Intervento | Avvertire i pazienti contro l'assunzione eccessiva di alcol durante la ricezione di TRIJARDY XR . |
Diuretici | |
Impatto clinico | La somministrazione concomitante di empagliflozina con diuretici ha comportato un aumento del volume delle urine e della frequenza dei vuoti, il che potrebbe aumentare il potenziale di esaurimento del volume. |
Intervento | Prima di iniziare TRIJARDY XR, valutare la contrazione del volume e lo stato del volume corretto, se indicato. Monitorare segni e sintomi di ipotensione dopo l'inizio della terapia e aumentare il monitoraggio in situazioni cliniche in cui è prevista la contrazione del volume. |
Secretagoghi di insulina o insulina | |
Impatto clinico | Empagliflozin o linagliptin in combinazione con un secretagogo dell'insulina (ad es., sulfonilurea) o insulina sono stati associati a un più alto tasso di ipoglicemia rispetto al placebo in uno studio clinico. La metformina può aumentare il rischio di ipoglicemia se combinata con insulina e / o un secretagogo di insulina. |
Intervento | Co-somministrazione di TRIJARDY XR con un secretagogo di insulina (ad es., sulfonilurea) o insulina possono richiedere dosi più basse di secretagogo di insulina o insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia. |
Farmaci che colpiscono il controllo glicemico | |
Impatto clinico | Alcuni farmaci tendono a produrre iperglicemia e possono portare alla perdita del controllo glicemico. Questi farmaci includono tiazidi e altri diuretici, corticosteroidi, fenotiazine, prodotti tiroidei, estrogeni, contraccettivi orali, fenitoina, acido nicotinico, simpaticomimetici, farmaci per il blocco dei canali del calcio e isoniazide. |
Intervento | Quando tali farmaci vengono somministrati a un paziente in trattamento con TRIJARDY XR, il paziente deve essere attentamente osservato per mantenere un adeguato controllo glicemico. Quando tali farmaci vengono ritirati da un paziente in trattamento con TRIJARDY XR, il paziente deve essere osservato attentamente per ipoglicemia. |
Test positivo di glucosio nelle urine | |
Impatto clinico | Gli inibitori SGLT2 aumentano l'escrezione urinaria di glucosio e porteranno a test positivi del glucosio nelle urine. |
Intervento | Il monitoraggio del controllo glicemico con test del glucosio nelle urine non è raccomandato nei pazienti che assumono inibitori SGLT2. Utilizzare metodi alternativi per monitorare il controllo glicemico. |
Interferenza con il dosaggio 1,5-anidroglucitolo (1,5-AG) | |
Impatto clinico | Le misurazioni di 1,5-AG non sono affidabili nella valutazione del controllo glicemico nei pazienti che assumono inibitori SGLT2. |
Intervento | Non è raccomandato il monitoraggio del controllo glicemico con test 1,5-AG. Utilizzare metodi alternativi per monitorare il controllo glicemico. |
Induttori della glicoproteina P o degli enzimi CYP3A4 | |
Impatto clinico | La rifampicina ha ridotto l'esposizione a linagliptin, suggerendo che l'efficacia di linagliptin può essere ridotta quando somministrato in associazione con un forte induttore P-gp o CYP3A4. |
Intervento | L'uso di trattamenti alternativi è fortemente raccomandato quando linagliptin deve essere somministrato con un forte induttore P-gp o CYP3A4. |
Le seguenti importanti reazioni avverse sono descritte di seguito e altrove nell'etichettatura :
- Acidosi lattica
- Pancreatite
- Insufficienza cardiaca
- Ipotensione
- Chetoacidosi
- Lesioni renali acute
- Urosepsi e pielonefrite
- Ipoglicemia con uso concomitante con insulina e insulina secretagogues
- Fasciite necrotizzante del Perineo (Gangrena di Fournier)
- Infezioni micotiche genitali
- Reazioni di ipersensibilità
- Carenza di vitamina B12
- Artralgia grave e invalidante
- Pemphigoid bulloso
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Empagliflozin, Linagliptin e Metformin
La sicurezza dell'empagliflozina somministrata in concomitanza (dose giornaliera 10 mg o 25 mg), linagliptin (dose giornaliera 5 mg) e metformina è stata valutata in un totale di 686 pazienti con diabete di tipo 2 trattati fino a 52 settimane in una clinica controllata attiva studia. Le reazioni avverse più comuni sono mostrate nella Tabella 1.
Tabella 1: Reazioni avverse riportate in ≥5% dei pazienti trattati con Empagliflozin, Linagliptin e Metformin in una sperimentazione clinica controllata attiva di 52 settimane
Empagliflozin 10 mg + Linagliptin 5 mg + Metformina n = 136 | Empagliflozin 25 mg + Linagliptin 5 mg + Metformina n = 137 | |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 10,3% | 8,0% |
Infezione del tratto urinarioa | 9,6% | 10,2% |
Nasofaringite | 8,1% | 5,8% |
Diarrea | 6,6% | 2,2% |
Costipazione | 5,1% | 5,8% |
Mal di testa | 5,1% | 5,1% |
Gastroenterite | 2,9% | 5,8% |
aRaggruppamento predefinito, incluso, a titolo esemplificativo, infezione del tratto urinario, batteriuria asintomatica, cistite |
Ipoglicemia
L'incidenza di ipoglicemia (definita come glucosio plasmatico o capillare inferiore a 54 mg / dL) è stata dello 0,7% nei pazienti trattati con empagliflozin 10 mg / linagliptin 5 mg / metformina e dello 0,7% nei pazienti trattati con empagliflozin 25 mg / linagliptin 5 mg / metformina. In questo studio non si sono verificati eventi di grave ipoglicemia (che richiedono assistenza indipendentemente dalla glicemia).
