Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 31.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
La terapia con agenti che cambiano i lipidi dovrebbe essere solo una parte dell'intervento con diversi fattori di rischio nelle persone con un rischio significativamente maggiore di malattie vascolari aterosclerotiche dovute all'ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è indicata come integratore alimentare se la risposta a una dieta limitata a grassi saturi e colesterolo e altre misure non farmacologiche era inadeguata.
Iperlipidemia primaria
Tiazomet A® è indicato per la riduzione dell'aumento del colesterolo totale (totale-C), del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C), dell'apolipoproteina B (Apo B), dei trigliceridi (TG) e del colesterolo lipoproteico non ad alta densità (non HDLipo C) e per aumentare l'highl.
Ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH)
Il tiazomet A è indicato per la riduzione dell'aumento della C totale e della LDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, come supplemento ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es. Aferesi LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.
Restrizioni all'uso
Non è stato riscontrato che l'uso incrementale di tiazomet A per morbilità e mortalità cardiovascolare sia superiore al livello dimostrato per atorvastatina. Il tiazomet A non è stato studiato nella dislipidemia di Fredrickson tipo I, III, IV e V.
Dosaggio raccomandato
L'intervallo di dosi di Tiazomet A è compreso tra 10/10 mg / die e 10/80 mg / die. La dose iniziale raccomandata di Tiazomet A è di 10/10 mg / die o 10/20 mg / die. Il tiazomet A può essere somministrato in qualsiasi momento della giornata con o senza cibo in dose singola. La dose iniziale raccomandata per i pazienti che necessitano di una riduzione LDL-C maggiore (oltre il 55%) è di 10/40 mg / die. Dopo l'inizio e / o dopo la titolazione del tiazomet A, i livelli lipidici devono essere analizzati entro 2 o più settimane e il dosaggio deve essere adeguato di conseguenza.
I pazienti devono deglutire la compressa di Tiazomet One intera. Le compresse non devono essere frantumate, sciolte o masticate.
Pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote
La dose di Tiazomet A nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 10/40 mg / die o 10/80 mg / die. Il tiazomet A deve essere usato come supplemento ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es. Aferesi LDL) in questi pazienti o quando tali trattamenti non sono disponibili.
Co-somministrazione con altri medicinali
agente di sequestro dell'acido biliare
Il tiazomet A deve essere dosato maggiore o uguale a 2 ore prima o maggiore o 4 ore dopo la somministrazione di un richiedente di acido biliare.
Ciclosporina, claritromicina, itraconazolo O alcuni principi attivi antivirali HIV / HCV
La terapia con tiazomet A deve essere evitata nei pazienti che assumono inibitori della ciclosporina o della proteasi dell'HIV (tipranavir più ritonavir) o inibitore della proteasi dell'epatite C (telaprevir). Si deve usare cautela quando si prescrive il tiazomet A e la dose più bassa richiesta nei pazienti che assumono HIV in trattamento con lopinavir più ritonavir.. Nei pazienti, la claritromicina, Prendi itraconazolo o HIV e una combinazione di saquinavir più ritonavir, darunavir più ritonavir, prendere fosamprenavir o fosamprenavir più ritonavir, la terapia con Tiazomet A deve essere limitata a 10/20 mg, e si raccomanda un'adeguata valutazione clinica, assicurare, che viene utilizzata la dose più bassa richiesta per il tiazomet A.. Nei pazienti che assumono agenti antivirali dell'epatite C con elbasvir e grazoprevir, la terapia con Tiazomet A non deve superare 10/20 mg. Nei pazienti che assumono l'inibitore della proteasi dell'HIV nelfinavir o l'inibitore della proteasi dell'epatite C boceprevir, la terapia con Tiazomet A deve essere limitata a 10/40 mg e si raccomanda un'adeguata valutazione clinica per garantire l'utilizzo della dose più bassa richiesta di Tiazomet A.
Altra terapia ipolipemizzante di accompagnamento
La combinazione di tiazomet A e gemfibrozil non è raccomandata.
Malattia epatica attiva o aumenti persistenti inspiegabili dei livelli di transaminasi epatica.
Ipersensibilità a un componente di Tiazomet A .
Donne in gravidanza o in gravidanza. Il tiazomet A può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. Il colesterolo sierico e i trigliceridi aumentano durante la normale gravidanza e i derivati del colesterolo o del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto. L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere scarso effetto sull'esito della terapia a lungo termine per l'ipercolesterolemia primaria. Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull'uso del tiazomet A durante la gravidanza; tuttavia, in rari rapporti, sono state osservate anomalie congenite dopo l'esposizione intrauterina alle statine. Negli studi riproduttivi su ratti e conigli, l'atorvastatina non ha mostrato evidenza di teratogenicità. Il tiazomet A deve essere somministrato a donne in età fertile solo se è molto improbabile che tali pazienti rimangano incinte e siano stati informati dei potenziali pericoli. Se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo medicinale, il tiazomet A deve essere immediatamente sospeso e il paziente deve essere informato del potenziale rischio per il feto.
Madri che allattano al seno. Non è noto se l'atorvastatina sia escreta nel latte materno; tuttavia, una piccola quantità di un altro farmaco in questa classe viene escreta nel latte materno. Poiché le statine possono avere gravi effetti collaterali nei neonati, le donne che necessitano di cure con il tiazomet A non devono allattare al seno i loro bambini.
AVVERTENZE
Contenuto come parte del "PRECAUZIONI" Sezione
PRECAUZIONI
Miopatia / rabdomiolisi
Atorvastatina
In questa classe sono stati riportati rari casi di rabdomiolisi con insufficienza renale acuta dopo mioglobinuria con atorvastatina e altri medicinali. Una storia di insufficienza renale può essere un fattore di rischio per lo sviluppo della rabdomiolisi. Tali pazienti meritano un monitoraggio più attento degli effetti del muscolo scheletrico.