Empagliflozin
Sono state incluse le reazioni avverse che si sono verificate in ≥2% dei pazienti trattati con empagliflozin e più comunemente rispetto ai pazienti trattati con placebo (10 mg, 25 mg, e placebo): infezione del tratto urinario (9,3%, 7,6%, e 7,6%) infezioni micotiche genitali femminili (5,4%, 6,4%, e 1,5%) infezione del tratto respiratorio superiore (3,1%, 4,0%, e 3,8%) aumento della minzione (3,4%, 3,2%, e 1,0%) dislipidemia (3,9%, 2,9%, e 3,4%) artralgia (2,4%, 2,3%, e 2,2%) infezioni micotiche genitali maschili (3,1%, 1,6%, e 0,4%) e nausea (2,3%, 1,1%, e 1,4%).
La sete (compresa la polidipsia) è stata riportata rispettivamente nello 0%, 1,7% e 1,5% per placebo, empagliflozin 10 mg ed empagliflozin 25 mg.
L'empagliflozina provoca una diuresi osmotica, che può portare a contrazione del volume intravascolare e reazioni avverse correlate all'esaurimento del volume. Eventi correlati all'esaurimento del volume (ipotensione e sincope) sono stati riportati in 3 pazienti (1,1%) trattati con empagliflozin, linagliptin e metformina terapia di associazione.
Linagliptin
Le reazioni avverse riportate in ≥2% dei pazienti trattati con linagliptin 5 mg e più comunemente rispetto ai pazienti trattati con placebo, includevano: rinofaringite (7,0% e 6,1%), diarrea (3,3% e 3,0%) e tosse (2,1% e 1,4%).
Altre reazioni avverse riportate negli studi clinici con il trattamento della linagliptin in monoterapia sono state ipersensibilità (ad es., orticaria, angioedema, esfoliazione cutanea localizzata o iperattività bronchiale) e mialgia.
Nel programma di sperimentazione clinica, la pancreatite è stata segnalata in 15,2 casi per 10.000 di esposizione paziente-anno durante il trattamento con linagliptin, rispetto a 3,7 casi per 10.000 di esposizione paziente-anno durante il trattamento con comparatore (placebo e comparatore attivo, sulfonilurea). Sono stati segnalati altri tre casi di pancreatite dopo l'ultima dose somministrata di linagliptin.
Metformina
Le reazioni avverse più comuni (> 5%) stabilite a causa dell'inizio della terapia con metformina sono diarrea, nausea / vomito, flatulenza, disagio addominale, indigestione, astenia e mal di testa.
In uno studio clinico di 24 settimane in cui la metformina a rilascio prolungato o il placebo sono stati aggiunti alla terapia con gliburide, le reazioni avverse più comuni (> 5% e superiori al placebo) nel gruppo di trattamento combinato sono state ipoglicemia (13,7% vs 4,9%), diarrea (12,5% vs 5,6%) e nausea (6,7% vs. 4.
Test di laboratorio
Empagliflozin
Aumenti della creatinina sierica e diminuzioni dell'eGFR: l'inizio dell'empagliflozina provoca un aumento della creatinina sierica e una diminuzione dell'eGFR. I pazienti con ipovolemia possono essere più sensibili a questi cambiamenti.
Aumento del colesterolo a lipoproteina a bassa densità (LDL-C): sono stati osservati aumenti correlati alla dose del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) in pazienti trattati con empagliflozin. LDL-C è aumentato del 2,3%, 4,6% e 6,5% nei pazienti trattati con placebo, empagliflozin 10 mg e empagliflozin 25 mg, rispettivamente. L'intervallo dei livelli medi basali di LDL-C era compreso tra 90,3 e 90,6 mg / dL tra i gruppi di trattamento.
Aumento dell'ematocrito: l'ematocrito mediano è diminuito dell'1,3% nel placebo e aumentato del 2,8% nell'empagliflozina 10 mg e del 2,8% nei pazienti trattati con empagliflozin 25 mg. Alla fine del trattamento, lo 0,6%, il 2,7% e il 3,5% dei pazienti con ematocriti inizialmente all'interno dell'intervallo di riferimento presentavano valori superiori al limite superiore dell'intervallo di riferimento con placebo, empagliflozin 10 mg ed empagliflozin 25 mg, rispettivamente.
Linagliptin
Aumento dell'acido urico: i cambiamenti nei valori di laboratorio che si sono verificati più frequentemente nel gruppo linagliptin e ≥1% in più rispetto al gruppo placebo sono stati aumenti dell'acido urico (1,3% nel gruppo placebo, 2,7% nel gruppo linagliptin).
Aumento della lipasi: in uno studio clinico controllato con placebo con linagliptin in pazienti con diabete mellito di tipo 2 con micro-o macroalbuminuria, nel braccio linagliptin è stato osservato un aumento medio del 30% delle concentrazioni di lipasi dal basale a 24 settimane, rispetto a una riduzione media del 2% nel braccio placebo. Livelli di lipasi superiori a 3 volte il limite superiore della norma sono stati osservati nell'8,2% rispetto all'1,7% dei pazienti nei bracci di linagliptin e placebo, rispettivamente.
Metformina
Diminuzione della vitamina B12: negli studi clinici sulla metformina della durata di 29 settimane, è stata osservata una riduzione ai livelli subnormali dei livelli sierici di vitamina B12 precedentemente normali in circa il 7% dei pazienti.
Esperienza post-marketing
Ulteriori reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di linagliptin, empagliflozin o metformina. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
- Pancreatite acuta, inclusa pancreatite fatale
- Chetoacidosi
- Urosepsi e pielonefrite
- Fasciite necrotizzante del Perineo (gangrena di Fournier)
- Reazioni di ipersensibilità tra cui anafilassi, angioedema e condizioni cutanee esfoliative
- Artralgia grave e invalidante
- Pemphigoid bulloso
- Reazioni cutanee (ad es., eruzione cutanea, orticaria)
- Ulcerazione della bocca, stomatite
- Lesione epatica epatocellulare colestatica, epatocellulare e mista
- Rabdomiolisi
In caso di sovradosaggio con TRIJARDY XR, contattare il Centro antiveleni.