Come altre statine, l'atorvastatina occasionalmente provoca miopatia, definita come dolore muscolare o debolezza muscolare in relazione ad un aumento della creatinfosfochinasi (CPK) - valori> 10 volte il limite superiore della norma (ULN). Uso concomitante di dosi più elevate di atorvastatina con alcuni medicinali come ciclosporina e forti inibitori del CYP3A4 (ad es. claritromicina, itraconazolo e inibitori della proteasi dell'HIV) aumentano il rischio di miopatia / rabdomiolisi.
Ci sono state rare segnalazioni di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune associata alla statina. L'IMNM è caratterizzato da: debolezza muscolare prossimale e aumento della creatinasi sierica, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare con miopatia necrotizzante senza infiammazione significativa; Miglioramento con immunosoppressori.
La miopatia deve essere considerata in qualsiasi paziente con mialgia diffusa, muscoli doloranti o debolezza e / o aumento pronunciato della CPK. I pazienti devono essere informati, dolore muscolare inspiegabile, - Segnala immediatamente sensibilità o debolezza, specialmente se è accompagnato da malessere o febbre o se dopo l'interruzione di segni e sintomi del tiazomet A. tiazomet muscle persiste tiazomet A. La terapia con tiazomet deve essere interrotta, se si verificano livelli di CPK significativamente aumentati o si diagnostica o si sospetta la miopatia.
Il rischio di miopatia durante il trattamento con statine è quando la ciclosporina viene somministrata contemporaneamente, derivati dell'acido fibrinsico, eritromicina, claritromicina, i principi attivi dell'epatite C antivirale telaprevir, è aumentata una combinazione di elbasvir plus grazoprevir e combinazioni di inibitori della proteasi dell'HIV, incluso saquinavir più ritonavir, lopinavir più ritonavir, tipranavir più ritonavir, darunavir più ritonavir, fosamprenavir e fosamprenavir più ritonavir, Antifungini di niacina o azolo. Medici, una terapia di associazione con tiazomet A e derivati dell'acido fibrico, eritromicina, claritromicina, una combinazione di elbasvir plus grazoprevir, una combinazione di saquinavir più ritonavir, lopinavir più ritonavir, darunavir più ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir più ritonavir, Considerare antifungini azolici o dosi modificanti i lipidi di niacina, deve valutare attentamente i potenziali benefici e rischi e monitorare attentamente i pazienti per segni o sintomi di dolore muscolare, Tenerezza o debolezza, specialmente durante i primi mesi di terapia e durante qualsiasi periodo di titolazione di entrambi i farmaci verso l'alto. Dosi di inizio e mantenimento inferiori del tiazomet A devono essere prese in considerazione se assunte contemporaneamente ai suddetti medicinali. Regolamenti periodici di CPK possono essere considerati in tali situazioni, ma non vi è alcuna certezza che tale monitoraggio prevenga il verificarsi di grave miopatia.
Le raccomandazioni di prescrizione per le sostanze di interazione sono riassunte nella Tabella 1.
Tabella 1: Interazione con medicinali correlati all'aumento del rischio di miopatia / rabdomiolisi con atorvastatina
Casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, sono stati segnalati con l'uso concomitante di atorvastatina con colchicina e si deve usare cautela quando si prescrive il tiazomet A con la colchicina.
La terapia tiazomet deve essere usata in ogni paziente con acuta, malattia grave, che indica miopatia o ha un fattore di rischio, predisposto allo sviluppo dell'insufficienza renale dopo rabdomiolisi, essere temporaneamente trattenuto o cancellato (Per esempio, grave infezione acuta, Ipotensione, operazioni pesanti, Trauma, metabolismo pesante -, squilibrio endocrino ed elettrolitico nonché convulsioni incontrollate).
Ezetimib
Negli studi clinici, nessun eccesso di miopatia o rabdomiolisi è stato associato a ecetimib rispetto al braccio di controllo pertinente (placebo o statina da solo). Tuttavia, la miopatia e la rabdomiolisi sono noti effetti collaterali su statine e altri farmaci ipolipemizzanti. Negli studi clinici, l'incidenza della creatina fosfochinasi (CPK)> 10 volte ULN è stata dello 0,2% per ecetimibe vs. 0,1% per placebo e 0,1% per ecetimibe co-amministratore con statina vs. 0,4%, solo per statine. Il rischio di tossicità scheletrica aumenta con dosi più elevate di statine, età avanzata (> 65), ipotiroidismo, insufficienza renale e, a seconda della statina utilizzata, l'uso simultaneo di altri medicinali.
Casi di miopatia e rabdomiolisi sono stati riportati nell'esperienza post-marketing con ezetimib. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi ha assunto una statina prima di iniziare ezetimib. Tuttavia, sono stati segnalati rabdomiolisi con ecetimib in monoterapia e con l'aggiunta di ezetimib a sostanze attive, che sono note per essere associate ad un aumentato rischio di rabdomiolisi come derivati dell'acido fibrico. Il tiazomet A e il fenofibrato devono essere immediatamente interrotti se assunti contemporaneamente se viene diagnosticata o sospettata miopatia. La miopatia ULN mostra la presenza di sintomi muscolari e un livello di CPK> 10 volte.
Enzimi epatici
Atorvastatina
Le statine, come alcune altre terapie ipolipemizzanti, sono state associate ad anomalie biochimiche nella funzionalità epatica. Indagini persistenti (> 3 volte l'ULN (in 2 o più occasioni) nelle transaminasi sieriche si sono verificate nello 0,7% dei pazienti che hanno ricevuto atorvastatina negli studi clinici. L'incidenza di queste anomalie è stata dello 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% per 10, 20, 40 e 80 mg di atorvastatina.