Si è verificato un sovradosaggio di metformina HCl, inclusa l'ingestione di quantità superiori a 50 grammi. L'acidosi lattica è stata segnalata in circa il 32% dei casi di sovradosaggio di metformina . La metformina è dializzabile con una distanza fino a 170 ml / min in buone condizioni emodinamiche. Pertanto, l'emodialisi può essere utile per la rimozione del farmaco accumulato da pazienti in cui si sospetta un sovradosaggio di metformina.
La rimozione dell'empagliflozina mediante emodialisi non è stata studiata ed è improbabile la rimozione di linagliptin mediante emodialisi o dialisi peritoneale.
Meccanismo d'azione
TRIJARDY XR
TRIJARDY XR contiene: empagliflozin, un inibitore del co-trasportatore 2 (SGLT2) sodio-glucosio, linagliptin, un inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) e metformina, una biguanide.
Empagliflozin
Il co-trasportatore di sodio-glucosio 2 (SGLT2) è il trasportatore predominante responsabile del riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare nella circolazione. Empagliflozin è un inibitore di SGLT2. Inibendo SGLT2, l'empagliflozina riduce il riassorbimento renale del glucosio filtrato e abbassa la soglia renale per il glucosio, aumentando così l'escrezione urinaria di glucosio.
Linagliptin
Linagliptin è un inibitore del DPP-4, un enzima che degrada gli ormoni dell'incretina peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) e polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP). Pertanto, la linagliptin aumenta le concentrazioni di ormoni attivi dell'incretina, stimolando il rilascio di insulina in modo glucosio-dipendente e diminuendo i livelli di glucagone nella circolazione. Entrambi gli ormoni della incretina sono coinvolti nella regolazione fisiologica dell'omeostasi del glucosio. Gli ormoni dell'incretina vengono secreti a un basso livello basale durante il giorno e i livelli aumentano immediatamente dopo l'assunzione dei pasti. GLP-1 e GIP aumentano la biosintesi e la secrezione di insulina dalle cellule beta del pancreas in presenza di livelli normali ed elevati di glucosio nel sangue. Inoltre, GLP-1 riduce anche la secrezione di glucagone dalle cellule alfa pancreatiche, con conseguente riduzione della produzione epatica di glucosio.
Metformina HCl
La metformina è un agente antiiperglicemico che migliora la tolleranza al glucosio nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, abbassando il glucosio plasmatico basale e postprandiale. La metformina riduce la produzione di glucosio epatico, riduce l'assorbimento intestinale del glucosio e migliora la sensibilità all'insulina aumentando l'assorbimento e l'utilizzo del glucosio periferico. Con la terapia con metformina, la secrezione di insulina rimane invariata mentre i livelli di insulina a digiuno e la risposta di insulina plasmatica per tutto il giorno possono diminuire.
Farmacodinamica
Empagliflozin
Escrezione urinaria di glucosio
Nei pazienti con diabete di tipo 2, l'escrezione urinaria di glucosio è aumentata immediatamente dopo una dose di empagliflozina ed è stata mantenuta alla fine di un periodo di trattamento di 4 settimane con una media di circa 64 grammi al giorno con 10 mg di empagliflozina e 78 grammi al giorno con 25 mg di empagliflozin una volta al giorno. I dati provenienti da singole dosi orali di empagliflozina in soggetti sani indicano che, in media, l'aumento dell'escrezione di glucosio urinario si avvicina al basale di circa 3 giorni per le dosi di 10 mg e 25 mg.
Volume urinario
In uno studio di 5 giorni, l'aumento medio del volume di urina 24 ore dal basale è stato di 341 ml il giorno 1 e 135 ml il giorno 5 di empagliflozin 25 mg una volta al giorno.
Elettrofisiologia cardiaca
In uno studio randomizzato, controllato con placebo, comparatore attivo, crossover, a 30 soggetti sani è stata somministrata una singola dose orale di empagliflozin 25 mg, empagliflozin 200 mg (8 volte la dose massima raccomandata), moxifloxacina e placebo. Non è stato osservato alcun aumento del QTc con empagliflozin da 25 mg o 200 mg.
Linagliptin
Linagliptin si lega al DPP-4 in modo reversibile e aumenta le concentrazioni di ormoni dell'incretina. Linagliptin aumenta in modo dipendente la secrezione di insulina e abbassa la secrezione di glucagone, con conseguente migliore regolazione dell'omeostasi del glucosio. Linagliptin si lega selettivamente a DPP-4 e inibisce selettivamente DPP-4, ma non l'attività DPP-8 o DPP-9 in vitro a concentrazioni che si avvicinano alle esposizioni terapeutiche.
Elettrofisiologia cardiaca
In uno studio randomizzato, controllato con placebo, comparatore attivo, crossover a 4 vie, a 36 soggetti sani è stata somministrata una singola dose orale di linagliptin 5 mg, linagliptin 100 mg (20 volte la dose raccomandata), moxifloxacina e placebo. Non è stato osservato alcun aumento del QTc con la dose raccomandata di 5 mg o la dose di 100 mg. Alla dose di 100 mg, le concentrazioni plasmatiche di picco di linagliptin erano circa 38 volte superiori alle concentrazioni di picco dopo una dose di 5 mg.
Farmacocinetica
La somministrazione di TRIJARDY XR con alimenti non ha comportato cambiamenti nell'esposizione complessiva di empagliflozin o linagliptin. Per i pasti a rilascio prolungato di metformina, i pasti ricchi di grassi hanno aumentato l'esposizione sistemica (misurata per area sotto la curva (AUC)) di circa il 70% rispetto al digiuno, mentre la Cmax non è influenzata. Pasti Tmax prolungati di circa 3 ore.
Empagliflozin
Assorbimento
La farmacocinetica dell'empagliflozin è stata caratterizzata in volontari sani e pazienti con diabete di tipo 2 e non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra le due popolazioni. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di picco di empagliflozina sono state raggiunte a 1,5 ore dopo la dose. Successivamente, le concentrazioni plasmatiche sono diminuite in modo bifasico con una fase di distribuzione rapida e una fase terminale relativamente lenta. L'AUC e la Cmax plasmatiche medie allo stato stazionario erano rispettivamente 1870 nmol · h / L e 259 nmol / L, con 10 mg di empagliflozin una volta al giorno e 4740 nmol · h / L e 687 nmol / L, rispettivamente, con 25 mg di empagliflozin una volta al giorno. L'esposizione sistemica di empagliflozina è aumentata in modo proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi terapeutiche. I parametri farmacocinetici a dose singola e allo stato stazionario dell'empagliflozina erano simili, suggerendo una farmacocinetica lineare rispetto al tempo.
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario è stato stimato in 73,8 L sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione. Dopo somministrazione di un orale (14C) - soluzione di empagliflozina a soggetti sani, il partizionamento dei globuli rossi era di circa il 36,8% e il legame con le proteine plasmatiche era dell'86,2%.
Eliminazione
L'emivita apparente di eliminazione terminale dell'empagliflozina è stata stimata in 12,4 ore e la clearance orale apparente era di 10,6 L / h in base all'analisi farmacocinetica di popolazione. Dopo una somministrazione una volta al giorno, è stato osservato un accumulo fino al 22%, rispetto all'AUC plasmatica, allo stato stazionario, che era coerente con l'emivita dell'empagliflozina.
Metabolismo
Non sono stati rilevati metaboliti principali di empagliflozina nel plasma umano e i metaboliti più abbondanti erano tre coniugati glucuronidici (2-O-, 3-O- e 6-O-glucuronide). L'esposizione sistemica di ciascun metabolita era inferiore al 10% del materiale totale correlato al farmaco. Studi in vitro hanno suggerito che la via principale del metabolismo dell'empagliflozina nell'uomo è la glucuronidazione da parte dell'uridina 5 "-difosfo-glucuronosiltransferasi UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9.
Escrezione
Dopo somministrazione di un orale (14C) - soluzione di empagliflozina in soggetti sani, circa il 95,6% della radioattività correlata al farmaco è stata eliminata nelle feci (41,2%) o nelle urine (54,4%). La maggior parte della radioattività correlata al farmaco recuperata nelle feci era un farmaco genitore invariato e circa la metà della radioattività correlata al farmaco escreta nelle urine era un farmaco genitore invariato.
Linagliptin
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta di linagliptin è di circa il 30%. Un pasto ricco di grassi ha ridotto la Cmax del 15% e ha aumentato l'AUC del 4%; questo effetto non è clinicamente rilevante. Linagliptin può essere somministrato con o senza cibo.
Distribuzione
Il volume apparente medio di distribuzione allo stato stazionario dopo una singola dose endovenosa di linagliptin 5 mg in soggetti sani è di circa 1110 L, indicando che linagliptin si distribuisce ampiamente ai tessuti. Il legame alle proteine plasmatiche di linagliptin dipende dalla concentrazione, diminuendo da circa il 99% a 1 nmol / L al 75% a 89% a ≥30 nmol / L, riflettendo la saturazione del legame con DPP-4 con una crescente concentrazione di linagliptin. Ad alte concentrazioni, dove DPP-4 è completamente saturo, dal 70% all'80% di linagliptin rimane legato alle proteine plasmatiche e dal 20% al 30% non è legato al plasma. Il legame al plasma non viene alterato nei pazienti con insufficienza renale o epatica.
Eliminazione
Linagliptin ha un'emivita terminale di circa 200 ore allo stato stazionario, sebbene l'emivita di accumulo sia di circa 11 ore. La clearance renale allo stato stazionario era di circa 70 ml / min.
Metabolismo
Dopo somministrazione orale, la maggior parte (circa il 90%) di linagliptin viene escreta invariata, indicando che il metabolismo rappresenta una via di eliminazione minore. Una piccola frazione di linagliptin assorbito viene metabolizzata in un metabolita farmacologicamente inattivo, che mostra un'esposizione allo stato stazionario del 13,3% rispetto a linagliptin.
Escrezione
Dopo somministrazione di un orale (14C) -linagliptin dose in soggetti sani, circa l'85% della radioattività somministrata è stata eliminata attraverso il sistema enteroepatico (80%) o urina (5%) entro 4 giorni dalla somministrazione.
Metformina HCl
Assorbimento
Dopo una singola dose orale di 1000 mg (2 compresse da 500 mg) di metformina HCl a rilascio prolungato dopo un pasto, il tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica di metformina (Tmax) viene raggiunto tra circa 7 e 8 ore. In entrambi gli studi a dose singola e multipla in soggetti sani, una volta al giorno 1000 mg (2 compresse da 500 mg) la dose fornisce un'esposizione sistemica equivalente, misurata dall'AUC, e una Cmax fino al 35% superiore della metformina rispetto alla versione immediata dato come 500 mg due volte al giorno.
Dosi singole orali di metformina HCl a rilascio prolungato da 500 mg a 2500 mg hanno determinato un aumento meno che proporzionale sia dell'AUC che della Cmax. I pasti a basso contenuto di grassi e grassi hanno aumentato l'esposizione sistemica (misurata dall'AUC) dalle compresse a rilascio prolungato di metformina di circa il 38% e il 73%, rispettivamente, rispetto al digiuno. Entrambi i pasti hanno prolungato la Tmax della metformina di circa 3 ore ma la Cmax non è stata influenzata.