Un paziente ha sviluppato ittero in studi clinici con atorvastatina. L'aumento dei test di funzionalità epatica (LFT) in altri pazienti non è stato associato a ittero o altri segni o sintomi clinici. Quando la dose è stata ridotta, il farmaco è stato interrotto o interrotto, i livelli di transaminasi sono tornati o vicini ai livelli di pretrattamento senza conseguenze. Diciotto su 30 pazienti con LFT persistente aumentano il trattamento continuato con una dose ridotta di atorvastatina.
Ezetimib
Negli studi clinici controllati, l'incidenza di aumenti successivi (≥3 volte ULN) nei livelli di transaminasi epatica tra ezetimib (0,5%) e placebo (0,3%) era simile.
In studi di associazione clinica controllata con ezetimib somministrato contemporaneamente ad atorvastatina, l'incidenza di aumenti successivi (≥3 volte ULN) nei livelli epatici di transaminasi nei pazienti trattati con ezetimib somministrato con atorvastatina è stata dello 0,6%. Questi aumenti delle transaminasi erano generalmente asintomatici, non associati alla colestasi e sono tornati al basale dopo l'interruzione della terapia o il proseguimento del trattamento.
Tiazomet A
Si raccomanda di eseguire test sugli enzimi epatici prima di iniziare la terapia con Tiazomet A e di ripeterli clinicamente indicati. Sono stati segnalati rari casi post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa atorvastatina. Se durante il trattamento con Tiazomet A si verifica una grave lesione epatica con sintomi clinici e / o iperbilirubinemia o ittero, interrompere immediatamente la terapia. Se non viene trovata eziologia alternativa, avviare il tiazomet A .
non nuovoIl tiazomet A deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di quantità significative di alcol e / o malattie del fegato. Le malattie epatiche attive o gli aumenti inspiegabili persistenti delle transaminasi sono controindicazioni all'uso del tiazomet A .
Funzione endocrina
Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa l'atorvastatina, hanno riportato un aumento dei livelli sierici di glucosio HbA1c e a digiuno.
Le statine interrompono la sintesi del colesterolo e possono teoricamente attenuare la produzione di steroidi surrenali e / o gonadici. Studi clinici hanno dimostrato che l'atorvastatina non riduce la concentrazione plasmatica basale di cortisolo o influenza la riserva surrenale e che l'ezetimib non influenza la produzione di ormoni steroidei adrenocortici. Gli effetti delle statine sulla fertilità maschile non sono stati studiati in un numero sufficiente di pazienti. Gli eventuali effetti sull'asse ipofisario-gonadico nelle donne in premenopausa sono sconosciuti. Si deve usare cautela quando il tiazomet A viene somministrato in concomitanza con medicinali che possono ridurre il livello o l'attività degli ormoni steroidei endogeni come ketoconazolo, spironolattone e cimetidina.
Uso in pazienti con ictus recente o TIA
In un'analisi post-hoc della prevenzione dell'ictus abbassando in modo aggressivo lo studio del colesterolo (SPARCL) in cui atorvastatina 80 mg vs. il placebo è stato somministrato a 4.731 pazienti senza KHK che avevano avuto un ictus o TIA nei 6 mesi precedenti, nel gruppo atorvastatina 80 mg è stata osservata una maggiore incidenza di ictus emorragico rispetto al placebo (55, 2,3% atorvastatina vs. 33, 1,4% di placebo; HR: 1,68, IC al 95%: 1,09, 2,59; p = 0, 0168). L'incidenza di ictus emorragico fatale è stata simile in tutti i gruppi di trattamento (17 vs. 18 per atorvastatina o. gruppi placebo). L'incidenza di ictus emorragico non fatale è stata significativamente più elevata nel gruppo atorvastatina (38, 1,6%) rispetto al gruppo placebo (16, 0,7%). Alcune caratteristiche di base, tra cui l'ictus emorragico e lacunare durante l'ingresso nello studio, sono state associate a una maggiore incidenza di ictus emorragico nel gruppo atorvastatina.
Tossicità per il SNC
Atorvastatina
Sanguinamento cerebrale è stato osservato in una cagna trattata con 120 mg / kg / die per 3 mesi. Sanguinamento del cervello e vacuolazione del nervo ottico sono stati osservati in un'altra cagna che è stata sacrificata nello stato moribondo dopo 11 settimane di dosi crescenti fino a 280 mg / kg / giorno. La dose di 120 mg / kg ha determinato un'esposizione sistemica circa 16 volte l'area del plasma umano sotto la curva (AUC, 0-24 ore) in base alla dose massima nell'uomo di 80 mg / die. In uno studio di 2 anni, è stato osservato un singolo spasmo tonico in ciascuno dei 2 maschi (uno è stato trattato con 10 mg / kg / giorno e uno con 120 mg / kg / giorno). Non sono state osservate lesioni al SNC nei topi dopo un trattamento cronico fino a 2 anni a dosi fino a 400 mg / kg / die o nei ratti con dosi fino a 100 mg / kg / die. Queste dosi erano da 6 a 11 volte (topo) e da 8 a 16 volte (ratto) l'AUC umana (0-24) in base alla dose massima raccomandata nell'uomo di 80 mg / giorno.
Lesioni vascolari del SNC caratterizzate da sanguinamento perivascolare, edema e infiltrazione di cellule mononucleari di spazi perivascolari sono state osservate in cani trattati con altri membri di questa classe. Un farmaco chimicamente simile in questa classe ha portato a cani clinicamente normali nella degenerazione dose-dipendente del nervo ottico (degenerazione walleriana delle fibre di retinogenulato) a una dose circa 30 volte superiore al livello medio di farmaco nell'uomo, che ha assunto la dose massima raccomandata.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l'etichetta del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PAZIENTI ).