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione (V / F) della metformina dopo singole dosi orali di compresse HCl di metformina a rilascio immediato 850 mg in media 654 ± 358 L. La metformina è trascurabilmente legata alle proteine plasmatiche. Partizioni di metformina in eritrociti, molto probabilmente in funzione del tempo.
Eliminazione
La metformina ha un'emivita di eliminazione del plasma di circa 6,2 ore. Nel sangue, l'emivita di eliminazione è di circa 17,6 ore, suggerendo che la massa eritrocitaria può essere un compartimento di distribuzione.
Metabolismo
Studi endovenosi a dose singola in soggetti normali dimostrano che la metformina non è sottoposta a metabolismo epatico (non sono stati identificati metaboliti nell'uomo) né escrezione biliare.
Escrezione
Dopo somministrazione orale, circa il 90% del farmaco assorbito viene escreto per via renale entro le prime 24 ore. La clearance renale è circa 3,5 volte maggiore della clearance della creatinina, il che indica che la secrezione tubulare è la principale via di eliminazione della metformina.
Popolazioni specifiche
Insufficienza renale
TRIJARDY XR
Non sono stati condotti studi che caratterizzano la farmacocinetica di empagliflozina, linagliptin e metformina dopo la somministrazione di TRIJARDY XR in pazienti con insufficienza renale.
Empagliflozin
In pazienti con lieve (eGFR: da 60 a meno di 90 ml / min / 1,73 m²) moderato (eGFR: da 30 a meno di 60 ml / min / 1,73 m²) e grave (eGFR: meno di 30 ml / min / 1,73 m²) insufficienza renale e soggetti con insufficienza renale / malattia renale allo stadio terminale (ESRD) pazienti, L'AUC dell'empagliflozina è aumentata di circa il 18%, 20%, 66%, e il 48%, rispettivamente, rispetto ai soggetti con normale funzionalità renale. I livelli plasmatici di picco di empagliflozina erano simili nei soggetti con insufficienza renale moderata e insufficienza renale / ESRD, rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale. I livelli plasmatici di picco di empagliflozina erano circa del 20% più alti nei soggetti con insufficienza renale lieve e grave, rispetto ai soggetti con normale funzionalità renale. L'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che l'apparente clearance orale dell'empagliflozina è diminuita, con una diminuzione dell'eGFR che ha portato ad un aumento dell'esposizione ai farmaci. Tuttavia, la frazione di empagliflozina che è stata escreta immodificata nelle urine e l'escrezione urinaria di glucosio, è diminuita con la diminuzione dell'eGFR
Linagliptin
Uno studio di farmacocinetica in aperto ha valutato la farmacocinetica di linagliptin 5 mg in pazienti di sesso maschile e femminile con vari gradi di insufficienza renale cronica. Lo studio ha incluso 6 soggetti sani con normale funzionalità renale (clearance della creatinina (CrCl) ≥80 ml / min) 6 pazienti con insufficienza renale lieve (CrCl da 50 a <80 ml / min) 6 pazienti con insufficienza renale moderata (CrCl da 30 a <50 ml / min) 10 pazienti con diabete di tipo 2 e grave insufficienza renale (CrCl <30 mL / min) e 11 pazienti con diabete di tipo 2 e normale funzionalità renale. La clearance della creatinina è stata misurata mediante misurazioni della clearance della creatinina urinaria 24 ore su 24 o stimata dalla creatinina sierica in base alla formula Cockcroft-Gault.
In condizioni stazionarie, l'esposizione a linagliptin in pazienti con insufficienza renale lieve era paragonabile a soggetti sani.
Nei pazienti con insufficienza renale moderata in condizioni stazionarie, l'esposizione media di linagliptin è aumentata (AUCτ, ss del 71% e Cmax del 46%), rispetto ai soggetti sani. Questo aumento non è stato associato a un'emivita di accumulo prolungato, emivita terminale o un fattore di accumulo aumentato. L'escrezione renale di linagliptin era inferiore al 5% della dose somministrata e non era influenzata dalla riduzione della funzionalità renale. I pazienti con diabete di tipo 2 e grave insufficienza renale hanno mostrato un'esposizione allo stato stazionario di circa il 40% superiore a quella dei pazienti con diabete di tipo 2 e normale funzionalità renale (aumento dell'AUCτ, ss del 42% e Cmax del 35%). Per entrambi i gruppi di diabete di tipo 2, l'escrezione renale era inferiore al 7% della dose somministrata.
Questi risultati sono stati ulteriormente supportati dai risultati delle analisi farmacocinetiche di popolazione.
Metformina HCl
Nei pazienti con ridotta funzionalità renale, l'emivita plasmatica e ematica della metformina viene prolungata e la clearance renale viene ridotta .
Insufficienza epatica
TRIJARDY XR
Non sono stati condotti studi che caratterizzano la farmacocinetica di empagliflozina, linagliptin e metformina dopo la somministrazione di TRIJARDY XR in pazienti con compromissione epatica.
Empagliflozin
Nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e grave secondo la classificazione Child-Pugh, l'AUC dell'empagliflozina è aumentata di circa il 23%, 47% e 75% e la Cmax è aumentata di circa il 4%, 23% e 48%, rispettivamente , rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica.
Linagliptin
Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh) l'esposizione allo stato stazionario (AUCτ, ss) di linagliptin era inferiore di circa il 25% e la Cmax era inferiore di circa il 36% rispetto ai soggetti sani. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B di Child-Pugh), l'AUCss di linagliptin era inferiore di circa il 14% e la Cmax, ss era inferiore di circa l'8% rispetto ai soggetti sani. I pazienti con grave compromissione epatica (classe C di Child-Pugh) hanno avuto un'esposizione comparabile di linagliptin in termini di AUC0-24 e Cmax inferiore di circa il 23% rispetto ai soggetti sani. La riduzione dei parametri farmacocinetici osservati nei pazienti con compromissione epatica non ha comportato riduzioni dell'inibizione del DPP-4.
Metformina HCl
Non sono stati condotti studi di farmacocinetica sulla metformina in pazienti con compromissione epatica.
Effetti dell'età, indice di massa corporea, genere e razza
Empagliflozin
Sulla base dell'analisi della popolazione PK, l'età, l'indice di massa corporea (BMI), il genere e la razza (asiatici contro principalmente bianchi) non hanno un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell'empagliflozina .
Linagliptin
Sulla base dell'analisi della popolazione PK, l'età, l'indice di massa corporea (BMI), il genere e la razza non hanno un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di linagliptin .
Metformina HCl
I parametri farmacocinetici della metformina non differivano significativamente tra soggetti normali e pazienti con diabete mellito di tipo 2 se analizzati in base al genere. Allo stesso modo, negli studi clinici controllati su pazienti con diabete mellito di tipo 2, l'effetto antiiperglicemico della metformina era comparabile nei maschi e nelle femmine.
Non sono stati condotti studi sui parametri farmacocinetici della metformina in base alla razza. Negli studi clinici controllati sulla metformina HCl in pazienti con diabete mellito di tipo 2, l'effetto antiiperglicemico era comparabile nei caucasici (n = 249), nei neri (n = 51) e negli ispanici (n = 24).
Dati limitati provenienti da studi di farmacocinetica controllata di metformina HCl in soggetti anziani sani suggeriscono che la clearance plasmatica totale della metformina è ridotta, l'emivita è prolungata e la Cmax è aumentata rispetto ai giovani soggetti sani. Da questi dati, sembra che il cambiamento nella farmacocinetica della metformina con l'invecchiamento sia principalmente giustificato da un cambiamento della funzionalità renale.
Pediatrico
Non sono stati condotti studi che caratterizzano la farmacocinetica di empagliflozina, linagliptin o metformina dopo la somministrazione di TRIJARDY XR in pazienti pediatrici.
Interazioni farmacologiche
Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con TRIJARDY XR; tuttavia, tali studi sono stati condotti con i singoli componenti di TRIJARDY XR (empagliflozin, linagliptin e metformina HCl).
Empagliflozin
Valutazione in vitro delle interazioni farmacologiche
Dati in vitro suggeriscono che la via principale del metabolismo dell'empagliflozina nell'uomo è la glucuronidazione da parte dell'uridina 5 "-difosfo-glucuronosiltransferasi UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9. Empagliflozin non inibisce, inattiva o induce isoforme del CYP450. Anche l'empagliflozin non inibisce l'UGT1A1. Pertanto, non è previsto alcun effetto dell'empagliflozin sui farmaci somministrati in concomitanza che sono substrati delle principali isoforme del CYP450 o UGT1A1. L'effetto dell'induzione UGT (ad es., l'induzione da parte della rifampicina o di qualsiasi altro induttore enzimatico UGT) sull'esposizione all'empagliflozina non è stata valutata.
Empagliflozin è un substrato per la glicoproteina P (P-gp) e la proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), ma non inibisce questi trasportatori di efflusso a dosi terapeutiche. Sulla base di studi in vitro, è improbabile che l'empagliflozin causi interazioni con farmaci che sono substrati di P-gp. Empagliflozin è un substrato dei trasportatori di assorbimento umano OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, ma non OAT1 e OCT2. Empagliflozin non inibisce nessuno di questi trasportatori di assorbimento umano a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti e, pertanto, non è previsto alcun effetto dell'empagliflozina sui farmaci somministrati in concomitanza che sono substrati di questi trasportatori di assorbimento.
Valutazione in vivo delle interazioni farmacologiche
La farmacocinetica di empagliflozin era simile e senza co-somministrazione di metformina, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril e simvastatina in volontari sani e con o senza co-somministrazione di idroclorotiazide e torsemide in pazienti con diabete di tipo 2 . In soggetti con normale funzionalità renale, la co-somministrazione di empagliflozina con probenecid ha determinato una riduzione del 30% della frazione di empagliflozina escreta nelle urine senza alcun effetto sull'escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. La rilevanza di questa osservazione per i pazienti con insufficienza renale non è nota.
Figura 1: Effetto di vari farmaci sulla farmacocinetica di Empagliflozin come mostrato come intervallo di confidenza al 90% dei rapporti geometrici medi di AUC e Cmax (le linee di riferimento indicano il 100% (80% -125%))
aempagliflozin, 50 mg, una volta al giorno ;
bempagliflozin, 25 mg, dose singola; cempagliflozin, 25 mg, una volta al giorno; dempagliflozin, 10 mg, dose singola
Empagliflozin non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di metformina, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, digossina, ramipril, simvastatina, idroclorotiazide, torsemide e contraccettivi orali quando somministrati in volontari sani .
Figura 2: Effetto di Empagliflozin sulla farmacocinetica di vari farmaci, come mostrato come intervallo di confidenza al 90% dei rapporti geometrici medi di AUC e Cmax (le linee di riferimento indicano il 100% (80% -125%))
aempagliflozin, 50 mg, una volta al giorno ;
bempagliflozin, 25 mg, una volta al giorno ;
cempagliflozin, 25 mg, dose singola ;
dsomministrato come simvastatina ;
esomministrato come miscela racemica di warfarin ;
fsomministrato come Microgynon® ;
gsomministrato come ramipril
Linagliptin
Valutazione in vitro delle interazioni farmacologiche
Linagliptin è un inibitore da debole a moderato dell'isozima CYP CYP3A4 ma non inibisce altri isozimi CYP e non è un induttore di isozimi CYP, inclusi CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 4A11.