I pazienti devono essere informati di seguire la dieta raccomandata dal Programma nazionale di educazione al colesterolo (NCEP), l'esercizio fisico regolare e i test regolari del pannello lipidico a digiuno.
Dolore muscolare
Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Tiazomet A devono essere informati del rischio di miopatia e devono essere informati del dolore muscolare inspiegabile, sensazioni o debolezza immediatamente, specialmente se sono accompagnati da malessere o febbre o se questi segni o sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione di Tiazomet a.gt; 1 litro) succo di pompelmo. I pazienti devono discutere con il proprio medico tutti i farmaci da prescrizione e da banco.
Enzimi epatici
Si raccomanda di eseguire test sugli enzimi epatici prima di iniziare il tiazomet A e se ci sono segni o sintomi di danno epatico. Tutti i pazienti trattati con Tiazomet A devono essere informati di segnalare immediatamente eventuali sintomi che possono indicare lesioni al fegato, inclusi affaticamento, anoressia, disagio addominale superiore destro, urine scure o ittero.
Gravidanza
Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite per prevenire la gravidanza, mentre il tiazomet A. discute i futuri piani di gravidanza con i pazienti e discute quando interrompere l'assunzione di Tiazomet a quando si tenta di capire. I pazienti devono essere informati che in caso di gravidanza, è necessario interrompere l'assunzione di Tiazomet A e chiamare il medico.
allattare
Le donne che allattano al seno devono essere avvisate di non usare Tiazomet a I pazienti che soffrono di disturbo lipidico e l'allattamento devono essere informati di discutere le opzioni con i loro professionisti della salute.
Importanti istruzioni amministrative e di conservazione
I pazienti devono essere informati di consultare l'etichetta del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PAZIENTI).
Le compresse devono essere deglutite intere. Non frantumare, sciogliere o masticare le compresse.
Se si dimentica una dose, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva. Riprendi il solito programma.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità o fertilità sugli animali con la combinazione di ecetimib e atorvastatina. La combinazione di ezetimib e atorvastatina non ha mostrato evidenza di mutagenicità in vitro in un test di mutagenicità microbica (Ames) Salmonella typhimurium e Escherichia coli con o senza attivazione metabolica. In vitro, non è stata osservata alcuna evidenza di clastogenicità in un test di aberrazione cromosomica nei linfociti del sangue periferico umano con ezetimib e atorvastatina con o senza attivazione metabolica Non sono state evidenziate genotossicità a dosi fino a 250 mg / kg con la combinazione di ezetimib e atorvastatina (1: 1) nel. in vivo - Test del micronucleo del topo.
Ezetimib
Uno studio di carcinogenicità dietetica di 104 settimane con ezetimib è stato condotto su ratti a dosi fino a 1500 mg / kg / giorno (uomini) e 500 mg / kg / giorno (donne) (~ 20 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno sulla base di AUC0 -24 ore per ezetimib totale). Uno studio di carcinogenicità dietetica di 104 settimane con ezetimib è stato condotto anche nei topi a dosi fino a 500 mg / kg / die (> 150 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno sulla base di AUC0-24 ore per ezetimib totale). Non ci sono stati aumenti statisticamente significativi delle incidenze tumorali nei ratti o nei topi trattati con farmaci.
Non c'erano prove di mutagenicità in vitro in un test di mutagenicità microbica (Ames) Salmonella typhimurium e Escherichia coli osservato con o senza attivazione metabolica. In vitro nessuna evidenza di clastogenicità è stata osservata in un test di aberrazione cromosomica nei linfociti del sangue periferico umano con o senza attivazione metabolica Inoltre, non vi sono prove di genotossicità nel. in vivo Test del micronucleo del topo.
In orale (Gavage) studi sulla fertilità su ezetimib, che sono stati effettuati nei ratti, non vi è stata evidenza di tossicità riproduttiva in dosi fino a 1000 mg / kg / die nei ratti maschi o femmine (~ 7 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno in base all'AUC0-24 ore per l'ezetimib totale).
Atorvastatina
In uno studio di carcinogenicità di 2 anni su ratti a dosi di 10, 30 e 100 mg / kg / die, sono stati trovati 2 tumori rari nel muscolo in donne ad alte dosi: uno aveva rabdomiosarcoma e un altro aveva fibrosarcoma. Questa dose rappresenta un valore di AUC0-24 ore plasmatico circa 16 volte l'esposizione media di farmaci plasmatici umani dopo una dose orale di 80 mg.
Uno studio di carcinogenicità di 2 anni su topi con 100, 200 o 400 mg / kg / die ha portato a un aumento significativo dei liveradenomi negli uomini ad alte dosi e nei carcinomi epatici nelle donne ad alte dosi. Questi risultati si sono verificati ai valori plasmatici di AUC0-24 ore, che dopo una dose orale di 80 mg corrispondevano a circa 6 volte l'esposizione media ai farmaci plasmatici umani.
in vitro atorvastatina non è mutagena o clastogenica nei seguenti test con e senza attivazione metabolica: il test di Ames con Salmonella typhimurium e Escherichia coli, il test di mutazione in avanti hgprt IN cellule polmonari di criceto cinese e il test di aberrazione cromosomica nelle cellule polmonari di criceto cinese. Atorvastatin era nel in vivo Il micronucleo del topo risulta negativo.
Gli studi sui ratti in dosi fino a 175 mg / kg (15 volte l'esposizione umana) non hanno portato ad alcun cambiamento nella fertilità. C'erano aplasia e aspermia nell'epididimo di 2 ratti su 10, trattato con 100 mg / kg / die di atorvastatina per 3 mesi (16 volte l'AUC umana alla dose di 80 mg) i pesi testicolari erano significativamente più bassi a 30 e 100 mg / kg e il peso dell'epididimo era inferiore a 100 mg / kg. I ratti maschi trattati con 100 mg / kg / die 11 settimane prima dell'accoppiamento avevano ridotto la motilità degli spermatozoi, la concentrazione della testa di sperma e un aumento dello sperma anormale. L'atorvastatina non ha influenzato negativamente i parametri del seme o l'istopatologia dell'organo riproduttivo nei cani che hanno ricevuto dosi di 10, 40 o 120 mg / kg per due anni.
Utilizzare in determinate popolazioni
Gravidanza
Categoria di gravidanza X .
Tiazomet A
Il tiazomet A è controindicato nelle donne in gravidanza o in gravidanza. Il colesterolo sierico e i trigliceridi aumentano durante la normale gravidanza. I farmaci ipolipemizzanti non offrono alcun uso durante la gravidanza perché sono necessari derivati del colesterolo e del colesterolo per il normale sviluppo del feto. L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sui risultati a lungo termine della terapia con ipercolesterolemia primaria.
Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull'uso del tiazomet A durante la gravidanza. Sono state segnalate rare anomalie congenite dopo esposizione intrauterina alle statine. In una revisione di circa 100 gravidanze perseguitate in modo prospettico in donne esposte ad altre statine, il verificarsi di anomalie congenite, aborti spontanei e decessi fetali / nati morti non ha superato il tasso atteso nella popolazione generale. Tuttavia, questo studio potrebbe escludere solo un rischio tre o quattro volte maggiore di anomalie congenite rispetto all'incidenza di fondo. Nell'89% di questi casi, il trattamento farmacologico è iniziato prima della gravidanza e si è interrotto durante il primo trimestre quando è stata diagnosticata la gravidanza.
Le statine possono causare danni al feto quando somministrate a una donna incinta. Poiché tiazomet contiene atorvastatina, le donne di tiazomet A in età fertile devono essere somministrate solo se è molto improbabile che tali pazienti rimangano incinte e siano state informate dei potenziali pericoli. Se la donna rimane incinta durante l'assunzione di Tiazomet a, deve essere immediatamente interrotta e il paziente deve essere nuovamente informato dei potenziali pericoli per il feto e della mancanza di un beneficio clinico noto se usato continuamente durante la gravidanza.
Ezetimib
Negli studi orali (gavage) sullo sviluppo embrio-fetale di ezetimib, condotti su ratti e conigli durante l'organogenesi, non sono state evidenziate effetti etilo-etali alle dosi testate (250.500, 1000 mg / kg / giorno). Nei ratti, a 1000 mg / kg / die (~ 10 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno in base all'AUC0-24 ore per l'ezetimib totale), aumento dell'incidenza di risultati scheletrici fetali più frequenti (poche costine del torace aggiuntive, cervicale non cosificato corpi vertebrali, costole accorciate) sono stati osservati). Nei conigli trattati con ezetimib, è stata osservata una maggiore incidenza di costole toraciche extra a 1000 mg / kg / die (150 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno sulla base di AUC0-24 ore per ezetimib totale). Ezetimib ha attraversato la placenta quando ratti e conigli in gravidanza hanno ricevuto dosi orali multiple.
Studi a dosi multiple su ezetimib in combinazione con statine nei ratti e nei conigli durante l'organogenesi portano a maggiori esposizioni di ezetimib e statine. I risultati riproduttivi si verificano a dosi più basse in terapia di associazione rispetto alla monoterapia.
Atorvastatina
L'atorvastatina attraversa la placenta del ratto e raggiunge un livello nel fegato fetale che corrisponde a quello del plasma materno. L'atorvastatina non è stata teratogena nei ratti a dosi fino a 300 mg / kg / die o nei conigli a dosi fino a 100 mg / kg / die. Queste dosi hanno comportato un'esposizione umana multipla di circa 30 volte (ratto) o 20 volte (coniglio) in base alla superficie (mg / m2).
In uno studio su ratti che hanno ricevuto 20, 100 o 225 mg / kg / die dal giorno di gravidanza 7 al giorno di allattamento 21 (svezzamento), i cuccioli sono sopravvissuti alla nascita, al neonato, allo svezzamento e alla maturità nei cuccioli di madri con 225 mg / kg / giorno ridotto. Il peso corporeo è stato ridotto nei giorni 4 e 21 nei cuccioli di madri dosate a 100 mg / kg / die; il peso corporeo dei cuccioli è stato ridotto alla nascita e nei giorni 4, 21 e 91 a 225 mg / kg / giorno. Lo sviluppo dei cuccioli è stato ritardato (prestazioni di rotoridi a 100 mg / kg / die e paura acustica a 225 mg / kg / die; soluzione di pinna e apertura degli occhi a 225 mg / kg / die). Queste dosi sono 6 volte (100 mg / kg) e 22 volte (225 mg / kg) dell'AUC umana a 80 mg / die. Sono state ottenute rare segnalazioni di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina agli inibitori della statina reduttasi.
Madri che allattano al seno
Negli studi sui ratti, è stata osservata un'esposizione a ezetimib totale nei cuccioli in allattamento fino alla metà di quelli nel plasma materno. Non è noto se ecetimib sia escreto nel latte materno umano.
Non è noto se l'atorvastatina sia escreta nel latte materno, ma una piccola quantità di un altro farmaco in questa classe viene escreta nel latte materno. I cuccioli di ratto che allattavano al seno avevano livelli di vastatina plasmatica e epatica del 50% e rsquo; s latte. A causa del potenziale effetto collaterale nei lattanti, le donne che assumono Tiazomet A non devono allattare.