Linagliptin è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e inibisce il trasporto mediato dalla P-gp di digossina ad alte concentrazioni. Sulla base di questi risultati e di studi di interazione farmacologica in vivo, è improbabile che linagliptin causi interazioni con altri substrati di P-gp a concentrazioni terapeutiche.
Valutazione in vivo delle interazioni farmacologiche
Forti induttori di CYP3A4 o P-gp (ad es., rifampicina) riduce l'esposizione a linagliptin a concentrazioni subterapeutiche e probabilmente inefficaci . Studi in vivo hanno indicato l'evidenza di una bassa propensione a causare interazioni farmacologiche con substrati di CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp e trasportatore cationico organico (PTOM).
Tabella 3: Effetto dei farmaci somministrati in concomitanza sull'esposizione sistemica di Linagliptin
Droga somministrata in concomitanza | Dosaggio di farmaci somministrati in concomitanzaa | Dosaggio di Linagliptina | Rapporto medio geometrico (rapporto con / senza farmaco somministrato in concomitanza) Nessun effetto = 1.0 | |
AUCd | Cmax | |||
Metformina | 850 mg TID | 10 mg QD | 1.20 | 1.03 |
Glyburide | 1,75 mgc | 5 mg QD | 1.02 | 1.01 |
Pioglitazone | 45 mg QD | 10 mg QD | 1.13 | 1.07 |
Ritonavir | BID 200 mg | 5 mgc | 2.01 | 2.96 |
Rifampinb | 600 mg QD | 5 mg QD | 0.60 | 0,56 |
aDose multipla (stato stazionario) se non diversamente indicato bPer informazioni sulle raccomandazioni cliniche . cDose singola dAUC = AUC (da 0 a 24 ore) per trattamenti monodose e AUC = AUC (TAU) per trattamenti a dosi multiple QD = una volta al giorno BID = due volte al giorno TID = tre volte al giorno |
Tabella 4: Effetto di Linagliptin sull'esposizione sistemica di farmaci somministrati in concomitanza
Droga somministrata in concomitanza | Dosaggio di farmaci somministrati in concomitanzaa | Dosaggio di Linagliptina | Rapporto medio geometrico (rapporto con / senza farmaco somministrato in concomitanza) Nessun effetto = 1.0 | ||
AUCc | Cmax | ||||
Metformina | 850 mg TID | 10 mg QD | metformina | 1.01 | 0,89 |
Glyburide | 1,75 mgb | 5 mg QD | gliburide | 0,86 | 0,86 |
Pioglitazone | 45 mg QD | 10 mg QD | pioglitazone | 0,94 | 0,86 |
metabolita M-III | 0,98 | 0,96 | |||
metabolita M-IV | 1.04 | 1.05 | |||
Digoxin | 0,25 mg QD | 5 mg QD | digossina | 1.02 | 0,94 |
Simvastatina | 40 mg QD | 10 mg QD | simvastatina | 1.34 | 1.10 |
acido di simvastatina | 1.33 | 1.21 | |||
Warfarin | 10 mgb | 5 mg QD | R-warfarin | 0,99 | 1.00 |
S-warfarin | 1.03 | 1.01 | |||
INR | 0,93d | 1.04d | |||
PT | 1.03d | 1.15d | |||
Etinilestradiolo e | etinilestradiolo 0,03 mg e | 5 mg QD | etinilestradiolo | 1.01 | 1.08 |
levonorgestrel | levonorgestrel 0,150 mg QD | levonorgestrel | 1.09 | 1.13 | |
aDose multipla (stato stazionario) se non diversamente indicato bDose singola cAUC = AUC (INF) per trattamenti monodose e AUC = AUC (TAU) per trattamenti a dosi multiple dAUC = AUC (0-168) e Cmax = Emax per endpoint farmacodinamici INR = Rapporto internazionale normalizzato PT = Tempo di protrombina QD = una volta al giorno TID = tre volte al giorno |
Metformina HCl
Tabella 5: Effetto del farmaco somministrato in concomitanza sull'esposizione sistemica alla metformina plasmatica
Droga somministrata in concomitanza | Dosaggio di farmaci somministrati in concomitanza * | Dose di Metformin HCl * | Rapporto medio geometrico (rapporto con / senza farmaco somministrato in concomitanza) Nessun effetto = 1.0 | ||
AUC † | Cmax | ||||
Glyburide | 5 mg | 500 mg ≠ | metformina | 0,98 ‡ | 0,99 ‡ |
Furosemide | 40 mg | 850 mg | metformina | 1,09 ‡ | 1,22 ‡ |
Nifedipina | 10 mg | 850 mg | metformina | 1.16 | 1.21 |
Propranololo | 40 mg | 850 mg | metformina | 0,90 | 0,94 |
Ibuprofene | 400 mg | 850 mg | metformina | 1,05 ‡ | 1,07 ‡ |
I farmaci cationici eliminati dalla secrezione tubulare renale possono ridurre l'eliminazione della metformina . | |||||
Cimetidina | 400 mg | 850 mg | metformina | 1.40 | 1.61 |
Gli inibitori dell'anidrasi carbonica possono causare acidosi metabolica . | |||||
Topiramato ** | 100 mg | 500 mg | metformina | 1.25 | 1.17 |
* Tutte le metformina e i farmaci somministrati in concomitanza sono stati somministrati in dosi singole † AUC = AUC (INF) ≠ Metformin HCl compresse a rilascio prolungato 500 mg ‡ Ratio dei mezzi aritmetici ** Allo stato stazionario con topiramato 100 mg ogni 12 ore e metformina 500 mg ogni 12 ore; AUC = AUC (0-12 ore) |
Tabella 6: Effetto della metformina sull'esposizione sistemica farmacologica somministrata in concomitanza
Droga somministrata in concomitanza | Dosaggio di farmaci somministrati in concomitanza * | Dose di Metformin HCl * | Rapporto medio geometrico (rapporto con / senza metformina) Nessun effetto = 1.0 | ||
AUC † | Cmax | ||||
Glyburide | 5 mg | 500 mg§ | gliburide | 0,78 ‡ | 0,63 ‡ |
Furosemide | 40 mg | 850 mg | furosemide | 0,87 ‡ | 0,69 ‡ |
Nifedipina | 10 mg | 850 mg | nifedipina | 1.10§ | 1.08 |
Propranololo | 40 mg | 850 mg | propranololo | 1.01§ | 0,94 |
Ibuprofene | 400 mg | 850 mg | ibuprofene | 0,97¶ | 1.0¶ |
Cimetidina | 400 mg | 850 mg | cimetidina | 0.95§ | 1.01 |
Studi clinici
Empagliflozin e Linagliptin Terapia combinata aggiuntiva con metformina per controllo glicemico
Un totale di 686 pazienti con diabete di tipo 2 hanno partecipato a uno studio in doppio cieco, controllato attivo per valutare l'efficacia e la sicurezza di empagliflozin 10 mg o 25 mg in combinazione con linagliptin 5 mg, rispetto ai singoli componenti.
I pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati con almeno 1500 mg di metformina al giorno sono entrati in un periodo di rodaggio placebo in cieco per 2 settimane. Alla fine del periodo di rodaggio, i pazienti che sono rimasti inadeguatamente controllati e avevano un HbA1c tra il 7 e il 10,5% sono stati randomizzati da 1: 1: 1: 1 a uno dei 5 bracci di trattamento attivo di empagliflozin 10 mg o 25 mg, linagliptin 5 mg, o linagliptin 5 mg in associazione con empagliflozina 10 mg o 25 mg come compressa a dose fissa.
Alla settimana 24, empagliflozin 10 mg o 25 mg usato in associazione con linagliptin 5 mg ha fornito un miglioramento statisticamente significativo di HbA1c (valore p <0,0001) e FPG (valore p <0,001) rispetto ai singoli componenti in pazienti che erano stati inadeguatamente controllato sulla metformina . Il trattamento con empagliflozin 10 mg o 25 mg usato in associazione con linagliptin 5 mg ha anche determinato una riduzione statisticamente significativa del peso corporeo rispetto a linagliptin 5 mg (valore p <0,0001).
Forme di dosaggio e punti di forza
Compresse TRIJARDY XR :
Forza di empagliflozin | Forza di Linagliptin | Metformina HCl Forza a rilascio prolungato | Colore / forma | Marcature della compressa |
5 mg | 2,5 mg | 1000 mg | compressa grigia, di forma ovale, rivestita con film | Stampato su un lato con inchiostro bianco con il logo BI e "395" sulla linea superiore e "5 / 2.5" sulla linea di fondo |
10 mg | 5 mg | 1000 mg | compressa marrone chiaro, di forma ovale, rivestita con film | Stampato su un lato con inchiostro bianco con il logo BI e "380" sulla linea superiore e "10/5" sulla linea di fondo |
12,5 mg | 2,5 mg | 1000 mg | compressa rossa, di forma ovale, rivestita con film | Stampato su un lato con inchiostro bianco con il logo BI e "385" sulla linea superiore e "12.5 / 2.5" sulla linea di fondo |
25 mg | 5 mg | 1000 mg | compressa marrone, di forma ovale, rivestita con film | Stampato su un lato con inchiostro bianco con il logo BI e "390" sulla linea superiore e "25/5" sulla linea di fondo |
Conservazione e gestione
Le compresse di TRIJARDY XR sono disponibili come segue:
Forza della compressa | Colore / forma | Marcature della compressa | Dimensione del pacchetto | Numero NDC |
5 mg di Empagliflozin 2,5 mg di Linagliptin 1000 mg di metformina HCl Extended-Release | compressa grigia, di forma ovale, rivestita con film | Stampato su un lato con inchiostro bianco con il logo BI e "395" sulla linea superiore e "5 / 2.5" sulla linea di fondo | Bottiglie di 60 | 0597-0395-82 |
Bottiglie di 180 | 0597-0395-23 | |||
10 mg di Empagliflozin 5 mg di Linagliptin 1000 mg di metformina HCl Extended-Release | compressa marrone chiaro, di forma ovale, rivestita con film | Stampato su un lato con inchiostro bianco con il logo BI e "380" sulla linea superiore e "10/5" sulla linea di fondo | Bottiglie di 30 | 0597-0380-13 |
Bottiglie di 90 | 0597-0380-68 | |||
12,5 mg di Empagliflozin 2,5 mg di Linagliptin 1000 mg di metformina HCl Extended-Release | compressa rossa, di forma ovale, rivestita con film | Stampato su un lato con inchiostro bianco con il logo BI e "385" sulla linea superiore e "12.5 / 2.5" sulla linea di fondo | Bottiglie di 60 | 0597-0385-77 |
Bottiglie di 180 | 0597-0385-86 | |||
25 mg di Empagliflozin 5 mg di Linagliptin 1000 mg di metformina HCl Extended-Release | compressa marrone, di forma ovale, rivestita con film | Stampato su un lato con inchiostro bianco con il logo BI e "390" sulla linea superiore e "25/5" sulla linea di fondo | Bottiglie di 30 | 0597-0390-71 |
Bottiglie di 90 | 0597-0390-13 |
Conservazione
Conservare tra 20 ° C e 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); escursioni consentite da 15 ° C a 30 ° C (da 59 ° F a 86 ° F) . Proteggere dall'esposizione ad alta umidità.
Distribuito da: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 USA. Commercializzato da: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 USA ed Eli Lilly and Company Indianapolis, IN 46285 USA. Revisionato: gennaio 2020