Uso pediatrico
Tiazomet A
Sicurezza ed efficacia non sono state dimostrate nei pazienti pediatrici.
Ezetimib
Sulla base dell'ezetimib totale (ezetimib + ezetimib glucuronide), non ci sono differenze farmacocinetiche tra adolescenti e adulti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica <10 anni.
Atorvastatina
I dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica non sono disponibili.
Applicazione geriatrica
Dei pazienti che hanno ricevuto ezetimib negli studi clinici con atorvastatina, 1166 avevano 65 anni e più (di cui 291 di età pari o superiore a 75 anni). L'efficacia e la sicurezza del tiazomet A erano simili tra questi pazienti e i soggetti più giovani. Una maggiore sensibilità di alcune persone anziane non può essere esclusa. Poiché l'età avanzata (≥65 anni) è un fattore predisponente per la miopatia, il tiazomet A deve essere prescritto con cautela negli anziani.
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Tiazomet A nei pazienti geriatrici.
Compromissione epatica
Il tiazomet A è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva o aumenti persistenti inspiegabili dei livelli di transaminasi epatica.
Insufficienza renale
Una storia di insufficienza renale può essere un fattore di rischio per la miopatia associata alla statina. Questi pazienti devono essere monitorati più da vicino per gli effetti del muscolo scheletrico.
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Tiazomet A nei pazienti con insufficienza renale.
Sostanze interattive | raccomandazioni di prescrizione per Tiazomet A | |
Ciclosporina, inibitori della proteasi dell'HIV (tipranavir più ritonavir), inibitore della proteasi dell'epatite C (telaprevir), gemfibrozil | td> | evitare il tiazomet A . |
Inibitore della proteasi dell'HIV (lopinavir più ritonavir) | Utilizzare con cautela e la dose più bassa necessaria. | |
Claritromicina, itraconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (saquinavir più ritonavir *, darunavir più ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir più ritonavir), agenti antivirali dell'epatite C (elbasvir e grazoprevir) | non superare 10/20 mg di tiazomet al giorno. | |
Inibitori della proteasi dell'HIV (nelfinavir), inibitori della proteasi dell'epatite C (boceprevir) | non superare 10/40 mg di tiazomet al giorno. | |
* Utilizzare con cautela e con la dose più bassa richiesta |
I seguenti effetti collaterali gravi sono discussi più in dettaglio in altre sezioni dell'etichetta:
- Rabdomiolisi e miopatia
- anomalie degli enzimi epatici
esperienza di studi clinici
Tiazomet A
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di effetti collaterali osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici su un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.
In uno studio clinico controllato con placebo con Tiazomet A (Ezetimib e atorvastatina) erano 628 pazienti (Età 18-86 anni, 59% donne, 85% caucasico, 6% nero, 5% ispanico, 3% asiatici) con una durata media del trattamento di 12 settimane, Il 6% dei pazienti con tiazomet A e il 5% dei pazienti con placebo hanno interrotto a causa di effetti collaterali.
Gli effetti indesiderati più comuni nel gruppo trattato con Tiazomet A, che hanno portato alla sospensione del trattamento e si sono verificati ad una velocità maggiore del placebo, sono stati:
- Mialgia (0,8%)
- Dolore addominale (0,8%)
- Aumento degli enzimi epatici (0,8%)
Gli effetti indesiderati più comunemente riportati (incidenza ≥2% e superiore al placebo) in questo studio sono stati: aumento dell'ALT (5%), aumento dell'AST (4%) e dolore muscoloscheletrico (4%).
Il tiazomet A è stato testato per la sicurezza in 2403 pazienti in 7 studi clinici (uno studio controllato con placebo e sei studi attivamente controllati).
La tabella 2 riassume la frequenza degli effetti collaterali clinici riportati in ≥2% dei pazienti trattati con Tiazomet A (n = 255) e con un'incidenza superiore al placebo indipendentemente dalla valutazione della causalità dallo studio controllato con placebo.
† Tutte le lattine.
Dopo aver completato lo studio di 12 settimane, i pazienti idonei sono stati somministrati in concomitanza con ezetimib e atorvastatina per altre 48 settimane, che corrisponde al tiazomet a (10 / 10-10 / 80) o atorvastatina (10-80 mg / giorno). La co-somministrazione a lungo termine di Ezetimib più atorvastatina aveva un profilo di sicurezza simile a quello della sola atorvastatina.
Ezetimib
In 10 studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo, 2396 pazienti con iperlipidemia primaria (gruppo di età 9-86 anni, 50% donne, 90% caucasici, 5% neri, 3% ispanici, 2% asiatici) e aumento della LDL-C sono stati trattati con Ezetimib 10 mg / die per un periodo di trattamento medio.
Gli effetti collaterali riportati in ≥2% dei pazienti trattati con ezetimib e con un'incidenza superiore al placebo indipendentemente dalla valutazione della causalità sono elencati nella Tabella 3.
Tabella 3: Effetti collaterali clinici in ≥2% dei pazienti trattati con ezetimib con un'incidenza superiore al placebo, indipendentemente dalla causalità
Effetti collaterali del sistema corporeo / classe di organi | Ezetimib 10 mg (%) n = 2396 | Placebo (%) n = 1159 |
Disturbi gastrointestinali | ||
Diarrea | 4.1 | 3.7 |
Patologie sistemiche e condizioni in sede di somministrazione | ||
Affaticamento | 2.4 | 1.5 |
Infezioni e malattie parassitarie | ||
Influenza | 2.0 | 1.5 |
Sinusite | 2.8 | 2.2 |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 4.3 | 2.5 |
Malattie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||
Artralgia | 3.0 | 2.2 |
Dolore alle estremità | 2.7 | 2.5 |
Atorvastatina
In un database di studi clinici controllati con placebo di atorvastatina con 16.066 pazienti (8755 atorvastatina vs. 7311 placebo; Età 10, 93 anni, 39% donne, 91% caucasici, 3% neri, 2% asiatici, 4% altri) con una durata media del trattamento di 53 settimane, 9, 7% dei pazienti con atorvastatina e 9, 5% dei pazienti con placebo sono stati interrotti a causa di effetti collaterali.
Gli effetti indesiderati più comunemente riportati (incidenza ≥2% e superiore al placebo) indipendentemente dalla causalità nei pazienti trattati con atorvastatina in studi controllati con placebo (n = 8755) sono stati: rinofaringite (8,3%), artralgia (6, 9%), diarrea (6,8%), dolore alle estremità.
La tabella 4 riassume la frequenza degli effetti collaterali clinici indipendentemente dalla causalità riportata in ≥2% e con un tasso maggiore rispetto al placebo da diciassette studi controllati con placebo in pazienti trattati con atorvastatina (n = 8755).
Tabella 4: Effetti collaterali clinici> 2% nei pazienti trattati con qualsiasi dose di atorvastatina e con un'incidenza maggiore del placebo indipendentemente dalla causalità (% dei pazienti).
Esperienza post marketing
Poiché le seguenti reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Gli eventi aggiuntivi descritti di seguito sono stati identificati quando si utilizza ezetimib e / o atorvastatina dopo l'approvazione.
Patologie del sistema emolinfopoietico : Trombocitopenia
Disturbi del sistema nervoso : Mal di testa; Capogiri; parestesia; neuropatia periferica
Ci sono stati rari rapporti post-marketing di compromissione cognitiva (ad es. perdita di memoria, dimenticanza, amnesia, disturbi della memoria, confusione) legati all'uso di statine. Questi problemi cognitivi sono stati segnalati per tutte le statine. I rapporti non sono generalmente gravi e reversibili dopo l'interruzione della statina con tempi variabili fino all'utilizzo dei sintomi (da 1 giorno a anni) e la risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).
Disturbi gastrointestinali : Pancreatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Angioedema; eruzioni cutanee (incluso eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica); Eruzione cutanea; Orticaria
Malattie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: miosite; Miopatia / rabdomiolisi
Ci sono state rare segnalazioni di miopatia necrotizzante immuno-mediata associata all'uso di statine.
Lesioni, avvelenamento e complicazioni procedurali: Strappo del tendine
Disturbi del sistema immunitario : Anafilassi; reazioni di ipersensibilità
Patologie epatobiliari: epatite; colelitiasi; colecistite; insufficienza epatica fatale e non fatale
Disturbi psichiatrici : depressione respiratoria: malattia polmonare interstiziale
Anomalie di laboratorio: aumento della creatinfosfochinasi
Patologie sistemiche e condizioni in sede di somministrazione: Affaticamento
Effetti collaterali * | ogni dose n = 8755 | Atorvastatina 10 mg n = 3908 | Atorvastatina 20 mg n = 188 | Atorvastatina 40 mg n = 604 | Atorvastatina 80 mg n = 4055 | Placebo N = 7311 |
rinofaringite | 8.3 | 12.9 | 5.3 | 7.0 | 4.2 | 8.2 |
Artralgia | 6.9 | 8.9 | 11.7 | 10.6 | 4.3 | 6.5 |
< | 6.8 | 7.3 | 6.4 | 14.1 | 5.2 | 6.3 |
Dolore alle estremità | 6.0 | 8.5 | 3.7 | 9.3 | 3.1 | 5.9 |
Infezione del tratto urinario | 5.7 | 6.9 | 6.4 | 8.0 | 4.1 | 5.6 |
Dispepsia | 4.7 | 5.9 | 3.2 | 6.0 | 3.3 | 4.3 |
3 | 4.0 | 3.7 | 3.7 | 7.1 | 3.8 | 3.5 |
Dolore muscoloscheletrico | 3.8 | 5.2 | 3.2 | 5.1 | 2.3 | 3.6 |
Crampi muscolari | 3.6 | 4.6 | 4.8 | 5.1 | 2.4 | 3.0 |
Mialgia | 3.5 | 3.6 | 5.9 | 8.4 | 2.7 | 3.1 |
Insonnia | 3.0 | 2.8 | 1.1 | 5.3 | 2.8 | 2.9 |
Dolore faringolaringeo | 2.3 | 3.9 | 1.6 | 2.8 | 0.7 | 2.1 |
* Risposta indesiderata> 2% in ciascuna dose maggiore del placebo |
Tiazomet A
Non è possibile raccomandare un trattamento specifico per il sovradosaggio con Tiazomet A. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e le misure di supporto devono essere prese se necessario.
Ezetimib
Negli studi clinici, la somministrazione di ecetimib 50 mg / die a 15 volontari sani per un massimo di 14 giorni, 40 mg / die in 18 pazienti con iperlipidemia primaria fino a 56 giorni e 40 mg / die in 27 pazienti con sitosterolemia omozigote generalmente ben tollerata per 26 settimane. Un paziente con sitosterolemia omozigote ha assunto un'ecetimib accidentale 120 mg / die di sovradosaggio per 28 giorni senza che siano stati segnalati effetti collaterali clinici o di laboratorio.
Atorvastatina
A causa dell'ampio legame farmacologico con le proteine plasmatiche, non si prevede che l'emodialisi aumenti significativamente la clearance dell'atorvastatina.
Studi clinici hanno dimostrato che livelli elevati di C totale, LDL-C e Apo B, il principale componente proteico di LDL, promuovono l'aterosclerosi umana. Inoltre, i livelli ridotti di HDL-C sono associati allo sviluppo dell'aterosclerosi. Studi epidemiologici hanno dimostrato che la morbilità e la mortalità cardiovascolare variano direttamente con il livello di C e LDL-C totali e viceversa con il livello di HDL-C. Come LDL, lipoproteine ricche di trigliceridi arricchite con colesterolo, comprese le lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) lipoproteine a media densità (IDL) e residui, può anche promuovere l'aterosclerosi. Non è stato determinato l'effetto indipendente dell'aumento dell'HDL-C o della riduzione del TG sul rischio di morbilità e mortalità coronarica e cardiovascolare.
L'atorvastatina e alcuni dei suoi metaboliti sono farmacologicamente attivi nell'uomo. Il fegato è il sito principale e il sito principale di sintesi del colesterolo e clearance della LDL. La dose di farmaco è migliore con la riduzione dell'LDL-C invece della concentrazione sistemica di farmaco. L'individualizzazione della dose del farmaco deve essere basata sulla risposta terapeutica.
Tiazomet A
Il tiazomet A ha dimostrato di essere bioequivalente alla somministrazione simultanea di dosi appropriate di ezetimib e atorvastatina.
Assorbimento
Ezetimib
Dopo somministrazione orale, ecetimib viene assorbito e ampiamente coniugato con un glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimib glucuronide).
Atorvastatina
Le concentrazioni massime di plasma-atorvastatina dopo somministrazione orale si verificano entro 1-2 ore. L'entità dell'assorbimento aumenta in proporzione alla dose di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta di atorvastatina (medicinali parentali) è di circa il 14% e la disponibilità sistemica dell'attività inibitoria dell'HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance pressistemica nella mucosa gastrointestinale e / o nel metabolismo epatico di primo passaggio. Le concentrazioni plasmatiche-atorvastatina sono inferiori (circa il 30% per Cmax e AUC) dopo la somministrazione serale del farmaco rispetto a domani. Tuttavia, la riduzione LDL-C è la stessa indipendentemente dall'ora del giorno di consegna del farmaco.
Effetto del cibo sull'assorbimento orale
Tiazomet A
Quando Tiazomet è stata somministrata una compressa da 10/80 con un pasto ricco di grassi, la Cmax di atorvastatina è diminuita del 7% e non è stato osservato alcun effetto sull'AUC di atorvastatina. Un pasto ricco di grassi non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di ezetimib non coniugato.
Il tiazomet A può essere assunto con o senza cibo.
Distribuzione
Ezetimib
Ezetimib ed ezetimib glucuronide sono fortemente legati (> 90%) alle proteine plasmatiche umane.
Atorvastatina
Il volume medio di distribuzione di atorvastatina è di circa 381 litri. L'atorvastatina è legata al 98% alle proteine plasmatiche. Un rapporto sangue / plasma di circa 0,25 indica una scarsa penetrazione del farmaco nei globuli rossi. Sulla base di osservazioni nei ratti, è probabile che l'atorvastatina venga escreta nel latte materno.
Metabolismo ed escrezione
Ezetimib
Ezetimib viene metabolizzato principalmente nell'intestino tenue e nel fegato attraverso la coniugazione con glucuronide seguita da escrezione biliare e renale. È stato osservato un metabolismo ossidativo minimo in tutte le specie esaminate.
Nell'uomo, ecetimib viene rapidamente metabolizzato in ecetimib glucuronide. Ezetimib ed ezetimibeglucuronide sono i derivati farmacologici più importanti rilevati nel plasma, che sono circa dal 10 al 20% e. Sia l'ezetimib che l'ezetimib glucuronide vengono eliminati dal plasma con un'emivita di circa 22 ore sia per ezetimib che per ezetimibeglucuronide. I profili temporali di concentrazione plasmatica hanno diversi picchi, il che indica il riciclaggio enteroepatico.
Dopo somministrazione orale di 14C-etimib (20 mg) nei soggetti umani ha rappresentato un totale di circa il 93% della radioattività totale nel plasma da ezetimib (etimib + ezetimib glucuronide). Dopo 48 ore non è stata rilevata radioattività nel plasma.
Circa il 78% e l'11% della radioattività somministrata sono stati recuperati nelle feci e nelle urine per un periodo di raccolta di 10 giorni. Ezetimib era l'ingrediente principale nelle feci e rappresentava il 69% della dose somministrata, mentre ezetimib glucuronide era l'ingrediente principale nelle urine e rappresentava il 9% della dose somministrata.
Atorvastatina
L'atorvastatina è ampiamente metabolizzata in derivati orto e paraidrossilati e vari prodotti di beta-ossidazione. in vitro l'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto e paraidrossilati corrisponde a quella dell'atorvastatina. Circa il 70% dell'attività inibitoria circolante per HMG-CoA reduttasi è attribuita a metaboliti attivi. in vitro Gli studi suggeriscono l'importanza del metabolismo dell'atorvastatina da parte del citocromo P450 3A4, che è coerente con l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina nell'uomo dopo somministrazione concomitante di eritromicina, un noto inibitore di questo isozima. Negli animali, l'orto-idrossimetabolita subisce un'ulteriore glucuronidazione.
L'atorvastatina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente nella bile dopo il fegato e / o il metabolismo extra del fegato; tuttavia, il farmaco non sembra sperimentare ricircolo enteroepatico. L'emivita media di eliminazione plasmatica dell'atorvastatina nell'uomo è di circa 14 ore, ma l'emivita dell'attività inibitoria dell'HMG-CoA reduttasi è di 20-30 ore a causa del contributo dei metaboliti attivi. Meno del 2% di una dose di atorvastatina viene recuperato dopo somministrazione orale nelle urine.